Malgré d importants progrès dans la prise en

Transcription

1 dans les cancers du sein Hormonothérapie des cancers du sein métastatiques : quels progrès? New advances in endocrine therapy for metastatic breast cancers V. Diéras* * Institut Curie, Paris. Malgré d importants progrès dans la prise en charge initiale des cancers du sein grâce au dépistage précoce et à l amélioration des traitements adjuvants, un certain nombre de patientes présenteront une évolutivité métastatique et nécessiteront un traitement médical (1). On estime qu environ 70 à 80 % des tumeurs du sein expriment les récepteurs hormonaux (RH+). L hormono thérapie représente la première thérapeutique ciblée des cancers du sein et s inscrit comme une option en situation adjuvante et métastatique. Le tamoxifène a représenté le gold standard de traitement pendant plus de 30 ans. Cependant, l introduction des inhibiteurs de l aromatase (IA) en situation métastatique, puis en adjuvant, a bouleversé les standards et élargi l éventail des possibilités thérapeutiques (2, 3). Historique Le tamoxifène est le premier modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM [Selective Estrogen Receptor Modulator]) qui antagonise la signalisation des estrogènes dans les cancers du sein métastatiques. Les estrogènes à fortes doses ont été utilisés dans le traitement des cancers du sein métastatiques. Dans une étude randomisée comparant le diéthylstilbestrol au tamoxifène, aucune différence en termes de temps jusqu à échec du traitement, de durée de réponse ou de survie n a été notée (4). Le tamoxifène est devenu le traitement de référence du fait de son meilleur profil de tolérance. L (MA) agit contre les tumeurs en supprimant l hormone lutéinisante (LH) et en réduisant la production d estro gènes. Dans les essais randomisés, le tamoxifène présente une activité comparable au MA en termes de réponse objective et de survie globale (SG), mais avec un meilleur profil de tolérance (5). D autres SERM ont été développés (torémifène, droloxifène, idoxifène, arzoxifène), dont l activité est comparable ou inférieure à celle du tamoxifène. Il existe une résistance croisée entre le tamoxifène et ces SERM (6). Chez la femme ménopausée, l estradiol résulte essentiellement de la conversion, dans les tissus périphériques, de l androstènedione en estrone grâce au complexe enzymatique de l aromatase. L estrone est ensuite convertie en estradiol. Les IA présentent par ce mécanisme une activité antitumorale au niveau de la signalisation estrogénique. L aminogluthétimide, un IA de première génération, a montré une activité comparable au tamoxifène, mais avec des effets indésirables plus importants (rashs cutanés et insuffisance surrénalienne) [6]. Du fait d une activité démontrée en première ligne et d un très bon profil de tolérance, le tamoxifène est devenu le traitement standard d hormonothérapie pour les cancers du sein métastatiques exprimant les RH. Il faut souligner cependant les limites méthodologiques de ces essais cliniques : un effectif faible et une puissance statistique insuffisante pour démontrer une supériorité ou une équivalence. 408 La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre 2012

2 Résumé représente la première thérapeutique ciblée dans les cancers du sein. Le tamoxifène a été pendant près de 30 ans le gold standard de traitement. L arrivée de nouveaux médicaments de plus en plus actifs (inhibiteurs de l aromatase, fulvestrant) a élargi les possibilités thérapeutiques avec des séquences de plus en plus nombreuses. De plus, les avancées de la biologie moléculaire et la caractérisation des mécanismes d hormonorésistance conduisent à de nouvelles associations de thérapeutiques ciblées. Mots-clés Récepteurs hormonaux Hormonothérapie Cancer du sein métastatique Tamoxifène de l aromatase de l aromatase de troisième génération Cette classe thérapeutique comprend les IA non stéroïdiens (anastrozole et létrozole) et stéroïdiens (exémestane). Les essais cliniques de phase III ont été conçus pour démontrer des différences statistiquement significatives. Les premiers essais ont comparé les IA de troisième génération au MA en seconde ligne métastatique (tableau I) [7-10]. Le temps jusqu à progression a été tout d abord similaire, mais le profil de tolérance en faveur des IA a conduit à leur introduction en pratique clinique, celle-ci ayant été confortée ultérieurement par les données en survie des études avec l anastrozole et l exémestane. Dans un second temps, les IA de troisième génération ont été comparés au tamoxifène en première ligne métastatique (tableau II) [11-14]. Globalement, ils ont été jugés comme plus actifs en termes de contrôle de la maladie, avec un profil de tolérance acceptable : ils sont donc devenus la référence en première ligne métastatique chez les femmes ménopausées, d autant plus qu une grande majorité des patientes recevaient du tamoxifène en situation adjuvante à cette époque et qu il semblait logique de proposer une autre classe thérapeutique lors de la récidive (15). Le fulvestrant est un régulateur sélectif du récepteur aux estrogènes. Il se lie au récepteur, entraînant un blocage et une augmentation de la dégradation du récepteur et, secondairement, une inhibition de la signalisation. Il a été approuvé initialement à la dose de 250 mg/mois à la suite d une première étude, mais les essais suivants ont démontré une meilleure efficacité à la posologie de 500 mg/mois (tableau III) [16-18]. Tableau I. Essais cliniques comparant inhibiteurs de l aromatase de troisième génération à l en seconde ligne. Summary Endocrine therapy is the fi rst targeted therapy for breast cancer. During more than 30 years, tamoxifen was the gold standard of treatment. The development of new, more active compounds (aromatase inhibitors and fulvestrant) led to the increase of therapeutic alternatives. Moreover, recently, the major advances in knowledge of molecular biology and characterization of endocrine resistance led to new combinations of molecular therapies. Keywords Hormone receptor Endocrine therapy Metastatic breast cancer Tamoxifen Aromatase inhibitor Anastrozole versus A.U. Buzdar et al (7) Amélioration de la survie Létrozole versus Exémestane versus A.U. Buzdar et al (8) P. Dombernowsky et al (9) Pas de différence en survie M. Kaufman et al (10) Amélioration du temps jusqu à progression Amélioration de la survie Tableau II. Essais cliniques comparant inhibiteurs de l aromatase de troisième génération au tamoxifène en première ligne métastatique. Anastrozole versus tamoxifène J.M. Nabholtz et al (11) Augmentation du temps jusqu à progression (90 % RH+) Anastrozole versus tamoxifène (TARGET) J. Bonneterre et al (12) (45 % RH+) Létrozole versus tamoxifène H. Mouridsen et al (13) Augmentation du temps jusqu à progression Pas de différence en survie Exémestane versus tamoxifène R.J. Paridaens et al (14) Survie sans progression et survie globale similaires Tableau III. Essais cliniques ayant évalué le fulvestrant. 250 mg/mois versus anastrozole J.F. Robertson et al (16) Seconde ligne après tamoxifène 500 mg/mois versus fulvestrant 250 mg/mois (CONFIRM) A. Di Leo et al (17) Augmentation du temps jusqu à progression 500 mg/mois versus anastrozole (FIRST) J.F. Robertson et al (18) Augmentation du temps jusqu à progression La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre

3 dans les cancers du sein Hormonothérapie des cancers du sein métastatiques : quels progrès? Doubles inhibiteurs PI3K mtorc2 mtorc1 mtorc1 Séquences thérapeutiques optimales Pour les femmes ménopausées, quelques essais et une méta-analyse ont démontré un avantage significatif en survie des IA de troisième génération (létrozole, anastrozole et exémestane) [HR = 0,87 ; p < 0,001]. Dans les essais en première ligne, lorsque les IA sont comparés au tamoxifène, il existe un bénéfice en survie de 11 % (p = 0,03). Leur bénéfice en seconde ligne ou plus paraît similaire. Cependant, ces essais ont été réalisés lorsque le tamoxifène était le standard en situation adjuvante ; actuellement, la grande majorité des femmes ménopausées reçoit un IA en traitement adjuvant. Les essais chez des patientes métastatiques prétraitées par IA ont démontré qu un autre IA, le fulvestrant ou le tamoxifène, représentait une option valide lors de la progression (3, 19, 20). Pour les femmes non ménopausées, le tamoxifène avec ou sans suppression ovarienne représente le standard en situation adjuvante. Quelques petits essais et une méta-analyse suggèrent que, pour la première ligne métastatique, l association tamoxifène + suppression ovarienne est supérieure au tamoxifène seul (21). Bien qu utilisée fréquemment en clinique, l association suppression ovarienne + IA PI3K Mutations ou Amplification gène AKT PTEN PI3K inhibiteurs Pan PI3K inhibiteurs spécifiques isoformes AKT site catalytique mtor Délétion ou perte de fonction mtor : mammalian Target Of Rapamycin ; mtorc1 : complexe mtor 1 ; PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; PTEN : Phosphatase and TENsin homolog. Figure. Altérations génétiques de la voie PI3K/AKT/mTOR et nouvelles molécules en développement. n a pas été évaluée en situation métastatique et, malheureusement, les essais randomisés avec le fulvestrant n ont pas inclus de patientes non ménopausées. Ciblage de la voie PI3K/AKT/ mtor La signalisation PI3K (PhosphoInositide 3-Kinase) joue un rôle central dans la croissance tumorale. Les différentes altérations génétiques des éléments de cette voie de signalisation entraînent une activation anormale de ce circuit de signalisation conduisant à une résistance à l hormonothérapie et aux agents ciblant HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2). Parmi toutes les nouvelles molécules en développement, les inhibiteurs de mtorc1 (mtor Complex 1) sont les plus avancés (22). Le rationnel biologique est fondé sur l activation indépendante du ligand du récepteur à l estrogène par l intermédiaire de l activation de la signalisation mtor (mammalian Target Of Rapamycin). L étude de phase II randomisée, TAMRAD, a évalué l ajout de l évérolimus au tamoxifène après progression sous IA (23). L adjonction de l évérolimus au tamoxifène est supérieure au tamoxifène seul en termes de survie sans progression (SSP) [4,5 versus 8,6 mois ; HR = 0,54 ; p = 0,0021] et de SG (HR = 0,45 ; p = 0,007). Le bénéfice est plus important dans la population présentant une hormono résistance secondaire. L étude BOLERO 2 est une phase III comparant évérolimus + exémestane à exémestane + placebo chez des patientes présentant une progression sous traitement adjuvant et/ou métastatique par un IA non stéroïdien (24). Dans l analyse avec revue centralisée, la SSP est nettement améliorée avec l association évérolimus + exémestane (6,9 versus 2,8 mois) [HR = 0,36 ; p < 0,001]. Il existe 4 autres classes d inhibiteurs de la voie PI3K en développement clinique (figure) : les doubles inhibiteurs de PI3K et de mtor ; les inhibiteurs sélectifs de PI3K ; les inhibiteurs d AKT ; les inhibiteurs catalytiques de mtor (inhibant également mtorc2). Le risque réel d une toxicité supplémentaire due à l utilisation de ces nouveaux agents, même si elle est tolérable et contrôlée par la réduction des doses, oblige à trouver un moyen d identifier les patients chez qui il sera acceptable. 410 La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre 2012

4 Conclusion Les cancers du sein exprimant les RH sont fréquents, et l hormonothérapie représente une thérapeutique valide en situation métastatique en l absence de critère d agressivité clinique importante. Pendant plus de 30 ans, le tamoxifène a représenté le gold standard de traitement. L arrivée des IA de troisième génération, puis du fulvestrant, a élargi l éventail thérapeutique. Plus récemment, le ciblage des voies de signalisation, notamment mtor/akt, a été validé dans un grand essai de phase III. De nombreux agents ciblant cette voie ainsi que d autres anomalies moléculaires sont actuellement en développement. Cela implique de nouvelles stratégies pour le développement de ces molécules, avec une sélection des patientes pour les essais cliniques fondée sur le profil moléculaire, la nécessité de mettre en place un screening collectif pour des essais cliniques appropriés et valides. Il faut donc envisager à très court terme la réalisation d un profil moléculaire tumoral pour chaque patiente, réalisé de façon optimale par une biopsie de la métastase. REGARDS CROISÉS CLINICIENS/BIO-PATHOLOGISTES SUR LA LITTÉRATURE EN ONCOLOGIE THORACIQUE Six mois déjà Plus de 20 articles de haut niveau scientifique ont été disséqués avec ce double regard. Les expertises ont tenu leur promesse et sont toutes restées dans le domaine de la biologie translationnelle, constituant une revue de bibliographie assez différente de ce dont nous avons l habitude. L approche reste très proche de la clinique de tous les jours. Les cliniciens trouveront donc des analyses et des perspectives de notions connues dans les traitements de tous les jours. L aspect le plus intéressant reste que l on est ainsi en prise directe avec la découverte de nouveaux «drivers oncogéniques» et des perspectives thérapeutiques qui en résultent. La marche du progrès semble s accélérer, tant mieux pour l intérêt scientifique mais aussi pour nos malades... Pr Denis Moro-Sibilot (Grenoble), coordinateur. Inscrivez-vous dès maintenant et recevez par les analyses des articles majeurs de la littérature en oncologie thoracique, décryptée pour vous par un duo d experts clinicien et bio-pathologiste Sous l égide de Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson Rédacteur en chef : Jean-François Morère (Bobigny) Nos experts Julien Adam (Villejuif) Marie Brevet (Lyon) Alexis Cortot (Lille) Sébastien Couraud (Lyon) Fabienne Escande (Lille) Nicolas Girard (Lyon) À la une en septembre 2012 pour la détection des mutations d ALK des patients atteints délétions de l exon 19 d EGFR non à petites cellules Avec le soutien institutionnel La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre

5 dans les cancers du sein Hormonothérapie des cancers du sein métastatiques : quels progrès? Références bibliographiques (suite de la p. 409) 1. Johnston SR. Chairperson s introduction: despite significant advances in the diagnosis and treatment of breast cancer, approximately one third of patients still develop, and subsequently die from metastatic breast disease. Eur J Cancer 2011;47(Suppl. 3):S Johnston SR. New strategies in estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2010;16(7): Barrios C, Forbes JF, Jonat W et al. The sequential use of endocrine treatment for advanced breast cancer: where are we? Ann Oncol 2012;23(6): Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ et al. Randomized clinical trial of diethylstilbestrol versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. N Engl J Med 1981;304(1): Gill PG, Gebski V, Snyder R et al. Randomized comparison of the effects of tamoxifen, megestrol acetate, or tamoxifen plus megestrol acetate on treatment response and survival in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 1993;4(9): Johnston SR. Endocrine manipulation in advanced breast cancer: recent advances with SERM therapies. Clin Cancer Res 2001;7(12 Suppl.):4376s-87s. 7. Buzdar AU, Jonat W, Howell A et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group. Cancer 1998;83(6): Buzdar AU, Douma J, Davidson N et al. Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 2001;19(14): Dombernowsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 1998;16(2): Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 2000;18(7): Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000;18(22): Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001;92(9): Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19(10): Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmeno pausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2008;26(30): Come SE, Buzdar AU, Arteaga CL et al. Second International Conference on Recent Advances and Future Directions in Endocrine Manipulation of Breast Cancer: summary consensus statement. Clin Cancer Res 2003; 9(1 Pt 2):443S-6S. 16. Robertson JF, Osborne CK, Howell A et al. versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2): Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(30): Robertson JF, Llombart-Cussac A, Rolski J et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study. J Clin Oncol 2009;27(27): Carlson RW, Allred DC, Anderson BO et al. Metastatic breast cancer, version : featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2012;10(7): Chia S, Gradishar W, Mauriac L et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008;26(10): Cheung KL, Agrawal A, Folkerd E et al. Suppression of ovarian function in combination with an aromatase inhibitor as treatment for advanced breast cancer in pre-menopausal women. Eur J Cancer 2010;46(16): Villarreal-Garza C, Cortes J, Andre F, Verma S. mtor inhibitors in the management of hormone receptor-positive breast cancer: the latest evidence and future directions. Ann Oncol [Epub ahead of print] 23. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. TAMRAD: a GINECO randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients (pts) with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer (MBC) with prior exposure to aromatase inhibitors (AI). San Antonio Breast Cancer Symposium 2010: abstr. S Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2011;366(6): La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre 2012