Place de l hormonothérapie dans le traitement du cancer de prostate métastatique

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1 Volume 18 - Septembre Numéro 5 Journal de l Association Française d Urologie, de l Association des Urologues du Québec, et de la Société Belge d Urologie Progrès en Urologie (2008), Suppl. 7, S332 S337 Progrès en Urologie ISSN X GESTION DES MÉTASTASES DU CANCER DE LA PROSTATE Place de l hormonothérapie dans le traitement du cancer de prostate métastatique Role of hormonotherapy in the treatment of metastatic prostate cancer T. Lebret 1, A. Méjean 2,3 1 Service d Urologie, Hôpital Foch, Faculté de médecine Paris-Île-de-France-Ouest, UVSQ 2 Service d Urologie, Université Paris Descartes 3 Service d Urologie, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker MOTS CLÉS Cancer de prostate ; Métastase ; Hormonothérapie ; Luteinising hormonereleasing hormone agonist; Anti-androgènes ; Androgènes Résumé La privation androgénique reste le traitement de référence de première intention du cancer de prostate à la phase métastatique. Basés sur les agonistes de la LHRH, les schémas thérapeutiques peuvent varier en incluant le blocage androgénique maximum, le traitement intermittent ou les associations avec d autres drogues comme les œstrogènes. Ces différents schémas conduisent à des manipulations hormonales variées. En première intention, dès la confirmation diagnostique des métastases, le traitement immédiat par alhrh en continue est considéré comme la meilleure option, le traitement intermittent peut être une option alternative Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Prostate cancer; Metastasis; Hormonotherapy; Luteinising hormonereleasing hormone agonist; Anti-androgen; Androgen Summary Androgen privation is considered as the referent first line treatment for metastatic prostate cancer. Based on LHRH agonist, different therapeutic schedule included maximum androgenic blokage, intermittent treatment and associations with other drugs like oestrogen leading to possible hormonal manipulations. Since metastasis is confirmed, immediate treatment with continue LHRH agonist is the French Association of Urology (AFU) AFU recommendations treatment for metastatic prostate cancer but intermittent treatment can be considered as an option Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Depuis les travaux de Charles Huggins dans les années 1940, le traitement de l adénocarcinome de prostate métastatique repose sur l hormonothérapie [1, 2]. En effet, si l on exclut les formes rares de cancer indifférencié, la suppression androgénique reste la pierre angulaire de la prise en charge de l adénocarcinome prostatique en première intention à ce stade de la maladie. En fait, la base de ce traitement repose sur la privation hormonale qui induit l apoptose de la cellule tumorale sur le site primitif mais également au niveau de la métastase. Tous types de cancers de prostate confondus, malgré un taux de réponse initiale de plus de 85 %, ceux-ci vont néanmoins évoluer vers l hormono-résistance qui signe une étape importante dans l évolution de la maladie avec alors, une survie moyenne de 18 mois [3]. Correspondance. Adresses t.lebret@hopital-foch.org (T. Lebret) ; arnaud.mejean@nck.aphp.fr (A. Méjean) Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

2 Hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate métastatique S333 Dans la prostate, la testostérone produite par les cellules de Leydig du testicule stimulées par les hormones lutéiniques (LH), est convertie en dihydrotestostérone (DHT) par l action de la 5α réductase [4, 5]. La DHT, puissant androgène, se lie aux récepteurs hormonaux prostatiques pour stimuler les cellules tumorales. L androgéno-suppression a donc une action directe sur les cellules tumorales en induisant leur apoptose. Malheureusement, ce traitement n est actif que temporairement avant que n apparaisse le stade d androgéno-indépendance où les cellules reprennent leur croissance effrénée en l absence de stimuli androgénique qui leur était auparavant nécessaire. La castration chirurgicale et les œstrogènes ont été les premiers traitements hormonaux proposés. En 1971, après avoir travaillé sur les récepteurs de la LH-RH, Andrew Schally synthétisa le premier agoniste [6, 7]. Cet agoniste de la LH-RH (alhrh) permettait alors d obtenir une castration médicale efficace. Ce traitement s est ensuite naturellement imposé face à la castration chirurgicale, avec le développement de nombreuses variantes commerciales : triptoréline, gosériline, leuproréline et buseréline. Il y a encore quelques années, le traitement du cancer de prostate métastatique se résumait à un traitement hormonal en attendant l apparition de «l hormono-résistance» inéluctable, avant de proposer des chimiothérapies peu efficaces en espérant un gain de survie de quelques semaines. Avec la meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques et l accroissement de la pharmacopée ce schéma est devenu caduque. Il existe maintenant plusieurs lignes d hormonothérapie et des nouvelles molécules pour permettre de mieux contrôler l évolution «naturelle» du cancer de prostate. Un traitement par alhrh, suivi d un blocage androgénique maximum, puis du retrait des antiandrogènes pour ensuite proposer l association aux œstrogènes avant la prescription du docetaxel est un exemple de schéma actuel de prise en charge thérapeutique bien loin de la simple pulpectomie irréversible des années L apparition de nouvelles molécules telles que les inhibiteurs de l endothéline ou telles que celles des thérapies ciblées ouvrent le champ à d autres investigations et donc à de nouvelles approches qui permettront, espérons le, de gagner encore quelques mois ou quelques années de vie. Le thérapeute doit néanmoins se rappeler que ce gain de survie doit être associé à un maintien d une qualité de vie décente en utilisant non seulement la pharmacopée (bisphosphonate par exemple), mais aussi tous les moyens pour lutter contre la sédentarité. Souvent il est possible de faire appel à l entourage ou aux aides sociales pour combattre l isolement de ces patients métastatiques souffrant d une maladie prostatique que l on se doit de considérer comme chronique. Au cours du traitement, l urologue doit être présent en formant avec l infirmière et le médecin traitant une équipe qui régulièrement rencontre à tour de rôle le patient, avec chacun sa fonction propre [8, 9]. Quel traitement de première intention? La castration chirurgicale permet d obtenir très rapidement une chute de la testostéronémie jusqu à moins de 10 % de la valeur normale. Les œstrogènes induisent également une chute de la testostérone mais les effets secondaires importants de ce traitement ont conduit à son abandon en première ligne de traitement hormonal [10, 11]. En fait, face à ces deux premières options, l utilisation des agonistes de la LHRH (alhrh) s est maintenant imposée comme le traitement de référence de première intention du cancer de prostate métastatique. Les alhrh obtiennent, après 3 à 4 semaines de traitement, des taux de testostérone équivalents à la castration chirurgicale. Par son action agoniste, ce traitement médical entraîne dans les premiers jours après son administration un relargage temporaire d androgènes qui entraîne l effet flare up. Celui-ci est rarement symptomatique et peu être négligé dans la plupart des cas, cependant, en cas de maladie très évoluée (polymétastatique, PSA > 500), il peut être évité par l utilisation pendant quelques jours d anti-androgènes en néoadjuvant ; cela permet en effet d éviter une «poussée» symptomatique (LUTS ou douleurs de métastases osseuses). En fait, ce phénomène était surtout important il y a encore quelques années, lorsque les patients étaient vus a des stades très évolués de la maladie. Aujourd hui, le plus souvent il n est pas obligatoire d avoir recours à cette bithérapie compte tenu de la faible masse tumorale généralement présente au moment de l installation du traitement. Après un mois de traitement, les alhrh entraînent à la fois une diminution de LH et de testostérone. Les antagonistes de la LHRH ont également été proposés pour éviter tout phénomène de flare mais, à ce jour, peu d études permettent de les proposer en première intention. L injection mensuelle, trimestrielle ou semestrielle, en fonction de la galénique, d alh- RH permet ensuite d obtenir au long cours un taux faible et stable d androgènes. De très nombreuses études ont montré l équivalence de ces trois types de traitement (orchidectomie, œstrogène et alh-rh) en terme d efficacité de baisse de la testostéronémie [12-15]. La facilité d emploi et la réversibilité du traitement médical face à la castration chirurgicale psychologiquement agressive, et les faibles effets secondaires comparés aux œstrogènes ont donc conduit naturellement à recommander de première intention l utilisation en monothérapie les alh-rh. Le traitement hormonal a pour but de diminuer le taux de testostérone circulante. Initialement, le seuil avait été défini par la FDA (Food and Drud Administration) à 50 ng/dl (0,5 ng/ml) [16]. Depuis, au vu de l ensemble des publications sur les alhrh et les comparaisons avec l orchidectomie, pour beaucoup, ce taux doit être abaissé à 0,2 ng/ml [17]. Malheureusement, sans qu on n en connaisse la cause exacte, parfois la castration chimique ne permet pas d obtenir ce taux de testostérone. Environ 10 % des patients sous analogue de la LH-RH ont des taux trop élevés [18]. Avant de parler d androgéno-résistance, il est donc important de vérifier l efficacité du traitement par le dosage de la testostérone. La question parfois soulevée sur l hormonothérapie immédiate versus l hormonothérapie différée a surtout été étudiée sur les patients non métastatiques. Une seule grande étude provenant du Medical Research Council portant sur 934 patients comportait 500 patients avec une atteinte métastatique. Dans cette étude, les résultats en terme de survie ont montré qu il n y avait pas de différence à débuter l hormonothérapie immédiatement plutôt que d attendre que la métastase apparaisse symptomatique [19]. À l opposé, un bénéfice net a été constaté sur la survenue des complications des métastases (fracture pathologique, compression médullaire, obstruction urétérale). Ces derniers éléments plaident en faveur d un traitement

3 S334 immédiat en cas de métastases connues, il paraît de plus psychologiquement difficile de ne pas traiter un patient présentant des métastases prouvées radiologiquement. Anti-androgène blocage anti-androgenique maximum En remplacement ou en association avec les alh-rh, les anti-androgènes (AA) sont également largement prescrits dans le traitement du cancer de prostate. En monothérapie, pour les patients non métastatiques, mais avec une tumeur à haut risque ou localement avancée, le bicalutamide en monothérapie a montré qu il permettait d obtenir une survie équivalente à l orchidectomie. À l opposé, en cas de cancer de prostate avec atteinte métastatique, ce schéma thérapeutique ne peut pas être proposé car il a été prouvé que les AA en monothérapie sont moins efficaces que la castration chirurgicale [20]. La notion de blocage androgénique complet ou plutôt maximum (BAM) a été développée dans les années 1980 [21, 22]. L action princeps des AA sur les récepteurs androgéniques prostatiques, associée à la diminution de la testostéronémie par les alh-rh, laissait espérer un effet thérapeutique optimum. En fait, les AA permettent de bloquer l action du résidu de testostérone circulant, pouvant provenir des androgènes surrénaliens. Plus de patients ayant un cancer de prostate métastatique ont été inclus dans près de 30 études randomisées prospectives pour comparer la castration (chimique ou chirurgicale) et le BAM [23, 24]. Une récente méta-analyse a repris l ensemble de ces résultats, il apparaît qu il n existe pas de bénéfice à l association conduisant au BAM pour les patients ayant des métastases prouvées [25]. Le traitement intermittent Le traitement intermittent a été suggéré pour, d une part limiter les effets secondaires chez les patients traités au long court, et d autre part diminuer le risque «d accoutumance» de la cellule prostatique à l hormonothérapie et éviter ainsi de sélectionner les clones de cellules résistantes [26]. Il faut distinguer le traitement séquentiel où les périodes de traitement et les périodes de fenêtres thérapeutiques sont définies à l avance, et le traitement intermittent proprement dit où les alh-rh sont administrés en fonction du taux de PSA. Lorsqu un certain seuil de PSA est atteint les alhrh sont injectés (période on) et ils sont arrêtés lorsque ce taux est redescendu (période off). Les critères d arrêt et de reprise du traitement varient beaucoup dans la littérature, mais le plus souvent le seuil de PSA à 4 ng/ml est choisi. À l origine, sur un modèle animal (souris) où un modèle de cancer hormono-sensible a été développé, Bruchovsky a testé ce schéma thérapeutique. Au bout de cinq cycles on et off il a pu montrer qu il retardait l apparition de l androgéno-résistances de 51 ± 3 jours à 147 ± 25 j [27, 28]. Peu de temps après, sur une lignée cellulaire de cancer prostatique humain hormonosensible (LNCaP), les mêmes constatations ont été réalisées (77 j vs 26 j), au bout de 15 semaines le PSA du groupe traité par une hormonothérapie continue était multiplié par 7 alors T. Lebret, et al. que dans le groupe du traitement intermittent il ne l était que de 1,9 seulement [29]. Ces résultats n ont pas été retrouvés ensuite par l équipe de l université de Washington qui sur la lignée LuCaP ne retrouva pas de bénéfice au traitement intermittent [30]. D autres modèles ont également retrouvés une survie inférieure dans le groupe traité par l hormonothérapie intermittente [31, 32]. Le bénéfice attendu par l hormonothérapie intermittente réside en la possibilité de retour temporaire de la testostéronémie à la normale [33]. En fait, il a été montré que celle-ci retrouve le seuil inférieur de la normale de 4 à 20 semaines après l arrêt du traitement [34, 35]. En pratique, ce retour à la normale dépend de la longueur de la période où le traitement a été donné. Dans l étude de Hall par exemple, après un traitement de deux ans par alh-rh, le retour à la normale ne s est pas effectué avant six mois [36]. Dans une étude prospective sur 68 patients qui ont reçu un traitement hormonal en moyenne pendant neuf mois, la médiane de normalisation de la testostéronémie était à 7 mois. À 3, 6 et 12 mois respectivement 28 %, 48 %, et 74 % des patients avaient retrouvé une testostéronémie normale [37]. Plus la période de traitement avant l arrêt de l alhrh était importante, plus la testostéronémie a mis longtemps pour redevenir normale. Au fil du temps, il ne semble pas exister d épuisement de ce retour à la normale. Dans l équipe de Crook, 73 % des patients retrouvaient une testostéronémie normale après le premier cycle, 71 % après le second [38]. À l opposé, Olivier Bouchot, ne rapporte que 19 % de retour à la testostéronémie antérieure après 6,7 mois de traitement [39]. Dans cette étude, tous les patients étaient métastatiques, ce qui explique probablement la différence avec les autres études où, en général, moins de 20 % des patients étaient M+. Pendant la période off, de nombreuses études se sont intéressées à la qualité de vie. Il en ressort que dans beaucoup de domaines, spécialement sur la libido, les bouffées de chaleur, le bien-être et le sentiment d énergie retrouvée, les patients témoignent d un très net bénéfice [39-42]. De plus, il a été montré que le traitement intermittent diminuait la perte de la masse osseuse mesurée par la DMO et, à ce titre, montrait un intérêt particulier chez les patients traités au long cours [43]. Si le traitement intermittent apporte un bénéfice en termes de qualité de vie qu en est-il du bénéfice attendu sur le retard à l hormonorésistance? La première étude publiée a été réalisée par le groupe de Vancouver sur 47 patients dont la moitié était métastatique. Seuls 15 patients ont fini le deuxième cycle (le premier ayant duré en moyenne 73 semaines et le second 75 semaines). Les auteurs rapportent un net bénéfice sur les effets secondaires et au total 15 % des patients avaient progressé vers l hormono-résistance avec un temps moyen de progression de 166 semaines [44-46]. Depuis de nombreuses autres études ont été publiées, l hétérogénicité des populations étudiées (premier ou deuxième intention de traitement, patients métastasés ou non, après radiothérapie, après prostatectomie ), les schémas thérapeutiques et surtout la variabilité des paramètres choisis pour la reprise du traitement ainsi que le type de traitement (alh-rh, BAM ) rendent les comparaisons très aléatoires (Tableau 1). Néanmoins il est possible de synthétiser quelques données simples. Premièrement sur les études qui ont un long suivi, il apparaît que la durée des cycles «off» diminue au cours de l évolution des cycles successifs [47-51]. Deuxièmement,

4 S335 T. Lebret, et al. Tableau 1. Principales séries de patients traités par hormonothérapie intermittente. Études année N PSA Median Indication pour période off Goldenberg [34] (10 N+ ; 14 M+) 158,0 (moyenne) Indication pour période on PSA < 4 dépend du PSA initial <10: PSA >2, : PSA 5-15 >20: PSA Patients ayant fini le 1 er cycle Temps du 1 er cycle (median-mois) Période off durée (mois) (%) Patients ayant fini le 2 nd cycle Temps du 2 nd cycle (median-mois) Durée de traitement (mois) (%) 63 % 17 7,0 (41 %) 31 % 17,4 7,7 (45 %) Higano [35] (2 N+ ; 5 M+) 25 PSA < 4 Dépend du PSA initial PSA < 10 : rising PSA : PSA > 100 : PSA % 15,8 6,0 (38 %) 9% 21 10,0 (51 %) Grossfeld [53] si tt local PSA < 0,1 Pas de tt local PSA < 4 > 50 % du PSA initial 100 % 17 9,0 (53 %) 85 % 14,5 7,0 (48 %) Crook [38] (4 N+ ; 35 M+) >10 PSA % 15 8,0 (52 %) 37 % 14,4 7,0 (48 %) Kurek [40] PSA < 0,5 pt1b, PSA > 6 après PR, PSA > 3 59 % 20 11,6 (58 %) 29 % 17 8,0 (47 %) Strum [52] (NR N+ ; 9 M+) 9,1 PSA < 0,01 PSA > 5 82 % 34,5 17,0 (48 %) 28 % 31,4 14,0 (30 %) Bouchot [39] (43 M+) 47 PSA < 4 PSA > % 18,7 6,7 (36 %) 81 % 11,9 3,8 (32 %) De Leval [51] (2 N+ ; 10 M+) 21 PSA < 4 PSA > % 12,2 8,3 (58 %) 62 % 9,6 6,9 (61 %) Prapotnich [49] (16 N+ ; 43 M+) PR 14,7 RTH 30,5 M +33,4 PSA < 4 PSA > 20 cinétique PSA >5/mois 79 % 19,6 9,8 (68 %) 39 % 14,3 9,7 (68 %) Youssef [50] (8 N+; 9 M+) 11,4 PSA > % 17,4 9,4 (54 %) 54 % 14 8,0 (57 %) Pether [47] (11 N+ ; 23 M+) 18,5 PSA < 4 89 % 22 11,6 (53 %) 51 % 20 10,2 (51 %) De la Taille [48] (moyenne) Après PR < 0,01 Après XRT, PSA < 1 PSA < 4 Après PR, PSA > 4 sinon PSA > % 21,6 10,5 (49 %) 43 % 14,2 6,8 (48 %) Albrecht [42] (4 N+ ; 103 M+) 100 % >20 80 % > % réduction du PSA et < 20 > 50 % du PSA nadir et PSA > % 8,7 3,3 (38 %) 45 % 7,7 3,7 (49 %) Sato [41] (8 N+. 13 M+) 36 PSA < 4 63 % 19,1 10,7 (56 %) 12 % 16,9 8,6 (51 %) Peyromaure [33] RTH 3,8 sans RTH 4,5 3 mois après PSA indétectable PSA >4 100 % 14 12,9 8,0 (57 %) 8,0 (62 %) 89 % ,0 (50 %) 8,0 (57 %) Youssef [50] (8 N+; 9 M+) 11,4 PSA > % 17,4 9,4 (54 %) 54 % 14 8,0 (57 %)

5 S336 plus la maladie est évoluée et plus la progression vers l androgéno-résistance apparaît vite. Par exemple, dans l étude de Youssef [50], la survie sans progression pour les patients qui avaient une rechute biologique, une récidive locorégionale ou des métastases osseuses était respectivement de 80 %, 67 % et 45 %. De même, dans l étude d Albrecht les patients pouvaient être groupés en fonction de la sévérité de l atteinte métastatique et très nettement les mêmes conclusions étaient retrouvées [42]. Sur un grand nombre de patients (n = 146), Alexandre de la Taille enfin, a constaté un taux de survie sans progression biologique de 93 % et 52 % respectivement sur les patients sans et avec métastases (p = 0,004) [48]. Dans cette même étude, des facteurs pronostiques ont pu être définis : le score de Gleason > 7, une première durée de traitement off de moins de un an, un âge inférieur à 70 ans. Ils sont tous en faveur d une hormono-résistance rapide associée à une survie sans progression courte. En attendant les résultats des études en cours (SWOG- 9346, l étude canadienne CTG PR.7, les études portugaises SEUG-9401 et -9901, et l étude TULP), la seule étude randomisée publiée portait sur 68 patients qui étaient randomisés après trois à six mois de traitement hormonal lorsque le PSA était inférieur à 4 pour recevoir soit un traitement hormonal continu, soit intermittent [51]. Dans cette étude, le seuil de reprise du traitement était arbitrairement choisi à 10 ng/ml de PSA. Les résultats étaient en faveur du traitement intermittent mais le petit nombre de patients inclus interdit de pouvoir analyser plus finement les sous populations, il semble néanmoins que la présence de métastases soit un élément moins favorable pour le traitement intermittent. Si en terme de survie sans progression ou en terme de survie globale il n existe pas de bénéfice net prouvé pour le traitement intermittent, la majorité des études sont, par contre, en sa nette faveur en ce qui concerne l amélioration de la qualité de vie. Le traitement intermittent doit donc être préférentiellement proposé aux patients sexuellement actifs, disciplinés et compliants à la surveillance et surtout aux patients qui répondent bien au traitement hormonal dès le premier cycle [52, 53]. Conflits d intérêt : T Lebret : activités de conseil pour AstraZeneca, Ipsen pharma et Novartis. A Méjean : aucun. Références [1] Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate J Urol 2002;168:9-12. [2] Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. 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