Inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II), Diurétiques

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1 Inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II), Diurétiques Pr T. SIMON Service de Pharmacologie UPMC-Site Saint Antoine

2 IEC, ARA II : Plan Physiopathologie du SRAA Médicaments agissant sur le SRAA Indications et effets indésirables des IEC Indications et effets indésirables des antagonistes du récepteur (AT1) de l angiotensine II

3 Système rénine angiotensinealdostérone (SRAA) SRAA : Régulation de la pression artérielle via des enzymes et récepteurs que l on peut bloquer (Enzyme de conversion, récepteur à l angiotensine II) Rein : Modulation de la PA par la sécrétion de la rénine Médicaments : IEC, Antagonistes du récepteur à l angiotensine II, antialdostérone

4 Schéma du SRAA

5 Angiotensinogen Glycoprotéine Synthétisée par le foie Libéré dans le plasma Se transforme en angiotensine I grâce à la rénine Schéma du SRAA

6 Schéma du SRAA Rénine Enzyme Synthétisée par le rein (appareil juxtaglomérulaire), Libérée dans le plasma Transforme l angiotensinogène en angiotensine I

7 Schéma du SRAA Angiotensine I Protéine (décapeptide inactif) Se transforme dans l'endothélium vasculaire en angiotensine II par l'enzyme de conversion

8 Schéma du SRAA Enzyme de conversion Présente : Endothélium vasculaire (vx pulmonaires ++++, endocarde, cerveau) et plasma Deux rôles : 1. Transforme angiotensine I en angiotensine II 2. Inactive la bradykinine (qui est un puissant VasoDilatateur Artériel)

9 Schéma du SRAA Angiotensine II Artères :Vaso-constriction++: Résistances périphériques Cœur : HTA, hypertrophie ventriculaire Système Nerveux : Stimulation sympathique Cerveau : Stimule la soif Rein : Vasoconstriction Augmente la réabsorption du Na Inhibe la sécrétion de la rénine Stimule la sécrétion d aldostérone

10 Schéma du SRAA

11 Médicaments bloqueurs du SRAA Angiotensinogène Kininogène Antagoniste b _- + Rénine + Bloqueur de - Kallicréine la rénine Angiotensine I - Bradykinine IEC - + Enzyme de conversion + Antagoniste de R AT1 - Angiotensine II + inactive Sécrétion d Aldostérone Angiotensine III - Antagoniste de R de l Aldostérone (spirinolactone)

12 Inhibiteurs de l enzyme de conversion : IEC Spécialités Captopril (LOPRIL ) Cilazapril (JUSTOR ) Quinapril (ACUITEL ) Trandolapril (ODRIK ) Fosinopril (FOZITEC ) Enalapril (RENITEC ) Lisinopril (ZESTRIL ) Périndopril (COVERSYL ) Ramipril (TRIATEC ) Bénazépril (CIBACENE ) Antagonistes compétitifs de l EC

13 Antagonistes de l Ang II Spécialités Losartan (COZAAR ) Irbésartan Valsartan Candesartan Antagonistes sélectif du récepteur AT1

14 IEC : Indications 1. Hypertension artérielle (tous) 2. Insuffisance cardiaque (captopril, enalapril, cilazapril, périndopril, quinalapril) : Réduction de la mortalité Post infarctus du myocarde (captopril, zestril, ramipril) 4. Néphropathie diabétique (captopril)

15 Antagonistes de l Ang II : Indications HYPERTENSION ARTERIELLE Insuffisance cardiaque

16 IEC, ARA II : INTERACTIONS Sels de potassium et diurétiques épargneurs potassiques (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène ) : Risque d'hyperkaliémie Ne pas associer hyperk + et IEC, sauf si hypokaliémie. Lithium : Associations déconseillées : Risque d'augmentation de la lithémie Si IEC indispensable : surveillance stricte de la lithémie adaptation de la posologie

17 IEC : INTERACTIONS Associations nécessitant des précautions d emploi : Hypoglycémiants (insuline et sulfamides ) : Risque d'hypoglycémie (explication proposée: Amélioration de la tolérance au glucose avec IEC) AINS 3g/j : Risque majoré IR aiguë (âgé et/ou déshydraté) par baisse de la Filtration Glomérulaire Risque de limitation des effets VasoD de la bradykinine. Neuroleptiques : potentialisation du risque d'hypotension orthostatique

18 IEC : Effets indésirables Effet Facteurs favorisants Précautions IR fonctionnelle Sténose de l art Rénale Posologie ajustée (clairance créat) Surveillance K,créat) Hyperkaliémie Insuffisance Rénale Ionogrammes (Na + ) Antialdostérone Chute de la PA TT diurétique Surveillance PA (début de syncope) Autres tt vasodilatateur Régime désodé strict Toux sèche (non destruction de la bradykinine) 3-9 % cas

19 ARA II : Effets indésirables Effet Facteurs favorisants Précautions IR fonctionnelle Sténose de l art Rénale Posologie ajustée (clairance créat) Diurétique Surveillance (créat) Hyperkaliémie Insuffisance Rénale Ionogrammes (K, Na) Antialdostérone Chute de la PA TT diurétique Surveillance PA (HypoTA orthos.) Autres tt vasodilatateur

20 Diurétiques Pr T. SIMON Service de Pharmacologie UPMC-Site Saint Antoine

21 Plan Introduction Mécanisme d action des diurétiques Principaux effets secondaires Modalités de surveillance

22 Diurétiques: Introduction Médicaments parmi les plus prescrits Nombreuses indications (cardiologie, néphrologie,..) Médicaments à manier avec précaution ex : personnes âgés (déshydratation iatrogénique ++) Diurétiques DCEM 1

23 Diurétiques : Introduction Augmentent l élimination urinaire de sodium (natriurétiques) : en agissant à différents niveaux de la surface luminale (pôle urinaire) des cellules du tubule rénal. Conséquence : Diminuent la surcharge sodique Entraînent une perte d eau Augmentation de la diurèse (volume des urines) Utilisé dans le traitement de HTA et Insuffisance cardiaque.

24 Diurétiques : Classification Surtout 3 classes à connaitre Selon site d action au niveau du tubule rénal de l inhibition de la réabsorption du sodium: Diurétiques de l anse de Henlé : Inhibition au niveau de la branche ascendante de l anse de Henlé : ex : Furosémide (Lasilix*) Thiazides et apparentés : Inhibition au niveau du tube contourné distal : ex : l hydrochlorothiazide Diurétiques épargneurs potassiques : Inhibition au niveau du tube contourné distal et du tube collecteur (diurétiques distaux). Certains sont des inhibiteurs compétitifs de l aldostérone.

25 Sites d action des diuretiques

26 Diuretiques de l anse

27 Diurétiques de l anse Partie ascendante de l anse de Henlé furosémide lumière interstitium Inhibition du co-transport Na +, K +, Cl - Na + K + 2Cl - Cellule principale Na + K + 2Cl - ATP 2 K + 3 Na + Réabsorption du Na +, du K +, Ca 2+, Mg 2+ K + K + Cl - Mg 2+, Ca

28 Diurétiques de l anse : Indications Insuffisance cardiaque (chronique, OAP) Hypertension artérielle Insuffisance rénale Œdèmes Hypercalcémie Hyperkaliémie

29 Diurétiques de l anse Furosémide (Lasilix ) Effet diurétique dès 20 ème minute Forme injectable : effet en 2-3 minutes Posologie 20 à 80 mg/jour Durée 3 heures Métabolisme rénal Bumétanide (Burinex ) Métabolisme hépatique

30 Effets indésirables En rapport avec la perte hydrosodée Hypovolémie, Hypotension orthostatique Déshydratation extra-cellulaire, Insuffisance rénale fonctionnelle. Précaution chez sujets à risques (âgés,..)

31 Effets indésirables HYPOKALIÉMIE ECG : onde T plates, onde U Risque : Troubles du rythme cardiaque (torsade de pointes) Hypomagnésémie Hyperuricémie

32 Effets indésirables Ototoxicité : Proportionnelle à la dose En cas d insuffisance rénale Association (antibiotiques aminosides ++) Réactions d hypersensibilité : croisée avec autres sulfamides (thiazidiques, antibiotiques )

33 Les Thiazidiques

34 Thiazidiques Tube contourné distal thiazidique lumière interstitium Inhibition du cotransport NaCl Réabsorption Ca augmentée Na + Cl - Ca 2+ Cellule principale Na + ATP Cl - 2 K + ATP Ca 2+ 3 Na + R parathormone Hydrochlorothyazide (Esidrex ) Cicletanine (Tenstaten )

35 Thiazidiques Action prolongée 12 heures Hydrochlorothiazide (Esidrex ) Indapamide (Fludex )

36 Thiazidiques : Effets indésirables Déplétion hydrosodée Hypokaliémie Diminution de la tolérance aux glucides Hyperuricémie Allergie

37 Thiasidiques : Indications Hypertension artérielle Insuffisance cardiaque PAS d effet dans insuffisance rénale.

38 Diurétiques Epargneurs du potassium

39 Diurétiques Distaux : Epargneurs potassiques L aldostérone stimule la réabsorption de Na et la sécrétion de K + et H + Anti-aldostérone spironolactone(aldactone ) Stéroïde empêchant la migration du récepteur à l aldostérone. Antagonise effets de l aldostérone: Epargne de potassium. Effet direct sur le tube collecteur : amiloride (Modamide )

40 Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Effet natriurétique peu important Risque d hyperkaliémie en cas d insuffisance rénale Troubles endocriniens : Gynécomastie, impuissance avec stéroïdes Interaction avec Inhibiteurs de l enzyme de conversion (hyperkaliémie)

41 Association de diurétiques Pour réduire risque d hypokaliémie: Thiazidiques et diurétiques distaux Diurétiques de l anse et anti-aldostérone Pour augmenter l efficacité Indiqué ds oedèmes réfractaires Thiazidiques et diurétiques de l anse NE JAMAIS ASSOCIER DEUX MOLECULES DE LA MEME CLASSE

42 Surveillance des diurétiques Critères Efficacité Normalisation de la PA, Perte de poids, Augmentation de la diurèse, Disparition des œdèmes, Disparition des signes cliniques d HTA (rares), Biologie (avant ttt, après début tt, puis régulièrement) : Ionogramme (Kaliémie, natrémie), uricémie, créatinine

43 Surveillance des diurétiques Dépister les effets secondaires : Signes de déshydratation : soif, sècheresse de la bouche, hypotension, pli cutané Signes d Hyponatrémie : asthénie, crampes, étourdissements Signes d hypokaliémie : rien de spécifique, sinon les palpitations (trop tard ) Signes d hyperkalièmie : anxièté, crampes, vomissement, Dans ces deux cas (hypok, hyperk) : arrêter le tt, faire une ECG et un iono

44 Diurétiques : Conseils au patient Si possible prendre le tt le matin pour éviter les levers brutaux nocturnes Toujours surveiller le poids dans les même conditions Prévenir médecin en cas de diarrhée, voyage, canicule. Consommation de sel Si ajout de potassium nécessaire, choisir les bons aliments (bananes, raisins,..) Visites régulières avec ECG Règles hygiéno-diététiques : exercice physique régulier, arrêt tabac, régime alimentaire équilibré

45 Conclusions Attention à l association régime désodé strict + diurétique Attention à la kaliémie

46

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