Facteurs de Risque d Aspergillose Invasive Pulmonaire au cours d une Epidémie en Réanimation

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1 Facteurs de Risque d Aspergillose Invasive Pulmonaire au cours d une Epidémie en Réanimation Nadim Cassir 1,2, Jean Gaudart 3, Candice Pierrou 4, Pierre-Edouard Fournier 1,2 Marc Leone 1,4, Stéphane Ranque 5 1 Unité de Recherché sur les Maladies Infectieuses Tropicales et Emergentes, UMR CNRS-7278, IRD189, Méditerranée-Infection, Aix-Marseille-Université 2 Comité de Lutte contre les Infections Nosocomiales, Hôpital Nord, Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille 3 UMR912 SESSTIM, Aix-Marseille Université 4 Service de Réanimation Polyvalente, Hôpital Nord, Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille 5 Service de Parasitologie-Mycologie, Hôpital la Timone, Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille 1

2 Le genre Aspergillus : - Champignons saprophytes ubiquitaires (sol, débris végétaux) > 200 espèces Seules certaines pathogènes (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, Plus rarement A. terreus, A. nidulans, A. clavatus, A. niveus..) A. fumigatus A. nidulans A. niger Ayman O et al. Chest

3 Le genre Aspergillus : - Diversité génétique : Epidémie post-opératoire Chirurgie cardiaque (n=7) Génotypage STRAf 105 génotypes différents (Aspergillus fumigatus) Grande diversité génotypes environnementaux (rouge) Concordance génotypique avec 3 prélèvements cliniques (couleurs) Guinea J et al. J Clin Microbiol

4 Le genre Aspergillus : - Dissémination des spores : contamination aérienne++ A : Aérosols après avoir retourné une pile de compost, Maryland, USA B : Ensemencent sur milieu d extrait de malt: positif pour A. fumigatus C : Boîte avec colonie d A. fumigatus D : Boîte avec colonie d A. nidulans Kwon-Chung KJ et al. PLoS Pathog

5 Pathogène opportuniste : Un adulte inhale >100 spores d A. fumigatus / jour Concentration dans l air (extérieur et intérieur) est estimée spore/m3 Rôle des polynucléaires neutrophiles (PNN) Dagenais TRT, and Keller NP. Clin Microbiol Rev

6 Pathogène opportuniste : Denning DW. Clin Infect Dis 2003 ; Paterson DL. Clin Microbiol Infect

7 Agent d infections nosocomiales : 53 études, 453 patients Aspergillose pulmonaire (356) Aspergillus fumigatus (154), Aspergillus flavus (101) Hémopathie maligne (299) Source probable identifiée dans 49,1% comme la réalisation de Travaux Concentration d Aspergillus sp. dans l AIR de > 1 col. / m3 associée à survenue cas d AIN Concordance génotypique dans 11 études Vonberg RP, and Gastmeier P. J Hosp Infect

8 Agent d infections nosocomiales : Epidémie post-opératoire Chirurgue cardiaque (n=7) Contamination environnementale A. fumigatus Concordance génotypique (3/7) Contrôle avec mise en place de filtres HEPA Pelaez T et al. Clin Infect Dis

9 Facteurs de risque liés à l hôte : Groupes à risque* (%) Greffe de moelle 5-10 Transplantation d organes solides Hémopathies malignes 5-25 BPCO 1-9 VIH/SIDA 0-5 Autres Causes (Trauma, réa, corticoides) 4-7 Autre immunosuppression (anti-tnfα) 0-?? * Risque défini comme l incidence cumulée / an Adapted from Maschmeyer et al., Drugs

10 Facteurs de risque liés à l hôte : Greffe médullaire Age Corticoides (dose, durée) Présence de GVH Neutropénie (pre- et postgreffe) Lymphopénie CMV Surcharge en Fer Ferritinémie élevée ATCD d aspergillose pulmonaire Virus respiratoires Marr et al. Blood 2002 ; Girmenia et al, Clin Infect Dis 2009 ; Garcia-Vidal et al., Clin Infect Dis

11 Facteurs de risque liés à l hôte : Transplantés d organe solide Etude rétrospective cas-contrôle à partir de 156 cas d AIP prouvée/probable et 312 contrôles (11 centres espagnols, total de TOS) Organe Cas d AIP N (%) Incidence (%) Poumons 17 (10,9) 3 Coeur 47 (30,1) 2,4 Foie 80 (51,3) 2 Rein/Pancreas 2 (1,2) 0.9 Reins 10 (6,4) 0.2 Gavalda J et al., Clin Infect Dis

12 Facteurs de risque liés à l hôte : Transplantés d organe solide Précoce (<3 mois) CMV mismatch H réanimation Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Hémodialyse > 1 infection bactérienne Infection à CMV Tardif (>3 mois) Age > 50 ans Insuffisance rénale Tt immunosuppresseur > 1 infection bactérienne Rejet de greffe chronique Gavalda J et al., Clin Infect Dis

13 Facteurs de risque liés à l hôte : BPCO Facteur OR 95% CI H réanimation 2,4 1,09 5,29 Corticoides 1 2,98 1,26 7,0 Corticoides 2 4,67 2,02 10,3 Antibiothérapie 2,57 1,2 5,4 IC chronique 2,1 0,98 4,5 1 dose cumulée avant admission 2 dose cumulée après admission Guinea J et al., Clin Microbiol Infect

14 Facteurs de risque liés à l hôte : Réanimation Incidence croissante dans la population non-neutropénique Diagnostic difficile : tardif Très mauvais pronostique Dimopoulos G et al. Ann NY Acad Sci

15 Facteurs de risque liés à l hôte : Réanimation Mais aussi.. H1N1 Hépatopathie IRC Diabète.. Meersseman W et al. Clin Infect Dis 2007 ; Falcone M et al. Med Mycol 2011 ; Trof RJ, Intensive Care Med 2007 ; Wauters J at al. Intensive Care Med

16 Diagnostique en réanimation : Critères EORTC AI prouvée : biopsie histo/cytologie (hyphes ou culture positive) - AI probable : 1 facteur d hôte + 1 critère clinique-radio + 1 mycologique - AI possible : 1 facteur d hôte + 1critère clinique-radio ou 1 mycologique Facteurs d hôte : Neutropénie <0.5 G/L > 10 j Greffe CSH Corticoides > 0.3 mg/kg/j prednisone > 3 semaines Autres trt IS > 90 j Immunodéficience héréditaire sévère Critères cliniques / radiologiques : Lésions bien délimitées avec ou sans halo Signe du croissant Cavités Trachéobronchique : nodules, pseudomembranes Ulcérations à l endoscopie Critères mycologiques : Examen direct ou culture positive dans les prélèvements respiratoires Tests indirects: - Antigène GM positif dans sérum, plasma, LBA De Pauw B. Clin Infect Dis

17 Diagnostique en réanimation : Critères EORTC AI prouvée : biopsie histo/cytologie (hyphes ou culture positive) - AI probable : 1 facteur d hôte + 1 critère clinique-radio + 1 mycologique - AI possible : 1 facteur d hôte + 1critère clinique-radio ou 1 mycologique Facteurs d hôte : Neutropénie <0.5 G/L > 10 j Greffe CSH Corticoides > 0.3 mg/kg/j prednisone > 3 semaines Autres trt IS > 90 j Immunodéficience héréditaire sévère Critères cliniques / radiologiques : Lésions bien délimitées avec ou sans halo Signe du croissant Cavités Trachéobronchique : nodules, pseudomembranes Ulcérations à l endoscopie Critères mycologiques : Examen direct ou culture positive dans les prélèvements respiratoires Tests indirects: - Antigène GM positif dans sérum, plasma, LBA De Pauw B. Clin Infect Dis

18 Diagnostique en réanimation : - AI putative : 4 critères présents - Colonisation Aspergillus sp. : 1 critère manquant 1. Culture positive dans l aspiration bronchique 2. Signes cliniques : Fièvre malgré antibiothérapie ; Dyspnée ; Douleur pleurale ; Hémoptysie ; Aggravation de l insuffisance respiratoire sous ventilation mécanique 3. Signes radiologiques : imagerie anormale N = 524 (15,1% AI prouvée) Sn = 92% Spé = 61% 4. 4a. Soit facteurs d hôte : Neutropénie <0.5 G/L >10 j ; Corticoides > 0.3 mg/kg/j ; Autres Tt IS > 90 j ; Immunodéficience sévère héréditaire ou acquise 4b. Soit culture LBA: Examen direct positif ou culture positive en l absence de bactérie Blot JI et al. Am J Resp Crit Care Med

19 Diagnostique en réanimation : - AI putative : 4 critères présents - Colonisation Aspergillus sp. : 1 critère manquant 1. Culture positive dans l aspiration bronchique 2. Signes cliniques : Fièvre malgré antibiothérapie ; Dyspnée ; Douleur pleurale ; Hémoptysie ; Aggravation de l insuffisance respiratoire sous ventilation mécanique 3. Signes radiologiques : imagerie anormale N = 524 (15,1% AI prouvée) Sn = 92% Spé = 61% 4. 4a. Soit facteurs d hôte : Neutropénie <0.5 G/L >10 j ; Corticoides > 0.3 mg/kg/j ; Autres Tt IS > 90 j ; Immunodéficience sévère héréditaire ou acquise 4b. Soit culture LBA: Examen direct positif ou culture positive en l absence de bactérie Blot JI et al. Am J Resp Crit Care Med

20 Diagnostique en réanimation : Antigène galactomannane - Etude sur 110 cas d AI en réanimation (23% prouvés) Ag GM LBA Seuil > 0,5 Sn = 88% Spé 87% - Etude sur 19 patients BPCO en réanimation (5% prouvés) Ag GM sérum Seuil > 0,5 Meerssemann W et al. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; He H et al. Med Mycol

21 Matériels et Méthodes Population : - Service de réanimation polyvalente (10 lits + 8 lits déchocage) - Période du 01/09/2009 au 10/05/2011 (20 mois) - Cas d Aspergillose invasive pulmonaire nosocomiale (> 5 jours d H ) 1. Signes microbiologiques directs ou indirects : culture positive dans le LBA et/ou aspiration bronchique ou au moins 1 GM LBA et/ou aspiration bronchique > 0,5 et/ou 2 GM sérum > 1 2. Signes cliniques : aggravation de fièvre ou dyspnée malgré antibiothérapie ; hémoptysie ; aggravation de l insuffisance respiratoire sous ventilation mécanique 3. Signes radiologiques : TDM compatible avec AIP (lecture par radiologue expert) - Patients contrôles (> 5 jours d H ) : 2/cas 1 même box avant ou après 1 autre box même période 21

22 Signe du grelot Arbre en bourgeon Croissant gazeux 22

23 Matériels et Méthodes Contexte : Contamination environnementale récurrente et diffuse Prélèvements environnementaux bi-mensuels - Prélèvements environnementaux mensuels -GM sérum et respiratoire bi-hebdomadaire Mise en place de Plasmairs Cas d AIP AIR (nbre pos/prlvts) AIR (nbre col/prlvts) SURFACE (nbre pos/prlvts) SURFACE (nbre col/prlvts) 23

24 Matériels et Méthodes Contexte : Contamination environnementale récurrente et diffuse Prélèvements environnementaux bi-mensuels - Prélèvements environnementaux mensuels -GM sérum et respiratoire bi-hebdomadaire Mise en place de Plasmairs 3 2 Facteurs de risque d AIP intrinsèques? 1 0 Cas d AIP AIR (nbre pos/prlvts) AIR (nbre col/prlvts) SURFACE (nbre pos/prlvts) SURFACE (nbre col/prlvts) 24

25 Résultats Cas (n = 32) No. (%) Contrôles (n = 64) No. (%) Age moyen 58 (19-81) 55 (22-89) Sexe masculin 23 (71,8) 34 (53,1) IGSII 41 (12-76) 37 (68,5) Durée d hospitalisation en réanimation 15,3 (6-45) 11,4 (5-58) Obésité (IMC > 30 kg/m 2 ) 2 (6,2) 3 (4,7) Diabète 3 (9,3) 5 (7,8) Tabac 9 (28,1) 15 (23,4) BPCO 4 (12,5) 10 (15,6) Maladie auto-immune/inflammatoire 1 (3,1) 1 (1,5) Insuffisance rénale 1 (3,1) 2 (3) Cirrhose 1 (3,1) 0 (0) Post-opératoire 13 (40,6) 20 (31,2) Poly-traumatisé 8 (25) 12 (18,7) Tumeur solide 3 (9,3) 4 (6,2) Corticothérapie systémique (> 0,3 mg/kg et/ou > 3 semaines) 6 (18,6) 8 (12,5) Durée d antibiothérapie 5 (0-21) 3 (0-29) Grippe H1N1 1 (3,1) 0 (0) Infection ou réactivation CMV 2 (6,2) 1 (1,5) 25

26 Résultats Univarié Multivarié Cas (n = 32) No. (%) Contrôles (n = 64) No. (%) OR (IC 95%) p p Age moyen 58 (19-81) 55 (22-89) _ NC Sexe masculin 23 (71,8) 39 (60,9) 1,62 (0,90-2,95) 0,052 0,01 IGSII 41 (12-76) 37 (68,5) _ NC Durée d hospitalisation en réanimation 15,3 (6-45) 11,4 (5-58) _ NC Obésité (IMC > 30 kg/m 2 ) 2 (6,2) 3 (4,7) 1,52 (0,40-6,32) 0,26 NC Diabète 3 (9,3) 5 (7,8) 1,27 (0,47-3,25) 0,31 NC Tabac 9 (28,1) 15 (23,4) 1,3 (0,68-2,48) 0,21 NC BPCO 4 (12,5) 10 (15,6) 0,71 (0,31-1,61) 0,22 NC Post-opératoire 13 (40,6) 20 (31,2) 1,55 (0,86-2,80) 0,07 0,03 Poly-traumatisé 8 (25) 12 (18,7) 1,51 (0,76-3,03) 0,11 _ Tumeur solide 3 (9,3) 4 (6,2) 1,54 (0,52-4,84) 0,21 _ Corticothérapie systémique 6 (18,6) 8 (12,5) 1,71 (0,78-3,85) 0,08 0,048 Durée d antibiothérapie 5 (0-21) 6 (0-34) _ NC 26

27 Résultats Univarié Multivarié Cas (n = 32) No. (%) Contrôles (n = 64) No. (%) OR (IC 95%) p p Age moyen 58 (19-81) 55 (22-89) _ NC Sexe masculin 23 (71,8) 39 (60,9) 1,62 (0,90-2,95) 0,052 0,01 Implémentation des facteurs recherchés Extension du groupe contrôle à l ensemble des patients (sauf critère de cas) IGSII 41 (12-76) 37 (68,5) _ NC Durée d hospitalisation en réanimation 15,3 (6-45) 11,4 (5-58) _ NC Obésité (IMC > 30 kg/m 2 ) 2 (6,2) 3 (4,7) 1,52 (0,40-6,32) 0,26 NC Diabète 3 (9,3) 5 (7,8) 1,27 (0,47-3,25) 0,31 NC Tabac 9 (28,1) 15 (23,4) 1,3 (0,68-2,48) 0,21 NC BPCO 4 (12,5) 10 (15,6) 0,71 (0,31-1,61) 0,22 NC Post-opératoire 13 (40,6) 20 (31,2) 1,55 (0,86-2,80) 0,07 0,03 Poly-traumatisé 8 (25) 12 (18,7) 1,51 (0,76-3,03) 0,11 _ Tumeur solide 3 (9,3) 4 (6,2) 1,54 (0,52-4,84) 0,21 _ Corticothérapie systémique 6 (18,6) 8 (12,5) 1,71 (0,78-3,85) 0,08 0,048 Durée d antibiothérapie 5 (0-21) 6 (0-34) _ NC 27

28 Conclusion Importance de l identification de FdR spécifiques des patients de réanimation : Prévention ciblée Algorithmes diagnostiques et thérapeutiques Rôle de l AgGM dans le diagnostic précoce : Surveillance systématique? Spécificité faible Rôle du scanner (expertise / scores diagnostiques) Impact de la sur-prescription d antifungiques : Ecologie / Résistances Effets secondaires / Interactions médicamenteuses Mondain V et al. Infection