Synthèse de l activité d oncogénétique 2012

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1 RECHERCHE Synthèse de l activité d oncogénétique 2012 CONSULTATIONS ET LABORATOIRES COLLECTION Bilan d activité & d évaluation ACTIVITÉ 2012 D ONCOGÉNÉTIQUE ET ÉVOLUTION DU DISPOSITIF NATIONAL D ONCOGÉNÉTIQUE EN 10 ANS ( ) BILAN D ACTIVITÉ DES CONSULTATIONS ET DES LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES : - SYNDROME SEINS-OVAIRES ET GÈNES BRCA - SYNDROME DE LYNCH ET GÈNES MMR - POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALES ET GÈNES APC ET MUTYH DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE RESSOURCES HUMAINES

2 L Institut national du cancer est l agence nationale sanitaire et scientifique chargée de coordonner la lutte contre le cancer en France. Ce document est téléchargeable sur le site : Ce document doit être cité comme suit : Synthèse de l activité d oncogénétique Consultations et laboratoires, collection bilan d activité et évaluation, ouvrage collectif édité par l INCa, Boulogne-Billancourt, décembre Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour des courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander l autorisation auprès de l INCa.

3 CONTEXTE Près de 5 % des cancers diagnostiqués en France sont liés à la présence d altérations génétiques constitutionnelles et, à ce jour, plus de 70 gènes de prédisposition génétique ont été identifiés (annexe 1). Le diagnostic de ces prédispositions, dont le développement est inscrit depuis 2003 au sein des deux Plans cancer successifs ( et ), est mis en œuvre dans le cadre du dispositif national d oncogénétique. Comprenant des consultations et des laboratoires, ce dispositif a été renforcé via quatre appels à projets en 2003, 2004, 2005 et 2007 puis a bénéficié d un réajustement de ses financements en 2010 et En 2012, l enveloppe annuelle allouée aux consultations s élève ainsi à tandis que les laboratoires d oncogénétique perçoivent un soutien de (annexes 2 et 3). Si l ensemble de ces financements émanent directement de la Direction générale de l offre de soins (DGOS, Ministère des affaires sociales et de la santé), l INCa pilote le dispositif national d oncogénétique depuis 2005, évaluant son fonctionnement, lançant les appels à projets nécessaires à son optimisation et organisant des expertises. À ce jour, le dispositif d oncogénétique s organise autour de 48 établissements de santé (ou associations d établissements) effectuant des consultations d oncogénétique. Certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées (encore appelées consultations avancées), 122 sites de consultation, se répartissant dans 83 villes, sont dénombrés sur l ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d outre-mer). Ces consultations s adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d une forme héréditaire de cancer. Le dispositif se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires d oncogénétique en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits par les consultations. Cette structuration, adossant des laboratoires aux consultations d oncogénétique, a pour objectif d identifier les personnes prédisposées héréditairement au cancer, qu il s agisse de personnes malades (cas index) ou de membres non malades de leur famille (apparentés). Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l altération génétique identifiée. Des recommandations ont été établies à ce sujet par des groupes d experts réunis à la demande du Ministère de la santé en et par l INCa 2. Ces dernières devraient faire l objet d une mise à jour en Cette prise en charge, tout au long de la vie de la personne, est nécessairement pluridisciplinaire, rendant indispensable la formalisation de liens structurés entre l ensemble des acteurs impliqués (oncogénéticiens, oncologues, gynécologues, radiologues, gastroentérologues, chirurgiens, psychologues ), à l échelon des établissements comme à l échelon régional. 1 2 F. Eisinger et al., «Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l ovaire», Bulletin du cancer, 2004 ; 91 (3) : S. Olschwang et al., «Identification et prise en charge du syndrome HNPCC, prédisposition héréditaire aux cancers du côlon, du rectum et de l utérus», Bulletin du cancer, 2004 ; 91 (4) : Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d une mutation d un gène MMR dans le syndrome de Lynch, INCa, avril La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

4 À cet effet, comme préconisé par le Plan cancer , un appel à projets a été lancé en 2009 par l INCa afin de mettre en œuvre des expériences pilotes visant à favoriser le suivi et la prise en charge globale, médicale et chirurgicale, des personnes prédisposées héréditairement au cancer. Les actions spécifiques engagées grâce aux soutiens accordés ont été évaluées par l INCa, donnant lieu à la rédaction d un bilan couvrant la totalité de l année 2010 et les cinq premiers mois de l année 2011, et présentant l état d avancement des projets et leurs perspectives d évolution 3. L expérience acquise par l ensemble des acteurs impliqués durant cette première phase ainsi que le suivi rapproché mis en place par l INCa ont facilité le déploiement national de cette action, réalisé en 2012, grâce au lancement d un nouvel appel à projets. L objectif des actions portées par l INCa, en association avec la DGOS, est d identifier l ensemble des personnes présentant un risque héréditaire de cancer en France et de leur garantir ensuite une prise en charge personnalisée et multidisciplinaire sur tout le territoire. Pour ce faire, afin de favoriser l accès des personnes concernées au dispositif d oncogénétique, des documents destinés à l ensemble des professionnels de santé intervenant ou pouvant intervenir dans l identification, la prise en charge et la surveillance des personnes prédisposées héréditairement au cancer ont été élaborés par l INCa et sont régulièrement mis à jour 4. La synthèse nationale de l activité d oncogénétique 2012 s inscrit dans ce cadre. Élaborée à partir des données d activité transmises par les consultations et les laboratoires (annexe 4), elle constitue un état des lieux détaillé de l activité 2012 du dispositif d oncogénétique et de son évolution depuis 2003, permettant d en dégager les points forts et les axes d amélioration. 3 4 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1 e janvier 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer du sein, INCa, Collection Outils d information pour les professionnels de santé, août Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer colorectal, INCa, Collection Outils d Information pour les professionnels de santé, juillet Rubrique Dépistage Rubrique Soins Oncogénétique 4 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

5 DISPOSITIF D ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES DONNÉES ET QUELQUES CHIFFRES Les consultations d oncogénétique s adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d une forme héréditaire de cancer : excès de cas atteints de cancer au sein d une même branche parentale (paternelle ou maternelle), précocité de la survenue du cancer, excès de formes bilatérales et multifocales pour les organes doubles. Dans la mesure du possible, la première consultation concerne plus particulièrement un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d une prédisposition génétique (cas index). Au sein d une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d être porteuse de l altération génétique constitutionnelle en cause. La première consultation d oncogénétique consiste ainsi à recueillir les informations médicales du cas index, à reconstituer son histoire personnelle et familiale, à construire l arbre généalogique de la famille. Au regard de l ensemble de ces informations, le risque potentiel de cancer du patient est évalué et un test génétique est éventuellement prescrit. 122 sites de consultations, dépendant de 48 établissements de santé, sont répartis dans 83 villes, en France métropolitaine et au sein des départements d outre-mer consultations d oncogénétique ont été réalisées en 2012, soit une augmentation de + 9,0 % par rapport à nouvelles familles ont bénéficié d une consultation d oncogénétique en 2012, soit une progression de + 7,6 % entre 2011 et cas index et apparentés se sont vus prescrire un test génétique (respectivement + 15,3 % et + 17,2 % par rapport à 2011). Le test génétique est réalisé à partir d une simple prise de sang par l un des 25 laboratoires du dispositif national d oncogénétique. 70 gènes ont été analysés en 2012 par les 25 laboratoires d oncogénétique tests génétiques ont été réalisés en 2012, soit une progression de + 14,6 % entre 2011 et 2012 (tous gènes confondus). Si une altération génétique constitutionnelle est identifiée, celle-ci est responsable d une augmentation du risque de développer un cancer. Dans ce cas, la mise en œuvre d un test génétique peut être proposée aux autres membres de la famille (apparentés) afin de déterminer s ils sont porteurs ou non de cette même altération génétique. L analyse est alors plus simple et plus rapide à réaliser puisqu elle cible spécifiquement la mutation mise en évidence chez le cas index. A l inverse, le diagnostic de prédisposition génétique ne peut totalement être exclu si aucune altération génétique constitutionnelle n est identifiée. Il se peut en effet que la mutation en cause n ait pu être détectée par les techniques actuelles de génétique constitutionnelle ou bien qu elle ne soit pas encore connue ou répertoriée comme prédisposant à la survenue du cancer. Dans une telle situation, si le risque potentiel de cancer (estimé lors de la première consultation d oncogénétique) est faible, alors le bilan est SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

6 rassurant. Par contre, si les antécédents personnels et familiaux sont nombreux, alors une surveillance adaptée pourra être conseillée et une nouvelle recherche engagée chez un autre membre de la famille cas index et apparentés ont été identifiés comme porteurs d une mutation les prédisposant génétiquement à un cancer en 2012, parmi lesquels personnes porteuses d une mutation BRCA (gènes BRCA1 ou BRCA2) et 743 personnes porteuses d une mutation MMR (gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou EPCAM) (cas index et apparentés confondus). En 10 ans ( ), le dispositif national d oncogénétique a permis d identifier personnes porteuses d une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer, parmi lesquelles : personnes porteuses d une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l ovaire (syndrome seins-ovaires) ; personnes porteuses d une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l endomètre (syndrome de Lynch) ; personnes porteuses d une mutation APC et 389 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH (depuis 2007) les prédisposant héréditairement à un risque élevé de polypose adénomateuse et donc de cancer colorectal. Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l altération génétique identifiée Rubrique Soins Oncogénétique 6 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

7 Cette synthèse a été rédigée par : Julien BLIN, chargé de projets, Département Biologie, Transfert et Innovations, Pôle Recherche et Innovation, INCa Frédérique NOWAK, responsable du Département Biologie, Transfert et Innovations, Pôle Recherche et Innovation, INCa Elle a été soumise à la relecture du comité technique de suivi de l activité d oncogénétique de l Institut National du Cancer dont la composition est présentée en annexe 5. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

8 Légende des figures au sein de cette synthèse Données générales Syndrome seins-ovaires Pathologies digestives / Syndrome de Lynch Polypose adénomateuse familiale (APC) Polypose associée à MUTYH (MAP) Autres pathologies 8 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

9 TABLE DES MATIÈRES CONTEXTE... 3 DISPOSITIF D ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES DONNÉES ET QUELQUES CHIFFRES... 5 CONSULTATIONS ACTIVITÉ DE CONSULTATION ACTIVITÉ NATIONALE ACTIVITÉ RÉGIONALE Répartition de l activité de consultation entre les régions en Évolution de l activité régionale de consultation ÉTABLISSEMENTS PATIENTS Répartition de l activité de consultation selon le type de patients en Évolution du nombre de nouvelles familles INDICATIONS DE CONSULTATION Répartition de l activité de consultation selon l indication de la consultation en Évolution de l activité de consultation selon l indication PRESCRIPTIONS PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES EN ÉVOLUTION DES PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES LABORATOIRES ACTIVITÉ DES LABORATOIRES TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES CAS INDEX APPARENTÉS DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE CONSULTATIONS : DÉLAIS D OBTENTION D UN RENDEZ-VOUS LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES CAS INDEX Processus courant de prise en charge Gestion des demandes prioritaires de tests BRCA APPARENTÉS RESSOURCES HUMAINES RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

10 FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES SYNDROME SEINS-OVAIRES CONSULTATIONS PRESCRIPTIONS TESTS GÉNÉTIQUES Stratégies d analyses en Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées SYNDROME SEINS-OVAIRES - PERSONNES PORTEUSES D UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION PATHOLOGIES DIGESTIVES CONSULTATIONS SYNDROME DE LYNCH Prescriptions Tests génétiques POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALES Prescriptions Tests génétiques PATHOLOGIES DIGESTIVES - PERSONNES PORTEUSES D UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION CONCLUSION ET PERSPECTIVES ANNEXES ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2012 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES ANNEXE 2 CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE ANNEXE 3 LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE ANNEXE 4 MÉTHODE ANNEXE 5 COMITÉS D ONCOGÉNÉTIQUE SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

11 CONSULTATIONS Sur le plan national, 48 établissements de santé, effectuant des consultations d oncogénétique, perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 2). Certaines structures ayant mis en place des consultations délocalisées, 122 sites de consultation, se répartissant dans 83 villes, sont dénombrés en France et au sein des départements d outre-mer, en Figure Dispositif national d oncogénétique Consultations Répartition géographique des différents sites de consultation Boulogne-sur-Mer Lille (3) Lens Valenciennes Brest Rennes (2) Vannes Cherbourg Bordeaux (2) Bayonne Caen Angers (2) Cholet Nantes (2) Niort La Rochelle Le Havre (2) Le Mans Angoulême Tours Poitiers Toulouse (3) Amiens Rouen Orléans Bourges Rodez Metz Nancy (2) Strasbourg (2) Clermont-Ferrand Limoges Lyon (2) (2) Saint-Etienne Chambéry Aurillac Grenoble Valence Gap Montpellier (2) Béziers Reims (3) Troyes Montargis Auxerre Nîmes Charleville Mézières Saint-Dizier Mâcon Colmar Mulhouse Belfort-Montbéliard Dijon Besançon (2) Chalon-sur-Saône Avignon Aix-en-Provence Thonon-les-Bains Nice Draguignan Martigues Aubagne Marseille Toulon (2) Bastia Perpignan Ajaccio Garenne Colombes Bobigny Clichy Levallois-Perret Paris (10) Saint-Cloud Bondy Kremlin Bicêtre Villejuif Pointe à Pitre Fort de France Briis-sous-Forges Corbeil Essonnes Saint-Denis Sainte-Clotilde Cayenne Saint-Pierre Île-de-France consultations principales / consultations avancées 6 En Île-de-France, sept structures sont recensées : Institut Curie (site de Paris + site de Saint-Cloud), Institut de cancérologie Gustave Roussy, APHP IdF Est (consultations principales : Pitié-Salpêtrière, Tenon, Saint-Antoine), APHP IdF Nord (Bichat, Beaujon, Saint-Louis, Lariboisière, Avicenne), APHP IdF Centre et Ouest (Cochin, HEGP), APHP IdF Sud se focalisant sur les prédispositions aux cancers urologiques (Bicêtre) (annexe 2) SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

12 1. ACTIVITÉ DE CONSULTATION 1.1. Activité nationale En 2012, consultations d oncogénétique ont été réalisées, à la fois pour la prise en charge de nouveaux patients (nouveau patient au sein d une nouvelle famille et nouveau patient au sein d une famille connue) mais également dans le cadre du suivi en oncogénétique de patients connus. Figure Activité globale de consultation Nombre annuel de consultations de 2003 à Nombre de consultations / année Le nombre global de consultations progresse régulièrement depuis 2003, l évolution de 2011 à 2012 étant de + 9,0 % (+ 11,0 % entre 2010 et 2011). 12 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

13 1.2. Activité régionale Répartition de l activité de consultation entre les régions en 2012 En 2012, le nombre de consultations pour habitants varie de 17,1 pour la Guadeloupe à 126,0 pour les Pays de la Loire, avec une médiane nationale de 63,9 (58,1 en 2011). Deux régions réalisent plus de 90 consultations pour habitants (Pays de la Loire et Haute-Normandie) tandis que deux régions (Centre et Picardie) et deux DOM (Guadeloupe et La Réunion) restent en deçà de 30 consultations pour habitants. Figure Activité de consultation Répartition régionale Répartition régionale du nombre de consultations pour habitants 63,9 94,8 24,2 82,3 72,3 75,5 66,8 40,2 83,9 126,0 20,1 63,8 62,8 40,8 35,9 88,5 70,7 40,8 44,9 79,5 83,4 17,1 56,8 26,7 < > 90 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

14 Évolution de l activité régionale de consultation Tableau Activité de consultation Répartition régionale Sur le plan régional, nombre de consultations pour habitants Régions Pays de la Loire 73,2 85,9 108,2 126,0 Haute-Normandie 83,5 81,6 87,9 94,8 Auvergne 96,9 109,9 104,8 88,5 Alsace 58,0 72,0 79,2 83,9 PACA - Corse 65,8 66,7 79,1 83,4 Bretagne 58,9 58,9 65,4 82,3 Languedoc-Roussillon 65,0 67,7 72,6 79,5 Île-de-France 68,7 72,6 73,8 75,5 Basse-Normandie 55,5 63,3 72,3 72,3 Rhône-Alpes 50,8 51,1 59,0 70,7 Champagne-Ardenne 78,3 63,1 60,8 66,8 Nord-Pas-de-Calais 59,0 55,3 58,4 63,9 Bourgogne 33,5 40,9 53,0 63,8 Franche-Comté 44,7 52,8 55,7 62,8 Martinique 54,8 54,1 57,8 56,8 Midi-Pyrénées 32,4 31,1 38,8 44,9 Poitou-Charentes 24,1 27,0 40,4 40,8 Aquitaine 30,4 33,7 39,8 40,8 Lorraine 36,3 39,3 41,7 40,2 Limousin 38,0 32,8 49,6 35,9 La Réunion 7,8 15,5 13,4 26,7 Picardie 17,8 19,2 20,4 24,2 Centre 12,3 19,0 17,1 20,1 Guadeloupe 18,5 10,5 17,2 17,1 14 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

15 Les niveaux d activité et les évolutions observées mettent en évidence une structuration régionale régulière et un accroissement de l accès au dispositif d oncogénétique, avec un nombre de consultations pour habitants ayant progressé dans 14 des 24 régions entre 2011 et Six régions (PACA-Corse, Île-de-France, Basse-Normandie, Poitou-Charentes, Aquitaine, Lorraine) et deux DOM (Martinique et Guadeloupe) présentent un niveau d activité stable et seulement deux régions (Auvergne et Limousin) ont vu leur activité diminuer. En 2010, les régions Aquitaine, Centre, Lorraine et Midi-Pyrénées ont bénéficié d un soutien supplémentaire afin de mettre en œuvre des actions spécifiques visant à combler les retards observés par rapport à des régions de tailles équivalentes. Depuis 2009, des progressions sont observées en Aquitaine et Midi-Pyrénées (respectivement + 34,2 % et + 38,6 % entre 2009 et 2012) ; progressions qui s expliquent par le recrutement de personnel dédié : un conseiller en génétique (1 ETP) et une secrétaire (0,5 ETP) en région Aquitaine, un médecin (0,2 ETP) et une secrétaire (0,5 ETP) en région Midi-Pyrénées. En 2012, l activité en Lorraine reste stable par rapport à 2011 tandis que celle de la région Centre augmente mais reste faible, démontrant que ces régions ne réunissent toujours pas les conditions suffisantes pour que des progressions régulières et franches soient enregistrées chaque année malgré les efforts réalisés. Il est à noter que ces régions de grande superficie ont toutes structuré des sites délocalisés afin de proposer une offre de proximité : Bayonne pour la région Aquitaine ; Orléans, Bourges, Montargis pour la région Centre ; Metz pour la région Lorraine et Rodez pour la région Midi-Pyrénées. La région Picardie présente un niveau d activité faible de 24,2 consultations pour habitants. Par comparaison, 72,3 consultations pour habitants sont réalisées en 2012 en Basse-Normandie alors que les deux régions sont de tailles proches ( habitants en Basse-Normandie et habitants en Picardie) et que les structures financées présentent une configuration assez similaire sur le plan du personnel dédié à l activité d oncogénétique. Les progressions observées depuis 2009 en Picardie sont malgré tout encourageantes. L accès aux consultations d oncogénétique est encore trop restreint dans le Limousin, avec une activité variant sensiblement d une année sur l autre. Le déploiement national des programmes de prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer, dont ont bénéficié ces deux régions fin 2012, doit permettre de structurer des réseaux de partenaires et ainsi de sensibiliser les professionnels de santé de ces régions. Ces actions devraient, à moyen terme, conduire à un accroissement de l accès à ces consultations d oncogénétique. Afin d accroître son activité, il serait souhaitable que la Guadeloupe, dont l offre en oncogénétique reste insuffisante, consolide ses interactions avec la Martinique ainsi qu avec d autres équipes d oncogénétique en place depuis longue date. La Martinique, qui a mis en œuvre de telles collaborations, via des échanges réguliers avec la Basse-Normandie et la Haute-Normandie (RCP par visioconférences), présente par exemple un niveau d activité assez élevé avec 56,8 consultations pour habitants effectuées en La Réunion a, quant à elle, doublé son nombre de consultations, passant de 109 en 2011 à 219 en 2012 ; son activité se répartissant sur trois sites : le CHU de la Réunion (site de Saint-Denis et site de Saint-Pierre) et la clinique Sainte-Clotilde. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

16 1.3. Établissements Figure Activité de consultation Établissements Répartition des consultations entre établissements Angers CHU-CLCC Rennes CHU-CLCC Villejuif CLCC Marseille CLCC Institut Curie - site de Paris Montpellier CHU-CLCC Lyon CHU APHP Île-de-France Est Rouen CHU Nantes CHU-CLCC APHP Île-de-France Centre et Ouest Lille CHU Toulouse CHU-CLCC Lille CLCC Grenoble CHU - Chambéry CH Clermont-Ferrand CLCC APHP Île-de-France Nord Lyon CLCC Bordeaux CLCC Caen CLCC Dijon CHU-CLCC Nancy CHU-CLCC Nantes Centre Catherine de Sienne Marseille CHU Besançon CHU Niort CH Institut Curie - site de Saint-Cloud Nice CLCC Strasbourg CHU - Colmar CH Strasbourg CLCC Reims CHU-CLCC Avignon Institut Sainte Catherine Tours CHU Amiens CHU Brest CHU Saint-Etienne CHU Le Havre CH Toulon CH Reims Polyclinique de Courlancy Limoges CHU Nîmes CHU APHP Île-de-France Sud Fort de France CHU La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde Mulhouse CH Bordeaux CHU Vannes CH Pointe à Pitre CHU En 2012, 21 établissements (contre 19 en 2011) effectuent plus de consultations et prennent ainsi en charge un total de consultations, soit 71,2 % de l activité globale de consultation. Les 27 autres établissements assurent un nombre cumulé de consultations. Indispensables au bon fonctionnement du dispositif d oncogénétique en permettant un maillage régional cohérent, ces 27 établissements présentent néanmoins des niveaux d activité variables avec : 12 structures réalisant, chacune, entre 500 et consultations en 2012 ; 12 établissements se positionnant dans l intervalle consultations annuelles ; 3 établissements se situant en deçà des 200 consultations. 16 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

17 1.4. Patients Les consultations d oncogénétique peuvent être définies de la manière suivante : la consultation d une nouvelle famille correspond à une première consultation avec un patient dont la famille est adressée pour la première fois dans l établissement (cas index) ; la consultation d un nouveau patient au sein d une famille connue correspond à une première consultation avec une personne dont au moins un membre de la famille a déjà consulté en oncogénétique dans l établissement (apparenté) ; la consultation de suivi d un patient connu correspond à une consultation avec une personne qui est déjà venue consulter en oncogénétique dans l établissement. Il s agira généralement de consultations réalisées pendant le déroulement de l analyse moléculaire ou bien de consultations d annonce du résultat. Ne sont pas comptabilisées les consultations de prise en charge clinique Répartition de l activité de consultation selon le type de patients en 2012 En 2012, les consultations d oncogénétique se répartissent de la manière suivante : 55,9 % concernent un nouveau patient pour un établissement ( nouveaux patients au sein de nouvelles familles et nouveaux patients au sein de familles connues) ; 44,1 % concernent le suivi de patients connus. Figure Activité de consultation Patients Répartition des consultations en fonction du type de patients Suivi patients connus 44,1 % Nouvelles familles 40,8 % Nouveaux patients dans familles connues 15,1 % SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

18 Évolution du nombre de nouvelles familles Figure Activité de consultation Patients Proportion de nouvelles familles au sein des consultations Nombre total de consultations Nombre de nouvelles familles ,3 % 40,3 % 41,3 % 40,8 % Le nombre de nouvelles familles bénéficiant d une consultation d oncogénétique augmente depuis 2003, l évolution entre 2011 et 2012 étant de + 7,6 % (+ 13,8 % de 2010 à 2011). Néanmoins, la proportion de nouvelles familles par rapport au nombre total de consultations reste stable, aux alentours de 40 % d une année sur l autre. L augmentation continue du nombre de nouvelles familles révèle qu il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif. 18 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

19 1.5. Indications de consultation Répartition de l activité de consultation selon l indication de la consultation en 2012 Figure Activité de consultation Indications Répartition des consultations en fonction de l indication de la consultation Nombre de consultations En 2012, consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont réalisées contre liées aux pathologies digestives. Ces deux indications constituent à elles seules 85,5 % de l activité totale de consultation. Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont majoritairement effectuées dans les Centres de lutte contre le cancer (CLCC), alors que celles dédiées aux pathologies digestives ont principalement lieu en CHU. Les néoplasies endocriniennes sont prises en charge par 41 établissements ; trois d entre eux réalisant plus de 100 consultations dédiées à cette pathologie en Celles dédiées aux cancers urologiques se répartissent sur 37 établissements du dispositif d oncogénétique avec un centre présentant un niveau d activité élevé : l AP-HP Île-de-France Sud qui effectue 29,5 % de ces consultations. L Institut de cancérologie Gustave Roussy ainsi que le site de Paris de l Institut Curie réalisent, quant à eux, 400 des 890 consultations liées aux tumeurs pédiatriques. Par ailleurs, 50,1 % de l activité liée aux mélanomes et autres tumeurs cutanées est réalisée par trois établissements (les Hospices civils de Lyon, l Institut de cancérologie Gustave Roussy, l APHP Île-de-France Nord ; le site de Cochin n a pas déclaré son activité en 2012) et 54,6 % de l activité liée aux néoplasies du système nerveux par un seul établissement (les Hospices civils de Lyon). Enfin, en 2012, 22 établissements sur les 48 ont mis en œuvre des consultations dédiées aux hémopathies malignes tandis que les consultations dédiées aux maladies cassantes de l ADN se sont partagées entre 14 sites. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

20 Concernant certains autres cancers fréquents (cancers de la prostate par exemple), l absence d activité s explique par le fait qu aucun gène majeur de prédisposition n a été mis en évidence à ce jour Évolution de l activité de consultation selon l indication Figure Activité de consultation Indications Nombre total de consultations / syndrome seins-ovaires / pathologies digestives Total Syndrome seins-ovaires Pathologies digestives Nombre de consultations / année Depuis 2003, le nombre de consultations liées au syndrome seins-ovaires et aux pathologies digestives s accroît de façon continue, avec, respectivement, des augmentations de + 7,5 % et + 6,8 % de 2011 à L écart entre ces deux indications continue cependant à se creuser avec un rapport «consultations liées au syndrome seins-ovaires sur consultations liées aux pathologies digestives» passant de 2,1 en 2003 à 2,7 depuis Alors que la progression des consultations dédiées au syndrome seins-ovaires est importante, le retard des consultations dédiées aux pathologies digestives persiste. L identification, par le dispositif d oncogénétique, des personnes prédisposées héréditairement à une pathologie digestive n est par conséquent toujours pas optimale. L INCa va poursuivre son travail visant à améliorer l orientation de ces personnes vers les consultations d oncogénétique, point de départ incontournable menant à une prise en charge globale et adaptée des familles potentiellement à très haut risque de cancer. 20 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

21 2. PRESCRIPTIONS 2.1. Prescriptions de tests génétiques en 2012 Tableau Prescriptions de tests génétiques Par gène, nombre de prescriptions chez les cas index et les apparentés Gènes Cas index Apparentés Gènes Cas index Apparentés BRCA PALB MMR MAX 22 8 MUTYH TMEM CDK4 + CDKN2A BAP APC PKD (1 ou 2) 18 5 EPCAM SMARCB TP MET 17 5 VHL PRSS SDH XP 14 6 CDH AIP 13 4 RET CDC MEN CHEK NF SUFU 11 2 PMS KRIT FLCN / BHD RUNX PTEN WT RB SPRED1 9 3 STK ATM 8 3 RAD51C 54 0 CYLD 8 0 PTCH CDKN1B 6 0 TSC (1 et/ou 2) PRKAR1A 4 7 BMPR1A 33 4 DICER1 1 0 SMAD JAK2 1 0 FH WRN 1 0 NF SPINK1 1 0 FANC 24 4 NBN 0 2 Au total, en 2012, un test génétique a été prescrit pour : cas index ; apparentés. 67,2 % des prescriptions chez les cas index et 76,7 % chez les apparentés sont des demandes de tests BRCA ou MMR. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

22 2.2. Évolution des prescriptions de tests génétiques Figure Prescriptions de tests génétiques Nombre annuel de prescriptions chez les cas index et les apparentés Cas index Apparentés Nombre de prescriptiontions / année Depuis 2003, le nombre de prescriptions de tests génétiques chez les cas index augmente constamment d une année sur l autre, l évolution entre 2011 et 2012 étant de + 15,3 % (+ 10,0 % entre 2010 et 2011). Depuis 2007, année à partir de laquelle les progressions sont régulières, le nombre de prescriptions chez les apparentés connaît sa plus forte augmentation, avec une évolution de + 17,2 % entre 2011 et 2012 (+ 7,8 % de 2010 à 2011). 22 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

23 LABORATOIRES Figure Dispositif national d oncogénétique Laboratoires Répartition géographique des différents laboratoires d oncogénétique CHU de Rennes APC, MUTYH, CDH1 Institut Bergonié, Bordeaux BRCA, MMR, AKT1, PTEN, PTCH1 Centre François Baclesse, Caen BRCA CHU de Nantes BRCA, MMR, RET Centre Oscar Lambret, Lille BRCA MMR, APC, MUTYH, BMPR1A, PTEN, SMAD4, STK11, TP53 CHU de Rouen RET, CDKN1B, EGLN1, MAX, SDH, TMEM127, TSHR, VHL CHU d Angers Centre Jean Perrin Clermont-Ferrand BRCA, MMR, APC, MUTYH, CDH1, PALB2, WRN Institut Claudius Regaud, Toulouse BRCA, MMR, APC, PTEN BRCA, RET CHU-CLCC 1 de Reims BRCA Centre Paul Strauss Strasbourg CHU de Nancy BRCA, MMR CHU de Strasbourg MMR, MUTYH BRCA, MMR, RET CHU de Montpellier CHU de Lille MMR, APC, MUTYH, MEN1, RET, AIP, AXIN2, BMPR1A, CDC73, MAX, SDH, SMAD4, STK11, TMEM127, VHL BRCA Centre Georges-François Leclerc Dijon APC, MUTYH, MEN1, RET, ACVRL1, AIP, CDC73, FLCN, NF1, NF2, SDH, SMAD4, SMARCB1, SPRED1, VHL CHU de Lyon cancers non fréquents CHU-CLCC 2 de Lyon cancers fréquents BRCA, MMR, CDH1 MEN1, RET, AIP, SDH, TMEM127, VHL APHM Institut Paoli Calmettes, Marseille BRCA, MMR, APC, MUTYH, ARL11, BMPR1A, CEBPA, CDH1, NF2, PALB2, PTEN, RUNX1, SMAD4, SMARCB1, STK11, TP53 Paris Institut Gustave Roussy, Villejuif BRCA, MMR, RET, CDK4, CDKN2A, FH, MITF, SUFU, VHL APHP Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière BRCA, MMR, APC, MUTYH, RET, BMPR1A, CDH1, PTEN, RAD51C, SMAD4 APHP Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine BAP1, CDK4, CDKN2A, CYLD, FLCN, PTCH1, XP APHP Hôpitaux Universitaires Paris Centre et Paris Ouest MMR, APC, MUTYH, MEN1, RET, AIP, CDC73, CDH1, EGLN1, MAX, NF1, NF2, PRKAR1A, SDH, SMARCB1, SPRED1, STK11, TMEM127, VHL Institut Curie BRCA, MMR, MUTYH, ATM, BLM, CDH1, DICER1, FANC, MET, MRE11A, NBN, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RB1, SMARCB1, SUFU, XRCC2, XRCC3 Île-de-France Gènes testés 1 CLCC de Reims : Institut Jean Godinot 2 CLCC de Lyon : Centre Léon Bérard SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

24 1. ACTIVITÉ DES LABORATOIRES Sur le plan national, 25 laboratoires effectuant des tests génétiques perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 3). La capacité d analyse, les prédispositions prises en charge et le nombre de gènes différents étudiés varient d un laboratoire à un autre. Certains s intéressent principalement au syndrome seins-ovaires et/ou au syndrome de Lynch, analysant les gènes BRCA et/ou MMR et parfois un ou deux gènes supplémentaires : CLCC de Strasbourg, CHU de Strasbourg, CLCC de Caen, CLCC de Dijon, CHU-CLCC de Reims, CHU de Montpellier, CHU de Nancy, CLCC de Toulouse, CLCC de Lille, CHU de Nantes et CHU-CLCC de Lyon «cancers fréquents». D autres se focalisent uniquement sur des prédispositions plus rares : hôpitaux universitaires Paris Nord Val de Seine (APHP), CHU de Lyon «cancers non fréquents», CHU de Marseille, CHU de Rennes et CHU d Angers. Enfin, les laboratoires du CLCC de Marseille, de l Institut Curie, de l Institut de cancérologie Gustave Roussy, des hôpitaux universitaires la Pitié-Salpêtrière (APHP), des hôpitaux universitaires Paris Centre et Paris Ouest (APHP), du CLCC de Bordeaux, du CLCC de Clermont-Ferrand, du CHU de Lille et du CHU de Rouen s intéressent aux prédispositions principales (syndrome seins-ovaires et/ou syndrome de Lynch), mais également à certaines prédispositions plus rares. A moyen terme, cette «distribution» des tests génétiques devrait sensiblement être modifiée du fait de l implémentation du NGS (Next Generation Sequencing) qui permettra aux laboratoires de proposer l analyse d un panel de gènes pour une prédisposition donnée. Pour le moment et avant l implémentation du NGS, l activité de ces laboratoires peut être évaluée par deux indicateurs : le nombre d amplicons étudiés, le nombre de tests réalisés. Le nombre d amplicons correspond plus particulièrement au travail analytique et technique et est lié à la taille des gènes analysés alors que le nombre de tests est plus particulièrement inhérent au travail pré-analytique et post-analytique, en lien avec le nombre de prélèvements reçus et de dossiers traités. Il est à noter que le nombre d amplicons varie significativement en fonction de la taille du gène étudié, mais également en fonction de la technique utilisée. Afin d éviter une surestimation des réarrangements de grande taille (RGT) par rapport à la recherche de mutations ponctuelles (MP), un coefficient de pondération de quatre a été retenu et appliqué pour le calcul de ces réarrangements. En 2012, amplicons ont été analysés et tests mis en œuvre. Depuis 2004, le nombre d amplicons analysés progresse fortement et régulièrement, l évolution entre 2011 et 2012 étant de + 11,4 % (+ 11,2 % entre 2010 et 2011). Cette évolution s observe également sur le plan du nombre de tests effectués, progressant de + 14,6 % de 2011 à 2012 (+ 9,3 % de 2010 à 2011) (figures 11 et 12). 24 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

25 Figure Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre d amplicons analysés (donnée non répertoriée en 2003) Nombre d'amplicons / année Figure Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre de tests réalisés Nombre de tests / année SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

26 Figure Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre d amplicons analysés entre les laboratoires Figure Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre de tests réalisés entre les laboratoires Villejuif CLCC Nantes CHU Institut Curie APHP Paris Centre et Paris Ouest Marseille CLCC Caen CLCC Lyon CHU-CLCC cancers fréquents APHP La Pitié-Salpêtrière Montpellier CHU Nancy CHU Lille CLCC Lyon CHU cancers non fréquents Bordeaux CLCC Clermont-Ferrand CLCC Lille CHU Rouen CHU Strasbourg CLCC Toulouse CLCC Marseille CHU APHP Paris Nord Val de Seine Reims CHU-CLCC Rennes CHU Angers CHU Dijon CLCC Strasbourg CHU Nantes CHU Institut Curie Caen CLCC Lyon CHU-CLCC cancers fréquents APHP La Pitié-Salpêtrière Marseille CLCC Villejuif CLCC Nancy CHU Montpellier CHU Bordeaux CLCC Lille CLCC APHP Paris Centre et Paris Ouest Clermont-Ferrand CLCC Strasbourg CLCC Reims CHU-CLCC Toulouse CLCC Lyon CHU cancers non fréquents Lille CHU Rouen CHU Dijon CLCC Rennes CHU Marseille CHU APHP Paris Nord Val de Seine Angers CHU Strasbourg CHU SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

27 2. TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES L activité nationale pour chacun des gènes analysés par les laboratoires d oncogénétique est présentée au sein des tableaux 3 (cas index) et 4 (apparentés) qui comprennent : le nombre de tests effectués, dans le cadre d une recherche de mutations ponctuelles, associé au nombre et au pourcentage de mutations identifiées ; le nombre de tests effectués, dans le cadre d une recherche de réarrangements de grande taille, associé au nombre et au pourcentage de réarrangements identifiés Cas index Tableau Cas index Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Nombre total Réarrangements de grande taille RGT identifiés % Pathologies à transmission autosomique dominante BRCA ,6% ,5% BRCA ,9% ,1% MLH ,6% ,2% MSH ,9% ,5% MSH ,9% ,4% PMS ,2% ,6% EPCAM ,7% APC ,4% ,2% MEN ,7% ,5% RET ,9% 2 0 0% CDKN1B / P27KIP % CDKN2A ,0% ,2% CDK ,2% VHL ,6% ,7% FLCN / BHD ,0% ,5% FH ,0% ,0% MET ,1% % SDHB ,3% ,4% SDHD ,8% ,4% SDHC ,0% % MAX ,3% TMEM ,9% % SDHAF2 / SDH % % SDHA ,1% NF ,6% ,5% NF ,7% ,7% SMARCB1 / INI ,4% ,3% SPRED ,2% % PTEN ,6% % PTCH ,6% ,6% AKT ,0% TP ,0% ,0% AIP ,9% ,8% MITF ,9% SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

28 Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Nombre total Réarrangements de grande taille RGT identifiés % CDH ,9% ,0% CDC ,9% ,6% ACVRL ,1% ,7% RB ,1% ,4% SMAD ,3% % BMPR1A % % STK ,9% ,2% PRKAR1A ,0% % TSHR ,2% % BAP ,3% SUFU % ,1% CYLD ,8% ,7% EGLN1 / PHD ,1% RUNX % DICER ,0% XRCC % XRCC % TOTAL ,2% ,8% Gènes Nombre total Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille bi-allélique mono-allélique Nombre bi-allélique mono-allélique NB % NB % total NB % NB % Pathologies à transmission autosomique récessive MUTYH ,8% 35 5,6% % 1 1,3% RAD51C % 0 0% RAD51B 1 0 0% 0 0% RAD51D 1 0 0% 0 0% ATM ,4% 5 21,7% % 0 0% FANCA ,8% 4 19,0% % 0 0% PALB2 / FANCN % 0 0% FANCC 9 0 0% 0 0% FANCG ,3% 0 0% FANCE 8 0 0% 0 0% FANCF 6 0 0% 0 0% FANCB 5 0 0% 0 0% 1 0 0% 1 100% FANCL ,0% 1 20,0% FANCI ,0% 0 0% FANCM ,3% 0 0% FANCD % 0 0% POLH / XPV ,8% 0 0% % 0 0% XPC ,4% 0 0% DDB2 / XPE % 0 0% XPA ,0% 0 0% WRN ,3% 0 0% MRE11A 3 0 0% 0 0% BLM % 0 0% NBN 1 0 0% 0 0% TOTAL ,0% 45 5,3% ,3% 2 1,6% 28 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

29 Nombre total MP identifiées % Nombre total RGT identifiés % Pathologies polygéniques / polyfactorielles MC1R ,1% CEBPA 4 0 0% ARL11 / ARLTS % AXIN % TOTAL ,2% ,8% Depuis 2003, le pourcentage global de mutations ponctuelles identifiées chez les cas index reste relativement stable, aux alentours de 10,0 %. Depuis 2011, une légère baisse est malgré tout à noter avec un taux évalué à 9,2 % (9,0 % en 2011, 10,2 % en 2010). Cet infléchissement, dû à une diminution du pourcentage de mutations ponctuelles détectées dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante (7,2 % en 2011 et 2012 contre 8,9 % en 2010), pourrait s expliquer par l élargissement des critères de prescription des tests génétiques. Alors que le pourcentage global de réarrangements de grande taille identifiés chez les cas index était de 1,3 % depuis 2007, une diminution est observée depuis 2010 : 0,9 % en 2010, 1,0 % en 2011, 0,8 % en Ceci peut s expliquer par le fait que certains laboratoires réalisent désormais systématiquement cette analyse et non plus en seconde intention sur des cas ciblés. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

30 2.2. Apparentés Tableau Apparentés Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Nombre total Réarrangements de grande taille RGT identifiés % Pathologies à transmission autosomique dominante BRCA ,2% ,9% BRCA ,3% ,0% MLH ,9% ,3% MSH ,6% ,8% MSH ,1% % PMS ,6% ,0% EPCAM ,8% APC ,2% ,0% MEN ,8% ,5% RET ,3% 1 0 0% CDKN2A ,6% 3 0 0% CDK ,0% VHL ,7% ,3% FLCN / BHD ,4% ,0% FH ,0% MET ,0% SDHB ,4% ,5% SDHD ,5% ,7% SDHC ,7% MAX ,1% TMEM ,0% NF ,2% ,0% NF ,3% SMARCB1 / INI ,6% % SPRED ,0% PTEN ,3% ,0% PTCH ,5% ACVRL ,5% RB ,8% % PRKAR1A ,1% CDH ,0% ,5% TP ,5% % SMAD ,3% STK ,8% 2 0 0% AIP ,3% 1 0 0% TSHR ,0% % CDC ,0% ,0% BAP ,0% DICER ,0% BMPR1A ,3% SUFU ,3% CYLD ,0% TOTAL ,5% ,0% 30 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

31 Gènes Nombre total Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille NB % NB % Nombre NB % NB % bi-allélique mono-allélique total bi-allélique mono-allélique Pathologies à transmission autosomique récessive MUTYH ,9% ,3% 4 0 0% 0 0% ATM % 16 43,2% FANCA % 7 43,8% % 7 63,6% FANCD % 2 100% FANCB 1 0 0% 1 100% XPC ,0% 3 75,0% XPA 1 0 0% 1 100% WRN 3 0 0% 3 100% RAD51C 1 0 0% 0 0% TOTAL ,9% ,6% % 7 46,7% Nombre total MP identifiées % Nombre total RGT identifiés % Pathologies polygéniques / polyfactorielles MC1R ,9% TOTAL ,8% ,3% Dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante, le pourcentage global de mutations identifiées chez les apparentés est évalué à 41,1 % (MP et RGT confondus : / 6 567) alors qu il pourrait être de 50 %. Cela s explique essentiellement par le fait que les apparentés bénéficiant d un test ne sont pas toujours liés au premier degré aux cas index. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

32 32 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

33 DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE 1. CONSULTATIONS : DÉLAIS D OBTENTION D UN RENDEZ-VOUS Figure Délais d obtention d un rendez-vous Répartition des délais d obtention d un rendez-vous en consultation des 48 établissements ,2 6, ,85 Semaines Semaines 48 6, Semaines 48 7, Semaines En 2012, le délai médian d obtention d un rendez-vous en consultation pour une nouvelle famille est de 7,9 semaines, le délai le plus court étant de deux semaines, le plus long de 48 semaines. Depuis 2009, ces délais restent assez stables malgré la progression du nombre de consultations. Figure Délais d obtention d un rendez-vous Distribution des délais en fonction du nombre de consultations (pondération par le nombre d ETP d oncogénéticiens et de conseillers en génétique) 40 Délais (semaines) R² = 0, Nombre de consultations / ETP (oncogénéticiens et conseillers en génétique) SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

34 La figure 16 représente la distribution des délais d obtention d un rendez-vous en fonction du nombre annuel de consultations mises en œuvre. Afin de rendre les données comparables entre établissements, le niveau d activité sur chaque site a été pondéré avec le nombre d ETP de conseillers en génétique et de médecins oncogénéticiens. Le délai d obtention d un rendez-vous dépend en effet de la disponibilité de ces personnes directement impliquées dans la préparation et la réalisation effective des consultations. La figure 16, avec un coefficient de corrélation R 2 de 0,0018, montre que les délais d obtention d un rendez-vous ne sont pas corrélés : au nombre total de consultations réalisées en 2012, aux nombres d ETP de conseillers en génétique et de médecins oncogénéticiens dédiés à la réalisation de ces consultations. Les établissements aux délais d attente longs ont généralement mis en place des procédures d obtention rapide de rendez-vous pour les cas considérés comme prioritaires : temps d attente réduit à jours en cas de demande prioritaire, après discussion avec le prescripteur ; plage pour les rendez-vous «urgents» systématiquement disponible à la fin d une session de consultations. D autre part, certaines consultations transmettent au préalable un questionnaire de recueil des informations familiales afin de préparer les consultations, de repérer et de gérer les priorités, de réorienter certains cas. 34 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

35 2. LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES 2.1. Cas index Processus courant de prise en charge Chez les cas index, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre : le moment où le prélèvement biologique est considéré comme analysable par le laboratoire (c est-à-dire lorsque le laboratoire dispose du prélèvement associé à la prescription médicale et à la copie du consentement éclairé et signé) ; et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur. Figure Cas index Délais de réponse pour les principaux gènes BRCA , MMR , APC 7, MUTYH 4, , Semaines Chez les cas index, l analyse des gènes BRCA a duré 35,5 semaines en 2012 (médiane ; 37,8 semaines en 2011), de la réception du prélèvement à la rédaction du compte rendu. Quatre laboratoires sur les seize réalisant ce test mettent un an ou plus à générer ce résultat (six laboratoires en 2010, trois en 2011). La durée d analyse des gènes MMR est quant à elle évaluée à 25,4 semaines (médiane ; 27,0 semaines en 2011) et un seul laboratoire sur les quinze réalisant ce test met plus d un an à générer un résultat. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

36 Le processus courant de prise en charge des prélèvements par les laboratoires peut être subdivisé en trois phases distinctes dont les durées respectives ont pu être étudiées pour les laboratoires réalisant le test BRCA et/ou le test MMR. Figures Cas index Délais de réponse - Tests BRCA et MMR Délais de réponse des laboratoires réalisant le test BRCA et/ou MMR, proportion des différentes phases de prise en charge (avant analyse, analytique, post-analytique) Strasbourg CLCC 38% 50% 12% 16 semaines Attente avant analyse Institut Curie 33% 56% 11% 18 semaines Phase analytique Lille CLCC Nantes CHU 24% 85% 60% 10% 5% 20 semaines 16% 23 semaines Phase post-analytique Caen CLCC 42% 42% 16% 24 semaines Villejuif CLCC 83% 14% 3% 29 semaines Tests MMR Tests BRCA Bordeaux CLCC Reims CHU-CLCC Lyon CHU-CLCC cancers fréquents APHP La Pitié-Salpêtrière Dijon CLCC 35% 13% 52% 31 semaines 35% 53% 12% 34 semaines 78% 11% 11% 37 semaines 78% 19% 37 semaines 62% 27% 11% 37 semaines Clermont-Ferrand CLCC 58% 32% Nancy CHU 90% Marseille CLCC 61% Montpellier CHU 94% Toulouse CLCC 71% Nancy CHU 38% 38% Montpellier CHU 25% 50% APHP Paris Centre et Paris Ouest 67% Villejuif CLCC Institut Curie Lyon CHU-CLCC cancers fréquents Toulouse CLCC Lille CHU Bordeaux CLCC 3% 10% 42 semaines 6% 4% 52 semaines 31% 8% 53 semaines 3% 3% 56 semaines 27% 62 semaines Semaines 67% 40% 25% 30% 31% 37% 25% 24% 11% 22% 8 semaines Attente avant analyse 8 semaines Phase analytique 9 semaines Phase post-analytique 20% 13% 15 semaines 33% 27% 15 semaines 63% 12% 16 semaines 65% 9% 15% 5% 20 semaines 60% 25 semaines 48% 27 semaines 2% Nantes CHU 40% 58% 2% 31 semaines APHP La Pitié-Salpêtrière 74% 23% 3% 32 semaines Clermont-Ferrand CLCC 38% 59% 3% 34 semaines Marseille CLCC 22% 50% 28% 36 semaines Strasbourg CHU 39% 44% 17% 44 semaines Rouen CHU 78% 10% 12% 60 semaines Semaines 36 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

37 Le temps d attente avant analyse correspond au délai écoulé entre le moment où le prélèvement est réceptionné par le laboratoire et son analyse à proprement parler. Il est directement lié à la capacité d analyse du laboratoire, s allongeant automatiquement si, sur une période donnée, le laboratoire reçoit plus de prélèvements qu il ne peut en analyser. Dans ce contexte, les seize laboratoires réalisant le test BRCA déclarent tous que leurs séries sont déjà complètes au moment de la réception d un nouveau prélèvement. Le temps d attente avant analyse est donc souvent important, représentant entre 24 % et 94 % du délai global de prise en charge. Pour les cinq laboratoires déclarant un délai de réponse supérieur à 40 semaines, le temps d attente avant analyse constitue à chaque fois plus de 50 % de la durée totale du processus prise en charge. Bien que pouvant également être conséquente, représentant entre 67 et 78 % du délai de réponse pour quatre laboratoires, l attente avant analyse paraît moins critique lorsqu il s agit de mettre en œuvre les tests MMR, constituant moins de 40 % du délai global pour onze des quinze laboratoires réalisant ce test. La phase analytique, qui comprend la préparation des échantillons, puis le test en lui-même (recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille), varie : de deux semaines à 18 semaines et représente entre 3 % et 60 % du processus global de réalisation des tests BRCA ; d une semaine à 20 semaines et représente entre 9 % et 65 % du processus de mise en œuvre des tests MMR. La durée parfois importante de cette phase pourrait en partie s expliquer par l implémentation actuelle du NGS au sein de la plupart des laboratoires, mise en place qui exige de doubler les tests, avec analyse d un même cas en NGS puis confirmation par technique classique. Cette phase de transition nécessite en outre de former le personnel à cette nouvelle technologie entraînant, à effectif constant, une diminution du nombre d ETP médico-techniques assurant l activité de routine à proprement parler. La stratégie d analyse séquentielle des gènes MMR adoptée par certains laboratoires peut également jouer un rôle sur la durée de cette phase (CHU de Rouen, CHU de Strasbourg et, dans une moindre mesure, CHU de Lille et CHU-CLCC de Lyon cancers fréquents). Enfin, la phase post-analytique correspond à l analyse des données générées par le test, à la validation clinico-biologique par le personnel agréé et à la rédaction du compte rendu. Cette phase, qui dure le plus souvent entre une et quatre semaines que ce soit pour les tests BRCA ou MMR, est généralement la moins longue du processus de prise en charge. L insuffisance de personnel agréé et/ou la mobilisation d une partie du personnel médical dans la démarche d accréditation peuvent cependant impacter sa durée. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

38 Gestion des demandes prioritaires de tests BRCA Un cas index est considéré comme devant être étudié prioritairement lorsque le résultat du test BRCA a une incidence directe sur sa prise en charge thérapeutique. Il s agit généralement de situations, en fin de traitement néoadjuvant, où le statut BRCA conditionne l acte de chirurgie à venir avec, par exemple, recommandation d une mastectomie prophylactique controlatérale associée à une reconstruction bilatérale en cas de mutation BRCA identifiée. En 2012, les seize laboratoires réalisant des tests BRCA ont mis en place une filière rapide de prise en charge de ces demandes prioritaires. Deux procédures sont alors mises en œuvre. Huit laboratoires incluent directement le cas prioritaire au sein d une série débutante en le positionnant dans un emplacement réservé ou en libérant un emplacement. Trois laboratoires ont structuré une filière spécifiquement dédiée aux demandes prioritaires, s organisant en parallèle des séries en cours et à laquelle est entièrement affecté un poste médico-technique. Les cinq derniers laboratoires combinent ces deux procédures (emplacement libéré/réservé ou filière dédiée) en fonction du niveau de priorité du cas reçu. Ces procédures permettent de supprimer le temps d attente avant passage en phase analytique, mais également de réduire la durée de la phase post-analytique via une validation clinico-biologique puis une rédaction et une signature du compte rendu dans la continuité immédiate du test. Figure Cas index Gestion des demandes prioritaires - Test BRCA Analyse statistique des délais de la filière de prise en charge des demandes prioritaires BRCA Jours En 2012, en cas de demande prioritaire d un test BRCA, le délai médian de réponse des laboratoires est évalué à 40 jours ; le délai le plus court étant de 12 jours, le plus long de 105 jours. Dans ce contexte, sur les cas index ayant bénéficié d un test BRCA en 2012, 324 ont été orientés vers cette filière rapide (3,9 %). Dans les années à venir, l ensemble de ces laboratoires devraient être en capacité de prendre en charge entre 750 et demandes prioritaires annuelles grâce à l implémentation du NGS. Déjà opérationnel dans certains laboratoires ou en cours de validation, le NGS devrait être utilisé, d ici fin 2014, par l ensemble des seize laboratoires réalisant le test BRCA et par au moins 10 des 15 laboratoires réalisant le test MMR. 38 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

39 Il contribuera alors à accroître les capacités d analyse des laboratoires, permettant d absorber les files actives actuelles et par conséquent de réduire considérablement le temps d attente avant analyse. A l inverse, il générera de nombreuses données plus complexes à analyser et pourrait allonger la durée de la phase post-analytique. Dans tous les cas, son installation sur l ensemble des laboratoires aura un impact non négligeable sur les délais de prise en charge, qu il s agisse de demandes prioritaires ou non. En 2012, sur les 16 laboratoires d oncogénétique mettant en œuvre des tests génétiques dans le cadre d une suspicion de syndrome seins-ovaires, 15 sont équipés d un séquenceur nouvelle génération, 8 ayant opté pour la solution Illumina, 4 pour celle de Life Technologies et 3 pour la solution Roche Diagnostics. L appel d offres (local) destiné à acquérir cet équipement a été lancé par le dernier laboratoire non équipé en Deux laboratoires ont utilisé le NGS en routine au cours de l année 2012 : le laboratoire du CLCC de Caen, sur un panel de 30 gènes, à compter de juin 2012 ; celui de la Pitié-Salpêtrière, se focalisant sur les gènes BRCA, depuis début Dix autres laboratoires étaient en cours d implémentation et de validation du NGS en routine durant l année 2012, cette phase n ayant pas débuté pour les quatre derniers. Enfin, sur 14 laboratoires, il est à noter que 6 se focaliseront dans un premier temps sur l analyse des gènes BRCA1 et BRCA2 tandis que les 8 autres ont opté pour un panel élargi de gènes, allant de 12 à 94 gènes testés. En 2012, l ensemble des 15 laboratoires d oncogénétique mettant en œuvre des tests génétiques dans le cadre d une suspicion de syndrome Lynch sont équipés d un séquenceur nouvelle génération, 7 ayant opté pour la solution Illumina, 5 pour celle de Life Technologies et 3 pour la solution Roche Diagnostics. Aucun laboratoire n a utilisé le NGS en routine au cours de l année 2012, 10 ayant lancé la phase d implémentation et de validation, 5 ne l ayant pas débutée. Enfin, la majorité de ces 15 laboratoires se concentrera dans un premier temps sur l analyse des quatre gènes MMR. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

40 2.2. Apparentés Chez les apparentés, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre : le moment où les deux prélèvements indépendants sont considérés comme analysables par le laboratoire ; et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur. Figure Apparentés Mutations ponctuelles - Délais de réponse pour les principaux gènes BRCA , MMR 3 10, APC 2, MUTYH 3,6 12 5, Semaines Alors que la durée d analyse des mutations ponctuelles des gènes BRCA et MMR chez les apparentés restait inchangée depuis 2009, avec une médiane respectivement comprise entre 3 et 4 semaines, un léger allongement d une semaine est observé en Le délai médian de réalisation du test BRCA chez les apparentés est en effet évalué à 4,1 semaines, celui du test MMR à 5 semaines. Les durées médianes d analyse des mutations ponctuelles des gènes APC et MUTYH sont du même ordre : 4 semaines pour APC, 5,5 pour MUTYH. 40 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

41 RESSOURCES HUMAINES 1. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS Figure Ressources humaines Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes de consultation ,3 2,5 14, ,3 Nombre d'etp 13,7 3, ,2 Nombre d'etp 17,2 3, ,5 18,55 Nombre d'etp 3, Nombre d'etp Figure 22. 3, Ressources humaines Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les consultations Nombre ETP La catégorie «Autres» comprend notamment des ARC 2,04 1,13 1,35 1,23 0,96 0,90 0,54 0,33 0,30 0,15 0,19 Médecin oncogénéticien Conseiller en génétique Secrétaire Psychologue IDE Autres SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

42 En 2012, la médiane du nombre d ETP par établissement est de 3,55 alors qu elle n était que de 2,5 en Au total, 411 personnes, consacrant 184,6 ETP à l activité d oncogénétique, travaillent au sein des consultations en 2012, contre 362 et 145,7 ETP en Une équipe de consultation est ainsi composée de 8,6 collaborateurs en moyenne, consacrant 3,8 ETP à l activité d oncogénétique et effectuant 911 consultations par an. Les conseillers en génétique et les fonctions support (c est-à-dire secrétariat, IDE et autres), qui appuient les médecins oncogénéticiens dans la réalisation des consultations, représentent une moyenne de 2,6 ETP par consultation tandis que le nombre d ETP d oncogénéticiens est de 0,96. Cette configuration, avec un ratio de 2,7 entres ces catégories de personnel («ETP conseillers en génétique et fonctions support / ETP médecins oncogénéticiens»), permet de faire face partiellement aux éventuelles difficultés de recrutement de médecins formés. Néanmoins, sur le plan du nombre (et non du nombre d ETP), le personnel médical reste majoritaire au sein des consultations. La différence importante entre nombre (3,29 en moyenne) et nombre d ETP (0,96) démontre que le médecin oncogénéticien partage son temps de travail avec d autres activités. Tableau Ressources humaines Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS Personnel en 2012 NB ETP NB ETP Personnel recruté sur les crédits DGOS Part de renforcement ETP Médecins oncogénéticiens , ,3 35,3 % Conseillers en génétique 54 43, ,8 84,8 % Secrétaires 98 64, ,6 72,1 % Psychologues 59 14,4 34 8,1 56,3 % IDE 26 7,1 8 2,5 35,2 % Autres 16 8,9 6 3,3 37,1 % , ,6 61,5 % Depuis 2003, les crédits DGOS ont permis de financer 61,5 % des ETP exerçant au sein des consultations d oncogénétique, soit 113,6 ETP sur les 184,6 existants, correspondant à 206 postes sur SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

43 2. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES Figure Ressources humaines Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes des laboratoires ,05 13,8 7, ,05 14,3 7, ,95 17,3 7, ,85 16,2 7, Nombre d'etp Figure Ressources humaines Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les laboratoires 5,40 Nombre ETP 4,39 3,44 1,62 1,08 1,32 0,83 0,63 0,36 0,17 Biologiste Ingénieur Technicien Secrétaire Autres SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

44 En 2012, la médiane du nombre d ETP par laboratoire est de 7,8 alors qu elle était de 7,3 en Au total, 290 personnes, consacrant 191,3 ETP à l activité d oncogénétique, travaillent au sein des laboratoires en 2012, contre 273 et 169,7 ETP en Un laboratoire est ainsi composé de 11,6 collaborateurs en moyenne, consacrant 7,7 ETP à l activité d oncogénétique et effectuant tests génétiques par an. Tableau Ressources humaines Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS Personnel en 2012 NB ETP NB ETP Personnel recruté sur les crédits DGOS Part de renforcement ETP Biologistes 86 40, ,2 30,0 % Ingénieurs 27 20, ,5 60,1 % Techniciens , ,7 59,8 % Secrétaires 33 15,8 16 9,6 60,8 % Autres 9 4,2 4 2,5 59,5 % , ,5 53,6 % Depuis 2003, les crédits DGOS alloués ont permis de financer 53,6 % des ETP exerçant au sein des laboratoires d oncogénétique, soit 102,5 ETP sur les 191,3 existants, correspondant à 122 postes sur SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

45 FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES 1. SYNDROME SEINS-OVAIRES Le syndrome seins-ovaires est à l origine d environ 5 à 10 % des cancers du sein et/ou de l ovaire. Il s agit d une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée le plus souvent (mais pas uniquement) à une altération génétique constitutionnelle de deux gènes intervenant dans certains mécanismes de réparation de l ADN : le gène BRCA1 situé sur le chromosome 17, le gène BRCA2 situé sur le chromosome 13. Selon les populations, une personne sur 100 à serait porteuse d une altération constitutionnelle de l un de ces gènes avec une probabilité de transmission de 50 % à chaque enfant. Dans ce contexte, homme et femme peuvent hériter d un gène BRCA1 ou BRCA2 muté. En revanche, le risque ultérieur de développer un cancer est très différent : majeur chez la femme et globalement peu augmenté chez l homme. Ainsi, la présence d une altération génétique constitutionnelle du gène BRCA1 ou BRCA2 chez une femme accroît le risque de développer : un cancer du sein à un âge précoce ; un cancer sur le sein controlatéral après diagnostic d un premier cancer ; un cancer de l ovaire, essentiellement après 40 ans, le risque variant dans ce cas selon le gène touché et l histoire familiale associée. Plus précisément, les données suivantes sont généralement mentionnées : Altération génétique constitutionnelle de : BRCA1 BRCA2 Risque de cancer du sein avant 70 ans 51 à 75 % 33 à 54 % Risque de cancer de l ovaire avant 70 ans 22 à 51 % 4 à 18 % Risque de cancer du sein avant 45 ans 25 à 40 % 7 à 20 % Risque de cancer de l ovaire avant 45 ans 10 % 1 % Risque annuel de cancer du sein controlatéral 4 à 6 % 2 à 4 % Risque de cancer de l ovaire associé à un cancer du sein 24 % 8 % Le cancer du sein présentant une incidence élevée au sein de la population générale, les formes héréditaires familiales sont à distinguer des concentrations familiales fortuites. Dans un tel contexte, plusieurs éléments doivent particulièrement motiver le médecin ou le clinicien à recourir à un conseil génétique spécialisé : le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de premier ou deuxième degré dans la même branche parentale ; la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins) ; la bilatéralité de l'atteinte mammaire (notamment avant 65 ans) ; la présence de cancer de l'ovaire ; l'observation de cancer du sein chez l'homme. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

46 Ces critères permettent d orienter une personne vers une consultation d'oncogénétique dont le rôle sera de recueillir ses informations médicales, de reconstituer son histoire personnelle et familiale, de construire l arbre généalogique de la famille, d estimer la probabilité de prédisposition et, au regard de l ensemble de ces informations, de prescrire ou non un test génétique BRCA. L identification des familles prédisposées héréditairement au cancer du sein et/ou de l ovaire est ainsi mise en œuvre par le dispositif national d oncogénétique qui comprend : 47 établissements ou associations d établissements réalisant des consultations d oncogénétique dédiées au syndrome seins-ovaires en France métropolitaines et au sein des départements d outre-mer, 16 laboratoires effectuant les tests génétiques destinés à mettre en évidence la présence ou non d altérations génétiques constitutionnelles au sein des gènes BRCA1 ou BRCA Consultations Figure Activité globale de consultation Syndrome seins-ovaires Nombre de consultations : activité totale et syndrome seins-ovaires Total Syndrome seins-ovaires Nombre de consultations / année En 2012, consultations dédiées au syndrome seins-ovaires ont été mises en œuvre. Une progression continue est observée depuis 2003, l évolution entre 2011 et 2012 étant de + 7,5 % (+ 13,4 % de 2010 à 2011). 46 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

47 Le rapport sur l estimation des besoins en oncogénétique 7, qui préconisait un élargissement des critères d accès aux consultations en ajoutant, aux critères familiaux recommandés, les cancers de l ovaire isolés avant 70 ans (à l exclusion des tumeurs borderline, des cancers mucineux et des cancers non épithéliaux qui ne font pas partie du spectre de l affection), évaluait le nombre annuel de consultations dédiées au syndrome seins-ovaires à Le différentiel constaté entre les valeurs théoriques attendues et les valeurs réelles peut s expliquer par un phénomène de «rattrapage des cas prévalents». Depuis 2003, l augmentation continue du nombre de nouvelles familles intégrées au dispositif d oncogénétique suggère en effet qu il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif. Figure Activité de consultation Répartition régionale Syndrome seins-ovaires Répartition régionale du nombre de consultations pour habitants dédiées au syndrome seins-ovaires 44,2 64,6 14,9 51,5 53,2 41,4 46,0 33,7 60,8 81,4 14,6 41,8 35,3 27,3 28,1 50,2 34,9 27,1 32,4 48,3 58,0 13,6 36,3 9,3 < > Rapport sur l estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d accès aux consultations aux tests d oncogénétique, INCa, Collection Etudes et Expertises, Octobre SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

48 En 2012, le nombre de consultations pour habitants dédiées au syndrome seins-ovaires varie de 9,3 pour la Réunion à 81,4 pour les Pays de la Loire, avec une médiane nationale de 38,8. Sept régions réalisent plus de 50 consultations pour habitants (Pays de la Loire, Haute-Normandie, Alsace, PACA-Corse, Basse-Normandie, Bretagne et Auvergne) tandis que deux régions (Centre et Picardie) et deux DOM (Guadeloupe et La Réunion) restent en deçà de 20 consultations pour habitants. Figure Activité de consultation Etablissements - Syndrome seins-ovaires Répartition des consultations entre établissements Institut Curie - site de Paris Marseille CLCC Angers CHU-CLCC Lille CLCC Rennes CHU-CLCC Montpellier CHU-CLCC Villejuif CLCC Rouen CHU Toulouse CHU-CLCC Bordeaux CLCC Grenoble CHU - Chambéry CH Lyon CLCC Nantes CHU-CLCC Nancy CHU-CLCC Caen CLCC APHP Île-de-France Est Nantes Centre Catherine de Sienne Dijon CHU-CLCC Clermont-Ferrand CLCC Institut Curie - site de Saint-Cloud Nice CLCC APHP Île-de-France Nord Lille CHU Niort CH Strasbourg CLCC Strasbourg CHU - Colmar CH Besançon CHU Marseille CHU Avignon Institut Sainte Catherine Reims CHU-CLCC Tours CHU Brest CHU Lyon CHU Amiens CHU APHP Île-de-France Centre et Ouest Toulon CH Le Havre CH Reims Polyclinique de Courlancy Limoges CHU Saint-Etienne CHU Mulhouse CH Nîmes CHU Fort de France CHU Vannes CH La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde Pointe à Pitre CHU Bordeaux CHU En 2012, 57,8 % de l activité totale nationale concernant le syndrome seins-ovaires est réalisée par 15 établissements (58,3 % en 2011). Cette indication constitue l activité principale de ces établissements puisqu elle est comprise entre 55,0 % (CLCC de Villejuif) et 100 % (CLCC de Lille) de leurs activités respectives. Depuis 2003, le poids des 15 premiers établissements diminue graduellement, passant de 77,1 % en 2003 à 57,8 % en Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité et ainsi un renforcement de la structuration du dispositif national d oncogénétique, sur l ensemble du territoire, via une accessibilité facilitée des sites de proximité. 48 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

49 1.2. Prescriptions Figure Prescriptions Syndrome seins-ovaires Prescriptions totales et syndrome seins-ovaires / Cas index et apparentés Total CAS INDEX APPARENTÉS BRCA Nombre de prescriptions / année Alors que le nombre de tests BRCA prescrits chez les cas index depuis 2003 avait tendance à suivre la courbe des prescriptions totales, un léger infléchissement est observé en 2012 : la progression des prescriptions de tests BRCA chez les cas index est de + 3,7 % alors que celle des prescriptions totales est de + 15,3 %. A l inverse, l augmentation du nombre de prescriptions de tests BRCA chez les apparentés est sensiblement plus importante que celle des prescriptions totales : + 18,5 % contre + 17,2 %. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

50 1.3. Tests génétiques Stratégies d analyses en 2012 Seize laboratoires 8 effectuent des analyses des gènes BRCA1 et BRCA2 et leurs stratégies d analyses sont les suivantes. Mutations ponctuelles Cinq laboratoires réalisent un pré-criblage systématique suivi d un séquençage des variants ainsi caractérisés. Le pré-criblage se fait par les techniques HRM pour deux d entre eux, EMMA (Enhanced Mismatch Mutation Analysis) pour deux autres, dhplc pour le dernier. Six laboratoires effectuent un séquençage ou un pyroséquençage direct. Quatre structures ont adopté une stratégie d analyse intermédiaire avec, pré-criblage (dhplc et/ou HRM) puis séquençage des variants caractérisés pour certains amplicons (non polymorphes), séquençage direct pour les autres (polymorphes). Parmi ces laboratoires, il est à noter que celui du CHU de Nantes a en parallèle mis en place une recherche de mutations ponctuelles par NGS. Deux laboratoires ont utilisé le NGS en routine : le laboratoire du CLCC de Caen, sur un panel de 30 gènes impliqués dans les prédispositions au cancer du sein et/ou de l'ovaire, à compter de juin 2012 ; celui de la Pitié-Salpêtrière, se focalisant sur les gènes BRCA, depuis début Réarrangements de grande taille L analyse des RGT de BRCA1 est réalisée par l ensemble des laboratoires via la technique MLPA pour onze d entre eux, QMPSF pour un laboratoire, MLPA avec confirmation QMPSF ou inversement pour quatre laboratoires, NGS en première intention puis confirmation MLPA et/ou QMPSF pour le dernier. Seize laboratoires recherchent les RGT de BRCA2 grâce à la technique MLPA seule (11 laboratoires), QMPSF seule (1 laboratoire), MLPA avec confirmation QMPSF ou inversement (3 laboratoires) ou NGS puis confirmation MLPA et/ou QMPSF (1 laboratoire). Ce test n est pas mis en œuvre systématiquement par les CLCC de Strasbourg, Bordeaux, Clermont-Ferrand et par le CHU de Nancy, et est externalisé par le CLCC de Toulouse. Études complémentaires à visée diagnostique Neuf laboratoires effectuent des analyses des transcrits BRCA. Dix structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l épissage ou sur la protéine. L ensemble des laboratoires participe à la démarche de Contrôle Qualité inter-laboratoires et contribue aux bases de données nationales des mutations. 8. Dix-sept si les deux sites de l Institut Curie sont distingués sur le plan des stratégies d analyse. 50 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

51 Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2012 Nombre de cas index étudiés en 2012 : Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : 905 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 10,9 % Nombre d apparentés étudiés en 2012 : Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : Pourcentage moyen de mutations identifiées : 42,3 % Figure Laboratoires Syndrome seins-ovaires Test BRCA Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs d une mutation 19,4% Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT) ,3% ,0% 12,8% 12,7% 12,0% 11,1% 11,0% 11,2% 10,7% 9,7% 9,0% 8,8% 467 7,6% 475 6,9% 7,4% Lille CLCC Bordeaux CLCC Lyon CHU-CLCC cancers fréquents Reims CHU-CLCC Dijon CLCC Nancy CHU Villejuif CLCC Toulouse CLCC Institut Curie Marseille CLCC Caen CLCC APHP La Pitié-Salpêtrière Strasbourg CLCC Nantes CHU Montpellier CHU Clermont-Ferrand CLCC En 2012, le taux de mutations BRCA identifiées chez les cas index (BRCA1 et BRCA2 confondus / MP et RGT) varie de 6,9 % à 19,4 %, d un laboratoire à un autre. Ces variations mettent en évidence l hétérogénéité des critères de prescriptions adoptés en amont des laboratoires. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

52 Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées Figure Laboratoires Syndrome seins-ovaires Test BRCA Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT) ,9% 17,6% ,1% 14,3% ,6% 12,7% 12,5% 13,3% 11,6% 10,9% Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT) Depuis 2004, le taux de mutations BRCA détectées chez les cas index diminue (MP et RGT), passant de 19,9 % à 10,9 %, alors qu en parallèle le nombre de cas index étudiés a augmenté de manière progressive et continue (+ 222,5 % : en 2004, en 2012). Cette évolution met en évidence un élargissement des critères d accès au dispositif d oncogénétique et des indications de prescription. Elle interroge sur la pertinence de certaines prescriptions parvenant aux laboratoires. L organisation du dispositif national d oncogénétique, avec des consultations en amont des laboratoires dans le but de rationaliser les demandes de tests génétique, doit permettre d obtenir des taux de mutation stables et cohérents d une année sur l autre. Malgré cela, 2012 est l année ayant permis d identifier le plus grand nombre de cas index porteurs d une mutation BRCA (905), le nombre de cas index étudiés ayant notamment progressé de + 12,5 % entre 2011 (7 393) et 2012 (8 316). 52 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

53 Figure Laboratoires Syndrome seins-ovaires Test BRCA Nombre d apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d une mutation (MP et RGT) Nombre de cas index porteurs d'une mutation Nombre d'apparentés testés Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation 3,36 3, ,87 2,99 3, ,36 2, ,92 2,18 2, L identification d une mutation BRCA chez un cas index permet de proposer un test génétique aux membres de sa famille. En 10 ans ( ), le nombre d apparentés testés a fortement progressé (+ 340,0 % depuis 2003, + 11,4 % entre 2011 et 2012). En 2012, les laboratoires d oncogénétique testent ainsi 4,4 fois plus d apparentés qu en 2003 (3 498 contre 795). De 2003 à 2012, cas index ont été identifiés comme porteurs d une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l ovaire. Parallèlement, apparentés ont bénéficié d un test durant ces dix années. En moyenne, au sein d une famille, plus de trois apparentés effectuent ainsi un test génétique consécutivement à l identification d une mutation de prédisposition chez un cas index. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

54 1.4. Syndrome seins-ovaires - personnes porteuses d une mutation de prédisposition Tableau Syndrome seins-ovaires Test BRCA Personnes porteuses d une mutation de prédisposition : cas index et apparentés Total Cas index porteurs d une mutation Apparentés porteurs d une mutation Personnes porteuses d une mutation Les données en italique sont des estimations Le nombre total de personnes identifiées comme porteuses d une mutation BRCA progresse chaque année. Le dispositif d oncogénétique est ainsi capable d identifier 2,7 fois plus de cas index et 4,7 fois plus d apparentés porteurs d une mutation en 2012 qu en En dix ans, personnes prédisposées héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l ovaire ont été identifiées : cas index et apparentés. Une prise en charge spécifique leur est proposée, tout au long de leur vie Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril Rubrique Soins Oncogénétique 54 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

55 2. PATHOLOGIES DIGESTIVES 2.1. Consultations Il est à noter que les consultations d oncogénétique dédiées aux pathologies digestives concernent plus particulièrement le syndrome de Lynch et les polyposes adénomateuses qui sont, dans ce cas, confondus. Figure Activité globale de consultation Pathologies digestives Nombre de consultations : activité totale et pathologies digestives Total Pathologies digestives Nombre de consultations / année Depuis 2003, le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives progresse régulièrement, l évolution entre 2011 et 2012 étant de + 6,8 %. Malgré cela, la part de ces consultations par rapport aux consultations totales reste constante, aux alentours de 23 %. Aucune montée en charge suffisante n est donc constatée. L augmentation moyenne observée d une année sur l autre ne correspond donc pas au rattrapage attendu des cas prévalents. La progression des consultations liées aux pathologies digestives n est pas encore suffisante pour rattraper le retard observé. L identification des personnes potentiellement porteuses d une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n est donc pas optimale. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

56 Figure Activité de consultation Répartition régionale Pathologies digestives Répartition régionale du nombre de consultations pour habitants dédiées aux pathologies digestives 13,5 21,6 4,7 20,0 16,7 19,7 10,4 5,8 14,2 31,8 4,3 13,7 15,4 9,3 4,6 20,2 16,2 8,1 11,8 15,8 17,6 2,0 15,7 8,8 < > 50 En 2012, le nombre de consultations pour habitants dédiées aux pathologies digestives varie de 2,0 pour la Guadeloupe à 31,8 pour les Pays de la Loire, avec une médiane nationale de 14,0. Ce chiffre est à mettre en regard du nombre médian de 38,8 consultations pour habitants lorsqu il s agit du syndrome seins-ovaires démontrant l écart d accès au dispositif national d oncogénétique de ces deux indications. Pour exemple, 17 régions sur 24 mettent en œuvre plus de 30 consultations pour habitants dans un contexte de syndrome seins-ovaires contre une unique région (Pays de la Loire) dans le cadre d une suspicion de prédisposition à une pathologie digestive. 56 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

57 Figure Activité de consultation Etablissements - Pathologies digestives Répartition des consultations entre établissements APHP Île-de-France Centre et Ouest APHP Île-de-France Est Angers CHU-CLCC Lille CHU Rennes CHU-CLCC Nantes CHU-CLCC Lyon CHU Villejuif CLCC Marseille CLCC Montpellier CHU-CLCC Toulouse CHU-CLCC Rouen CHU APHP Île-de-France Nord Clermont-Ferrand CLCC Marseille CHU Grenoble CHU - Chambéry CH Caen CLCC Lyon CLCC Dijon CHU-CLCC Bordeaux CLCC Besançon CHU Niort CH Nancy CHU-CLCC Strasbourg CHU - Colmar CH Avignon Institut Sainte Catherine Nice CLCC Tours CHU Institut Curie - site de Saint-Cloud Saint-Etienne CHU Institut Curie - site de Paris Strasbourg CLCC Reims CHU-CLCC Amiens CHU Nantes Centre Catherine de Sienne La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde Le Havre CH Brest CHU Fort de France CHU Nîmes CHU Vannes CH Reims Polyclinique de Courlancy Toulon CH Bordeaux CHU Limoges CHU Mulhouse CH Pointe à Pitre CHU En 2012, 73,3 % de l activité totale nationale concernant les pathologies digestives est réalisée par 18 établissements (effectuant, chacun, plus de 240 consultations par an), cette indication représentant entre 18,4 % et 60,8 % de leurs activités respectives. Depuis 2003, le poids des premiers établissements diminue graduellement, passant de 80,8 % en 2003 à 73,3 % en 2012 (18 premiers établissements). Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité et ainsi une accessibilité facilitée au dispositif national d oncogénétique, sur l ensemble du territoire, via la structuration de sites de proximité. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

58 2.2. Syndrome de Lynch Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d environ 2 à 5 % de l ensemble des cancers colorectaux. Il s agit d une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée une altération génétique constitutionnelle d un gène impliqué dans le système d identification et de réparation des mésappariements de l ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d au moins deux-tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués. À l origine d un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d autres cancers touchant un grand nombre d organes : l endomètre principalement ; les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l estomac, l intestin grêle et les voies biliaires dans une moindre mesure. Les données endoscopiques n étant généralement pas évocatrices d un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis afin d orienter le patient vers une consultation d oncogénétique ou de mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique, de la tumeur. On parle dans ce dernier cas de pré-criblage somatique. Critères d Amsterdam II préconisant l orientation vers une consultation d oncogénétique : au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue. Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d un pré-criblage somatique : cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans ; cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice ; cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge ; cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué avant 50 ans ou chez au moins deux apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges). Ces critères, à la fois cliniques et biologiques, permettent d orienter une personne vers le dispositif national d oncogénétique. 58 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

59 Prescriptions Figure Prescriptions Syndrome de Lynch Prescriptions totales et syndrome de Lynch / Cas index et apparentés Total MMR CAS INDEX APPARENTÉS Nombre de prescriptions / année Chez les cas index, le nombre de prescriptions de tests MMR reste stable pas depuis 2005 tandis que, chez les apparentés, des augmentations sont observées depuis 2007 (+ 36,4 %, 745 prescriptions en 2007 contre en 2012). Ainsi, malgré une légère augmentation de + 6,8 % du nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives entre 2011 et 2012, le nombre de prescriptions de tests MMR ne progresse pas ou peu : - 1,8 % chez les cas index, + 4,1 % chez les apparentés. Cela semble indiquer que les critères d orientation vers une consultation d oncogénétique ne sont pas optimaux. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

60 Tests génétiques Analyse préalable de phénotypage de la tumeur Les tumeurs développées dans le cadre du syndrome de Lynch étant quasiment toujours de type MSI (MicroSatellite Instability), la recherche de ce phénotype tumoral est une étape importante dans l identification des patients pouvant bénéficier d une étude constitutionnelle des gènes MMR. D une manière générale, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients de moins de 60 ans (critères de Bethesda révisés). Certains cancers sporadiques présentent également une instabilité des microsatellites. Cependant, celle-ci n est pas due à une mutation d un gène MMR, contrairement à ce qui est observé dans les formes constitutionnelles, mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1. Dans le cas particulier du cancer colorectal, cette méthylation est par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF (70 % des cas). En complément du test MSI, il est donc possible de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF. Ainsi, les patients de moins de 60 ans, qui présentent une tumeur de type MSI, sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles d être porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent être orientés vers une consultation d oncogénétique en vue d un test génétique. Par ailleurs, certains patients, répondant aux critères d Amsterdam II, peuvent directement être adressés à une consultation d oncogénétique sur critères familiaux et/ou personnels : au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre étroit du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue. Dans ce cas, un test MSI et une étude de l expression des protéines MMR en immunohistochimie (IHC) peuvent être prescrits suite à la consultation et permettent : d éviter la mise en œuvre d une analyse constitutionnelle si la tumeur est de type MSS (sauf cas particuliers) ; d orienter l analyse constitutionnelle en fonction de la perte d expression sélective de l une ou l autre des protéines MMR si la tumeur est de type MSI. 60 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

61 Figure Syndrome de Lynch Test MMR Indications de consultation d oncogénétique et d analyse constitutionnelle des gènes MMR faisant appel à des critères cliniques et biologiques INDICATIONS DE CONSULTATION D ONCOGÉNÉTIQUE INDICATIONS DE PRÉ-CRIBLAGE SOMATIQUE Patient répondant aux critères d Amsterdam II au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue. Patient répondant aux critères de Bethesda révisés cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch Pré-criblage somatique : test d instabilité microsatellitaire et IHC recommandée Tumeur MSI sans mutation BRAF sans méthylation du promoteur MLH1 Tumeur MSS CONSULTATION D ONCOGÉNÉTIQUE Cas particuliers Pré-criblage somatique : test d instabilité microsatellitaire et IHC Tumeur MSS Tumeur MSI Cas particuliers ANALYSE CONSTITUTIONNELLE DES GÈNES MMR pouvant être orientée par le résultat en IHC Pas d analyse constitutionnelle Parmi l ensemble des cas index ayant bénéficié d une étude constitutionnelle des gènes MMR en 2012, les laboratoires d oncogénétique ont répertorié ceux qui avaient bénéficié d une analyse préalable de phénotypage de leur tumeur. Dans ce contexte, parmi les cas index ayant bénéficié d un test MMR en 2012, 514 présentaient une tumeur de type MSI. Parallèlement, tests MSI ont été réalisés par les plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers et ont conduit à identifier patients présentant une tumeur de type MSI (sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur MLH1) 10. Ces patients sont potentiellement porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR et une orientation vers une consultation d oncogénétique doit donc leur être proposée. Le décalage entre ces patients identifiés par les plateformes et les 514 patients répertoriés par les laboratoires d oncogénétique démontre que leur orientation vers le dispositif d oncogénétique reste encore insuffisante. 10 Synthèse de l activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2012, INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

62 Stratégies d analyses en 2012 Quinze laboratoires effectuent l analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 voire PMS2 et EPCAM. Certains d entre eux adaptent leur stratégie d analyse en fonction du résultat du pré-criblage somatique (figure 36 et tableau 8). Une recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille du gène MLH1, puis une analyse éventuelle du gène PMS2 seront par exemple pratiquées dans un premier temps pour les patients dont la tumeur de type MSI présente une perte d expression des protéines MLH1 et PMS2. D autres laboratoires entreprennent une analyse constitutionnelle complète quel que soit le résultat du test préalable de phénotypage de la tumeur. Dans tous les cas, les stratégies d analyses sont les suivantes. Mutations ponctuelles MLH1 et MSH2. Treize laboratoires effectuent un séquençage direct des deux gènes tandis que deux laboratoires réalisent un pré-criblage (dhplc pour un laboratoire, HRM pour l autre) puis un séquençage des variants caractérisés. MSH6. La recherche des mutations ponctuelles du gène MSH6 est réalisée systématiquement par quatre structures, mise en œuvre sur critères cliniques ou orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour neuf autres, externalisée par les deux dernières. La technique adoptée est le séquençage, celui-ci étant précédé par un criblage HRM pour l un des laboratoires. PMS2. L analyse constitutionnelle du gène PMS2 n est pratiquée que par trois structures et est assujettie au résultat du phénotypage préalable de la tumeur ; Réarrangements de grande taille MLH1 et MSH2. L analyse des RGT des deux gènes est réalisée systématiquement par huit structures, est liée aux résultats du pré-criblage somatique de la tumeur pour les sept autres laboratoires. La techniques MLPA a été retenue par dix laboratoires tandis que les cinq autres ont opté pour la technique QMPSF. MSH6. L analyse des RGT du gène MSH6 est réalisée systématiquement par deux laboratoires, mise en œuvre sur critères cliniques ou bien orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour huit autres, externalisée par les cinq derniers laboratoires. Les techniques adoptées sont les suivantes : MLPA pour huit laboratoires, QMPSF pour les deux autres. PMS2. L analyse constitutionnelle des RGT du gène PMS2 a été pratiquée en 2012 par six structures. Réalisée systématiquement par l une d entre elles, elle est assujettie au résultat du phénotypage préalable pour les cinq autres. Études complémentaires à visée diagnostique Neuf laboratoires effectuent des analyses des transcrits MMR, Douze structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l épissage ou sur la protéine. L ensemble des laboratoires participent à la démarche de contrôle Qualité inter-laboratoires et contribuent aux bases de données nationales des mutations. 62 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

63 Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2012 Nombre de cas index étudiés en 2012 : Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM MP, RGT) : 270 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 18,5 % Nombre d apparentés étudiés en 2012 : Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM MP, RGT) : 473 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 41,0 % Figure Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs d une mutation ,0% ,4% ,7% 24,5% 56 19,4% ,4% 17,5% 17,5% 17,5% 16,9% 16,1% 42 12,6% ,3% ,6% 7,6% 16 5 Strasbourg CHU AP-HP Paris Centre et Paris Ouest Institut Curie Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents Bordeaux CLCC AP-HP La Pitié Salpêtrière Nancy CHU Rouen CHU Lille CHU Montpellier CHU Nantes CHU Villejuif CLCC Clermont-Ferrand CLCC Marseille CLCC Toulouse CLCC Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT) SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

64 Tableau 8. Laboratoires Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Nombre de cas index testés (TEST), nombre de cas index porteurs d une mutation (MUT) et pourcentage de mutations identifiées (%) en fonction du statut de leur tumeur (MSI, MSS ou indéterminé) Cas index totaux Cas index avec tumeur de type MSI Cas index avec tumeur MSS ou indéterminée TEST MUT % TEST MUT % TEST MUT % Strasbourg CHU ,0% ,3% ,0% AP-HP Paris Centre et Ouest ,4% ,0% ,7% Institut Curie ,7% ,9% ,3% Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents ,5% ,8% ,6% Bordeaux CLCC ,4% ,0% ,0% AP-HP La Pitié Salpêtrière ,4% ,1% ,6% Nancy CHU ,5% ,4% ,7% Rouen CHU ,5% ,4% ,9% Lille CHU ,5% ,1% ,7% Montpellier CHU ,9% ,3% ,0% Nantes CHU ,1% ,4% ,7% Villejuif CLCC ,3% ,7% ,9% Clermont-Ferrand CLCC ,6% / / / ,6% Marseille CLCC ,6% ,0% ,2% Toulouse CLCC ,6% ,3% ,0% TOTAL ,5% ,3% ,0% En 2012, le taux global de mutations MMR et/ou EPCAM identifiées chez les cas index est de 18,5 %, variant de 7,6 % à 50,0 % d un laboratoire à un autre. Ces variations importantes peuvent s expliquer par l hétérogénéité des critères de prescriptions et par la place du pré-criblage somatique pour identifier les cas index les plus susceptibles d être porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ainsi, le taux de détection de mutations MMR et/ou EPCAM atteint 32,3 % chez les patients présentant une tumeur de type MSI, évoluant dans ce cas de 9,3 % à 81,3 % selon les laboratoires. A l inverse, une altération constitutionnelle n est identifiée que chez 11,0 % des cas index avec une tumeur de type MSS ou de type indéterminé, le pourcentage de mutations identifiées variant alors de 0 % à 39,7 %. 64 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

65 Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées Figure Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT) 27,2% ,8% 25,4% 25,4% ,0% ,5% 21,0% 19,7% 16,5% 18,5% Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT) En 10 ans ( ), le dispositif national d oncogénétique a permis d identifier cas index porteurs d une mutation MMR ou EPCAM sur les testés, soit un taux global de détection de 20,6 %. En 2012, le pourcentage de mutations identifiées est un peu plus faible que celui observé sur 10 ans puisqu une mutation a été détectée chez 18,5 % des cas index pris en charge par les laboratoires. Cependant, si le nombre de cas testés ainsi que les taux de détection varient sensiblement d une année à l autre, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d une mutation évolue peu et reste compris entre 190 et 279 depuis Cette absence de montée en charge ne permet pas d identifier suffisamment de nouvelles familles concernées par le syndrome de Lynch. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

66 Figure Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Nombre d apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d une mutation (MP et RGT) Nombre de cas index porteurs d'une mutation Nombre d'apparentés testés Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation , , ,62 3, , ,98 3,30 3,62 3,22 2, De 2003 à 2012, cas index ont été identifiés comme porteurs d une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l endomètre. En parallèle, apparentés ont été testés par les 25 laboratoires d oncogénétique durant ces dix années. Le ratio global du nombre d apparentés testés sur le nombre de cas index porteurs d une mutation MMR ou EPCAM, qui est assez variable d une année sur l autre (de 2,28 en 2004 à 4,43 en 2008), est ainsi de 3,4. En moyenne, au sein d une famille, plus de trois apparentés effectuent un test génétique consécutivement à l identification d une mutation de prédisposition chez un cas index. Deux indicateurs démontrent clairement le retard observé quant à l identification des personnes présentant une prédisposition génétique au syndrome de Lynch : le ratio «cas index porteurs d une mutation BRCA (6 528) / cas index porteurs d une mutation MMR ou EPCAM (2 432)» est globalement de 2,7, de 2003 à 2012 ; le ratio «apparentés testés dans le cadre d un syndrome seins-ovaires (20 043) / apparentés testés dans le cadre d un syndrome de Lynch (8 242)» est globalement de 2,4, de 2003 à SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

67 2.3. Polyposes adénomateuses familiales Prescriptions Figure Prescriptions Polyposes adénomateuses familiales Prescriptions de tests génétiques APC et MUTYH / Cas index et apparentés 600 APC MUTYH CAS INDEX 596 APPARENTES Nombre de prescriptions / années Chez les cas index, après de fortes progressions en 2005 (+ 31,7 % par rapport à 2004) et 2006 (+ 69,9 % par rapport à 2005), le nombre de prescriptions de tests APC se stabilise depuis et reste compris entre 311 et 370. Après trois années d augmentations importantes (+ 34,2 % de 2007 à 2008, + 26,8 % de 2008 à 2009, + 23,4 % de 2009 à 2010), le nombre de prescriptions d examens génétiques MUTYH chez les cas index diminue depuis, retrouvant, en 2012, un niveau similaire (491) à celui de 2009 (483). Chez les apparentés, le nombre de demandes de tests génétiques APC reste relativement stable depuis Par ailleurs, il y a eu autant de prescriptions de tests MUTYH chez les apparentés en 2012 qu en 2011 (donnée non répertoriée avant 2009). SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

68 Tests génétiques Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2012 Polypose adénomateuse familiale liée au gène APC Nombre de cas index étudiés en 2012 : 388 Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 92 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 23,7 % Nombre d apparentés étudiés en 2012 : 359 Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 147 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 41,7 % Figure Laboratoires Polypose adénomateuse familiale Test APC Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs d une mutation 52,9% Nombre de cas index étudiés 99 Nombre de cas index porteurs d'une mutation Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT) ,1% 26,3% 24,2% 22,2% ,7% ,4% 13 Lyon CHU Cancers non fréquents Marseille CLCC Rouen CHU Lille CHU Rennes CHU Toulouse CLCC AP-HP La Pitié Salpêtrière En 2012, le taux de mutations APC identifiées chez les cas index (MP et RGT) varie de 14,4 % à 52,9 %, d un laboratoire à un autre. 68 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

69 Polypose adénomateuse familiale liée au gène MUTYH Nombre de cas index étudiés en 2012 : 628 Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP) : 68 Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 10,8 % Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP et RGT) : 36 Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 5,7 % Nombre d apparentés étudiés en 2012 : 182 Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP) : 23 Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 12,6 % Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP) : 102 Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 56,0 % Figure Laboratoires Polypose adénomateuse familiale Test MUTYH Pourcentage de mutations bi-alléliques identifiées (MP), nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques 16,3% 15,2% Nombre de cas index étudiés ,0% Nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques Pourcentage de mutations bi-alléliques identifiées 98 10,3% 10,2% ,8% ,9% 5,7% 5,5% 35 3,7% Rennes CHU AP-HP Paris Centre et Paris Ouest Lyon CHU Cancers non fréquents Rouen CHU Marseille CLCC AP-HP La Pitié Salpêtrière Strasbourg CHU Institut Curie Clermont-Ferrand CLCC Lille CHU En 2012, le taux de mutations bi-alléliques MUTYH identifiées (MP) chez les cas index varie de 3,7 % à 16,3 %, d un laboratoire à un autre. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

70 Évolution des tests génétique réalisés et des mutations identifiées Figure Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale Test APC Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT) 47,1% 41,3% ,7% 32,1% ,0% 22,8% 22,2% 21,8% 23,7% 23,2% Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT) Le nombre de cas index étudiés et le pourcentage de mutations détectées (MP et RGT) étant assez stables depuis 2008, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d une mutation APC reste lui aussi stable, compris entre 91 et SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

71 Figure Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale Test MUTYH Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques, taux de mutations bi-alléliques identifiées Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques ,8% % de mutations bi-alléliques identifiées 9,1% ,5% 7,8% ,1% 628 4,4% Chez les cas index, après une augmentation du nombre de patients testés (884) et une diminution du pourcentage de mutations bi-alléliques MUTYH détectées (4,4 %) en 2010, des progressions du taux de détection des mutations bi-alléliques MUTYH sont observées depuis : 7,1 % en 2011 et 10,8 % en Depuis 2007, 316 cas index porteurs de mutations bi-alléliques MUTYH ont été identifiés sur les étudiés (7,6 %). Par ailleurs, sur les 563 apparentés testés depuis 2009, 73 sont porteurs de mutations bi-alléliques (13,0 %). Enfin, 190 cas index (depuis 2007) et 302 apparentés (depuis 2009, donnée non répertoriée les années précédentes) ont été identifiés comme porteurs d une mutation mono-alléliques MUTYH. Une expertise sur la polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH a été publiée en juin 2011 par l INCa 11. Elle définit en particulier les critères d indication d étude du gène MUTYH et établit des recommandations pour la prise en charge des personnes porteuses de mutations bi-alléliques ou mono-alléliques de MUTYH. 11. La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

72 2.4. Pathologies digestives - personnes porteuses d une mutation de prédisposition Tableau 9. Pathologies digestives MMR / APC / MUTYH Personnes porteuses d une mutation de prédisposition : cas index et apparentés Total Cas index porteurs d une mutation MMR Apparentés porteurs d une mutation Personnes porteuses d une mutation Cas index porteurs d une mutation APC Apparentés porteurs d une mutation / Personnes porteuses d une mutation MUTYH Cas index porteurs de mutations bi-alléliques Apparentés porteurs de mutations bi-alléliques / / / / / / / / / / Les données en italique sont des estimations Depuis 2003 (ou 2007 pour MUTYH), le dispositif d oncogénétique dédié aux pathologies digestives a permis d identifier : personnes porteuses d une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal et de l endomètre (2 432 cas index et apparentés) ; personnes porteuses d une mutation APC les prédisposant héréditairement à une polypose adénomateuse (894 cas index et apparentés) ; 389 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH les prédisposant héréditairement à des formes familiales de polyposes adénomateuses. Ces personnes doivent bénéficier d une prise en charge spécifique tout au long de leur vie 12 : endoscopie colorectale complète avec chromoscopie par indigo-carmin à réaliser tous les deux ans, à partir de 20 ans, pour les personnes porteuses d une mutation d un gène MMR par exemple. 12 Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d une mutation d un gène MMR dans le syndrome de Lynch, INCa, avril La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin Rubrique Soins Oncogénétique 72 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

73 CONCLUSION ET PERSPECTIVES Le développement du diagnostic des prédispositions aux formes héréditaires de cancer, via le renforcement du dispositif national d oncogénétique (consultations et laboratoires), a été porté par les deux Plans cancer successifs ( et ). En 2012, le dispositif d oncogénétique s organise autour de 48 établissements effectuant des consultations d oncogénétique et de 25 laboratoires en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits au décours d une consultation. En progression régulière depuis 2003, le nombre global de consultations atteint son niveau le plus élevé en 2012, avec consultations réalisées sur l ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d outre-mer). Les niveaux d activité atteints d une année sur l autre révèlent une structuration régionale continue et un accroissement durable de l accès aux consultations d oncogénétique. Malgré cela, des retards persistent dans certaines régions qui affichent un accès encore trop restreint au dispositif d oncogénétique. Les soutiens supplémentaires octroyés en 2010 ont vocation à augmenter l offre de consultation dans ces régions et ainsi à assurer une équité d accès au dispositif sur l ensemble du territoire. La progression régulière du nombre global de consultations entraîne logiquement une augmentation du nombre de prescriptions, que ce soit chez les cas index ou les apparentés, et du nombre de tests génétiques pratiqués par les 25 laboratoires. En 2012, les tests mis en œuvre ont ainsi permis d identifier cas index et apparentés porteurs d une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer. Depuis 2010, malgré la progression du nombre de consultations et du nombre de tests génétiques, les délais d obtention d un rendez-vous en consultation ainsi que les délais de réponse de la part des laboratoires ont tendance à se stabiliser. Ils restent cependant trop élevés. Dans ce contexte, la majorité des consultations et des laboratoires ont déjà mis en place des procédures spécifiques de prise en charge des cas prioritaires, permettant de réduire considérablement le délai de rendu du résultat. Malgré cela, compte tenu de la gravité des pathologies et de l impact des résultats de génétique constitutionnelle sur la prévention et le suivi des familles à risque génétique, il est souhaitable que les établissements puissent mettre en œuvre des mesures visant à réduire ces délais pour l ensemble des personnes prises en charge par le dispositif. Dans les années à venir, l implémentation du NGS au sein des laboratoires d oncogénétique devrait permettre de fluidifier le processus d identification de ces personnes. Le NGS contribuera en effet à accroître les capacités d analyse des laboratoires, permettant d absorber les files actives actuelles et par conséquent de réduire considérablement le temps d attente avant analyse et plus généralement le délai de réponse des laboratoires. Il est en outre souhaitable que l organisation de l oncogénétique retenue par la France, à savoir la mise en place de consultations en amont des laboratoires dans le but de rationaliser les demandes de tests génétique, fonctionne de manière optimale afin d éviter des prescriptions non pertinentes ralentissant le travail des laboratoires. Selon les gènes étudiés, les taux de mutation doivent être stables et cohérents d une année sur l autre et d une équipe à l autre. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

74 Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires (gènes BRCA) et aux pathologies digestives (gènes MMR et EPCAM concernant le syndrome de Lynch, gènes APC et MUTYH concernant les polyposes adénomateuses familiales) représentent 85,5 % du nombre total de consultations. Alors que des progressions importantes et régulières sont observées depuis 2003 concernant le syndrome seins-ovaires, l identification des personnes porteuses d une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n est pas encore optimale, particulièrement concernant le syndrome de Lynch. Depuis 2003, le dispositif d oncogénétique a en effet permis d identifier personnes porteuses d une mutation BRCA (cas index et apparentés confondus) et seulement personnes porteuses d une mutation MMR ou EPCAM, les incidences des deux syndromes étant pourtant proches. Le déploiement national des programmes de prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer 13, qui a été mené par l INCa en 2012, permettra de structurer des réseaux de partenaires sur l ensemble du territoire et ainsi de sensibiliser les professionnels de santé exerçant en ville ou au sein d établissements de santé publics ou privés. Cette démarche devrait, à moyen terme, conduire à un accroissement de l accès au dispositif d oncogénétique, notamment pour les personnes potentiellement porteuses d une mutation les prédisposant à une pathologie digestive. L INCa, dans son rôle de pilote du dispositif national d oncogénétique, accompagnera l ensemble des acteurs impliqués dans ce processus et un suivi spécifique sera mis en œuvre. En outre, dans un contexte de suspicion de syndrome de Lynch, des actions relatives à l orientation des patients vers une consultation d oncogénétique sur critères biologiques (tests MSI) ont été engagées par l INCa : enquêtes régionales sur la mise en œuvre de ce pré-criblage somatique, identification des freins, réflexion autour d axes d amélioration Ce travail devrait aboutir à la publication de préconisations relatives à l orientation de ces patients vers le dispositif d oncogénétique et, par voie de conséquence, accroître l identification des familles concernées par le syndrome de Lynch. Enfin, une communication à vaste échelle, notamment dans le cadre de la campagne d information Mars Bleu, permet chaque année d adresser des messages clairs sur les critères faisant suspecter une forme héréditaire de cancer colorectal justifiant une consultation en oncogénétique. Les différentes actions portées par les Plan cancer successifs et menées par la DGOS et l INCa doivent permettre de soutenir et d accompagner chaque étape du processus de prise en charge des personnes à risque héréditaire de cancer, de leur identification à leur suivi spécifique et multidisciplinaire. 13 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1 e janvier 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier Rubrique Soins Oncogénétique 74 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

75 ANNEXES ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2012 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES ANNEXE 2 CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE ANNEXE 3 LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE ANNEXE 4 MÉTHODE ANNEXE 5 COMITÉS D ONCOGÉNÉTIQUE SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

76 ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2012 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ ACVRL1 Maladie de Rendu-Osler-Weber Transmission autosomique dominante AIP Adénomes hypophysaires familiaux Transmission autosomique dominante AKT1 Maladie de Cowden Transmission autosomique dominante APC ARL11 ARLTS1 ATM AXIN2 BAP1 Polypose adénomateuse familiale Syndrome de Gardner associé à la polypose adénomateuse familiale (PAF) Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B Ataxie-télangiectasie Hémopathies malignes (lymphome du manteau, leucémie lymphoblastique aiguë T, lymphome non hodgkinien B, leucémie lymphocytaire chronique B) Association hypodontie / prédisposition au cancer colorectal Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Facteur pronostique Transmission autosomique dominante BLM Syndrome de Bloom Transmission autosomique récessive BMPR1A Syndrome de polypose juvénile Transmission autosomique dominante BRCA (1 et 2) CDC73 Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire) Hyperparathyroïdisme (adénome parathyroïdien familial, hyperparathyroïdie familiale, cancer des parathyroïdes) Syndrome de Jaw (hyperparathyroïdie associée à une tumeur mandibulaire) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante CDH1 Cancer gastrique familial Transmission autosomique dominante CDK4 Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante CDKN2A Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante CDKN1B P27KIP1 Néoplasie endocrinienne multiple type 4 Transmission autosomique dominante CEBPA Leucémie aiguë myéloïde Facteur pronostique CHEK2 CYLD DICER1 EGLN1 PHD2 Syndrome de Li-Fraumeni Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire Cancer familial de la prostate Cylindromatose familiale Syndrome de Brooke-Spiegler Syndrome familial de susceptibilité au blastome pleuro-pulmonaire Polycythémie primaire familiale Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive 76 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

77 GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ EPCAM FANC (A, B, C, D2, E, F, G, I, L, M, N) FH FLCN BHD JAK2 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre Anémie de Fanconi Léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire Carcinome rénal papillaire de type 2 Syndrome de Birt-Hogg-Dubé Pneumothorax spontané familial Polyglobulie de Vaquez Splénomégalie myéloïde Syndrome de Budd-Chiari Thrombocytémie essentielle Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Maladie polygénique/polyfactorielle KRIT1 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante MAX Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante MEN1 Néoplasie endocrinienne multiple type 1 (syndrome de Wermer) Transmission autosomique dominante MET Carcinome rénal papillaire de type 1 Transmission autosomique dominante MITF MLH1 Syndrome de prédisposition au carcinome rénal et au mélanome Syndrome de Tietz Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante MRE11A Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Transmission autosomique récessive MSH2 MSH6 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante MUTYH Polypose adénomateuse familiale Transmission autosomique récessive NBN Syndrome de Nijmegen Transmission autosomique récessive NF1 Neurofibromatose de type 1 (maladie de Recklinghausen) Transmission autosomique dominante NF2 Neurofibromatose de type 2 Transmission autosomique dominante PALB2 Anémie de Fanconi Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire) Transmission autosomique récessive PDCD10 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante PHOX2B Syndrome d Ondine Transmission autosomique dominante PKD (1 et 2) PMS2 Polykystose rénale autosomique dominante Polykystose rénale autosomique dominante de type 1 avec sclérose tubéreuse Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

78 GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ PRKAR1A Syndrome de Carney Transmission autosomique dominante PRSS1 Pancréatite chronique héréditaire Transmission autosomique dominante PTCH1 Syndrome de Gorlin Holoprosencéphalie Transmission autosomique dominante PTEN Maladie de Cowden Transmission autosomique dominante RAD50 RAD51 (B, C, D) Ataxie-télangiectasie Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Syndrome de Nijmegen Anémie de Fanconi Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire) Transmission autosomique récessive Transmission autosomique récessive RB1 Rétinoblastome Transmission autosomique dominante RET RUNX1 SDHAF2 SDH5 SDH (A, B, C, D) SMAD4 SMARCB1 INI1 Néoplasie endocrinienne multiple type 2 (syndrome de Sipple) Cancer médullaire de la thyroïde Maladie de Hirschsprung Syndrome plaquettaire familial (SPF) avec prédisposition pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Syndrome de Carney-Stratakis Syndrome de polypose juvénile Maladie de Rendu-Osler-Weber Neurofibromatose de type 3 Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante SPINK1 Pancréatite chronique héréditaire Transmission autosomique dominante SPRED1 Syndrome neurofibromatose 1-like Transmission autosomique dominante STK11 Syndrome de Peutz-Jeghers Transmission autosomique dominante SUFU Médulloblastome TMEM127 Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante TP53 Syndrome de Li-Fraumeni Transmission autosomique dominante TSC (1 et 2) Sclérose tubéreuse de Bourneville Transmission autosomique dominante TSHR Hyperthyroïdie non-immune familiale Transmission autosomique dominante VHL Maladie de von Hippel-Lindau Transmission autosomique dominante WRN Syndrome de Werner Transmission autosomique récessive WT1 XP (A, C, E, V) XRCC (2 et 3) Néphroblastome syndrome de Denys-Drash Xeroderma pigmentosum Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Transmission autosomique dominante 78 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

79 ANNEXE 2 CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE LISTE DES CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS ALSACE AQUITAINE Dr Christine Maugard Dr Jean-Marc Limacher Dr Jean-Pierre Fricker Dr Eric Jeandidier Dr Emmanuelle Ginglinger Pr Didier Lacombe Dr Michel Longy Strasbourg CHU - Colmar CH Strasbourg CLCC Mulhouse CH Bordeaux CHU Bordeaux CLCC AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC BASSE-NORMANDIE Dr Pascaline Berthet Caen CLCC BOURGOGNE Pr Laurence Olivier-Faivre Dijon CHU-CLCC BRETAGNE Dr Philippe Parent Dr Séverine Audebert Dr Catherine Dugast Dr Hubert Journel Brest CHU Rennes CHU-CLCC Vannes CH CENTRE Dr Isabelle Mortemousque Tours CHU CHAMPAGNE-ARDENNE FRANCHE-COMTÉ HAUTE-NORMANDIE ÎLE-DE-FRANCE LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Dominique Gaillard Pr Tan Dat NGuyen Dr Clotilde Penet Dr Marie-Agnès Collonge-Rame Pr Jean-Luc Bresson Dr Valérie Layet Pr Thierry Frébourg Pr Marc Delpech Dr Sophie Grandjouan Pr Pierre Laurent-Puig Pr Anne-Paule Gimenez-Roqueplo Pr Nadem Soufir Pr Stéphane Richard Pr Florent Soubrier Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Dr Catherine Noguès Dr Olivier Caron Pr Pascal Pujol Dr Jean Chiesa Reims CHU-CLCC Reims Polyclinique de Courlancy Besançon CHU Le Havre CH Rouen CHU-CLCC AP-HP Île-de-France Centre et Ouest Cochin, HEGP AP-HP Île-de-France Nord Bichat, Beaujon, Saint-Louis, Lariboisière, Avicenne AP-HP Île-de-France Sud Bicêtre AP-HP Île-de-France Est Pitié Salpêtrière, Saint-Antoine, Tenon Institut Curie Site de Paris Institut Curie Site de Saint-Cloud Villejuif CLCC Montpellier CHU-CLCC Nîmes CHU SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

80 LISTE DES CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS LIMOUSIN Dr Laurence Venat-Bouvet Limoges CHU LORRAINE Dr Elisabeth Luporsi Nancy CHU-CLCC MIDI-PYRÉNÉES Pr Rosine Guimbaud Toulouse CHU-CLCC NORD-PAS-DE-CALAIS PACE-CORSE PAYS DE LA LOIRE Dr Sophie Lejeune Pr Sylvie Manouvrier Dr Claude Adenis Dr Hélène Dreyfus Dr Hélène Zattara-Cannoni Dr Sylviane Olschwang Pr François Eisinger Dr Véronique Mari Dr Xavier Tchiknavorian Pr Dominique Bonneau Pr Vincent Rohmer Dr Olivier Ingster Dr Alain Lortholary Dr Capucine Delnatte Lille CHU Lille CLCC Avignon Institut Sainte-Catherine Marseille CHU Marseille CLCC Nice CLCC Toulon CHI Angers CHU-CLCC Nantes Centre Catherine de Sienne Nantes CHU-CLCC PICARDIE Dr Michèle Mathieu-Dramard Amiens CHU POITOU-CHARENTES Dr Paul Gesta Niort CH RHÔNE-ALPES LA RÉUNION Pr Dominique Leroux Dr Sandra Fert-Ferrer Dr Sophie Giraud Dr Valérie Bonadona Dr Christine Lasset Dr Fabienne Prieur Dr François Cartault Grenoble CHU - Chambéry CH Lyon CHU Lyon CLCC Saint Étienne CHU La Réunion CHU Clinique Sainte-Clotilde GUADELOUPE Dr Marilyn Lackmy-Port-Lis Pointe à Pitre CHU MARTINIQUE Dr Odile Béra Fort de France CHU 80 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

81 BILAN 2012 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX CONSULTATIONS Montants alloués en 2003, 2004, 2005 et/ou (brut 3 ) Montant alloué en Montant global (2003, 2004, 2005, 2007 et/ou 2010) Activité 2012 Montant global / Activité 2012 Mulhouse CH / Strasbourg CLCC Strasbourg CHU Colmar CH ALSACE Bordeaux CHU / Bordeaux CLCC AQUITAINE Clermont-Ferrand CLCC AUVERGNE Caen CLCC BASSE-NORMANDIE Dijon CHU-CLCC BOURGOGNE Brest CHU Rennes CHU-CLCC Vannes CH / BRETAGNE Tours CHU CENTRE Reims CHU-CLCC Reims Polyclinique de Courlancy CHAMPAGNE-ARDENNE Besançon CHU / FRANCHE-COMTÉ / Le Havre CH Rouen CHU HAUTE-NORMANDIE AP-HP Île-de-France Est AP-HP Île-de-France Nord AP-HP Île-de-France Centre et Ouest AP-HP Île-de-France Sud / Institut Curie Site de Paris Institut Curie Site de Saint-Cloud / Villejuif CLCC ÎLE-DE-FRANCE Montpellier CHU-CLCC Nîmes CHU / LANGUEDOC-ROUSSILLON SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

82 Montants alloués en 2003, 2004, 2005 et/ou (brut 3 ) Montant alloué en Montant global (2003, 2004, 2005, 2007 et/ou 2010) Activité 2012 Montant global / Activité 2012 Limoges CHU LIMOUSIN Nancy CHU-CLCC LORRAINE Toulouse CHU-CLCC MIDI-PYRÉNÉES Lille CHU Lille CLCC NORD-PAS-DE-CALAIS Avignon Institut Sainte-Catherine Marseille CHU Marseille CLCC Nice CLCC Toulon CHI PACA-CORSE Angers CHU-CLCC Nantes CHU-CLCC Nantes Centre Catherine de Sienne PAYS DE LA LOIRE Amiens CHU / PICARDIE / Niort CH / POITOU-CHARENTES / Grenoble CHU - Chambéry CH Lyon CHU Lyon CLCC Saint-Étienne CHU RHÔNE-ALPES Pointe à Pitre CHU / GUADELOUPE / Fort de France CHU / Cayenne CH / MARTINIQUE-GUYANE / Saint-Denis La Réunion CHR Clinique Sainte-Clotilde / LA RÉUNION / TOTAL Depuis 2003, les consultations d oncogénétique ont été renforcées via quatre appels à projets en 2003, 2004, 2005 et 2007 ( 1 ) puis ont bénéficié d un réajustement de leurs financements en 2010 ( 2 ). En 2012, l enveloppe annuelle allouée aux consultations s élève ainsi à Il est à noter qu un coefficient MIGAC de 0,9205 est appliqué sur les montants bruts alloués en 2003, 2004 et 2005 ( 3 ). 82 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

83 ANNEXE 3 LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE LISTE DES LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS ALSACE Dr Christine Maugard Dr Joseph Abécassis Dr Danièle Muller Strasbourg CHU Strasbourg CLCC AQUITAINE Dr Michel Longy Bordeaux CLCC AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC BASSE-NORMANDIE Dr Dominique Vaur Caen CLCC BOURGOGNE Dr Sarab Lizard Dijon CLCC BRETAGNE Dr Martine Blayau Rennes CHU CHAMPAGNE-ARDENNE Pr Dominique Gaillard Reims CHU-CLCC HAUTE-NORMANDIE Pr Thierry Frébourg Rouen CHU ÎLE-DE-FRANCE LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Eric Clauser Pr Michel Vidaud Pr Xavier Jeunemaître Pr Nadem Soufir Pr Florent Soubrier Dr Alain Carrié Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Dr Claude Houdayer Dr Etienne Rouleau Dr Brigitte Bressac-de Paillerets Pr Thierry Maudelonde Dr Jean-Marc Rey AP-HP Paris Centre et Paris Ouest AP-HP Paris Nord Val de Seine AP-HP La Pitié Salpêtrière Institut Curie Villejuif CLCC Montpellier CHU LORRAINE Pr Philippe Jonveaux Nancy CHU MIDI-PYRÉNÉES NORD-PAS-DE-CALAIS PACA-CORSE PAYS DE LA LOIRE RHÔNE-ALPES Pr Gilles Favre Dr Christine Toulas Pr Nicole Porchet Dr Marie-Pierre Buisine Dr Jean-Philippe Peyrat Pr Anne Barlier Pr Hagay Sobol Pr Yves Malthiery Pr Stéphane Bézieau Pr Alain Calender Pr Alain Calender Dr Qing Wang Toulouse CLCC Lille CHU Lille CLCC Marseille CHU Marseille CLCC Angers CHU Nantes CHU Lyon CHU Cancers non fréquents Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

84 BILAN 2012 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX LABORATOIRES Montants alloués en 2003, 2004, et/ou (brut 3 ) Montant alloué en Montant alloué en Montant global (2003, 2004, 2007, 2010 et/ou 2011) Nb d amplicons (pondérés) 2012 / Nb de tests 2012 Strasbourg CHU / / Strasbourg CLCC / ALSACE / Bordeaux CLCC AQUITAINE Clermont-Ferrand CLCC AUVERGNE Caen CLCC / BASSE-NORMANDIE / Dijon CLCC / / BOURGOGNE / / Rennes CHU / BRETAGNE / Reims CHU-CLCC / CHAMPAGNE-ARDENNE / Rouen CHU HAUTE-NORMANDIE AP-HP GH La Pitié Salpêtrière / / AP-HP Paris Nord Val de Seine / AP-HP Paris Centre et Paris Ouest / Institut Curie Villejuif CLCC / ÎLE-DE-FRANCE Montpellier CHU / LANGUEDOC-ROUSSILLON / Nancy CHU / / LORRAINE / / Toulouse CLCC MIDI-PYRÉNÉES Lille CHU / Lille CLCC / NORD-PAS-DE-CALAIS Marseille CHU / Marseille CLCC / PACA-CORSE Angers CHU / / Nantes CHU PAYS DE LA LOIRE Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents Lyon CHU Cancers non fréquents / RHÔNE-ALPES TOTAL Depuis 2003, les laboratoires d oncogénétique ont été renforcés via trois appels à projets en 2003, 2004, et 2007 ( 1 ) puis ont bénéficié d un réajustement de leurs financements en 2010 et 2011 ( 2 ). En 2012, l enveloppe annuelle allouée aux laboratoires s élève ainsi à Il est à noter qu un coefficient MIGAC de 0,9205 est appliqué sur les montants bruts alloués en 2003 et 2004 ( 3 ). 84 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

85 ANNEXE 4 MÉTHODE Deux questionnaires, l un adressé aux consultations, l autre destiné aux laboratoires d oncogénétique, permettent, chaque année, de recueillir les données d activités de chacune des structures soutenues. Elaborés par l INCa, ils comprennent plusieurs chapitres contenant des indicateurs quantitatifs et qualitatifs. Le questionnaire 2012 transmis aux consultations d oncogénétique se compose de quatre chapitres principaux. Le chapitre «Identification de la consultation» permet de rappeler le nom de la structure soutenue, celui de son responsable ainsi que le type de la structure (CHU, CLCC, CHU-CLCC, CH, PSPH ou établissement privé). Les différents sites composant la consultation y sont également détaillés, qu il s agisse de sites principaux ou de sites délocalisés. La composition de l équipe de consultation ainsi que la description des postes créés sur les dotations allouées depuis 2003 sont retrouvées au sein du chapitre dédié au personnel de la consultation. Types de postes (médecin, conseiller en génétique, secrétariat, infirmière, psychologue) et nombre d ETP sont précisés à chaque fois. Le chapitre qui suit permet de recueillir l activité 2012 selon deux approches distinctes : le nombre de consultations réalisées, sur chacun des sites, selon le type de patient reçu en consultation (consultation d une nouvelle famille, consultation d un nouveau patient au sein d une famille déjà connue, consultation de suivi d un patient connu) ; le nombre de consultations réalisées, tous sites confondus, selon l indication de la consultation (syndrome seins-ovaires, pathologies digestives, cancers urologiques, néoplasies endocriniennes, mélanomes et tumeurs cutanées ). Enfin, le dernier chapitre «Prescriptions et liens avec les laboratoires» présente, pour chacun des gènes (BRCA, MMR, RET, MEN1, APC, MUTYH ), le nombre de prescriptions de tests génétiques réalisées au cours de l année, qu il s agisse d une prescription chez un cas index (première analyse) ou chez un apparenté (test ciblé), ainsi que le nom du laboratoire en charge de la mise en œuvre du test prescrit. Les deux premiers chapitres du questionnaire adressé aux laboratoires d oncogénétique sont similaires à ceux du questionnaire transmis aux consultations et permettent de recueillir le même type d indicateurs («Identification du laboratoire» et «Personnel du laboratoire»). Par ailleurs, pour chacun des gènes pris en charge par le laboratoire, le nombre de cas testés dans le cadre d une recherche de mutations ponctuelles ou d une recherche de réarrangements de grande taille, ainsi que le nombre de mutations identifiées et le délai moyen de réponse sont répertoriés chez les cas index et chez les apparentés. Parallèlement, des informations détaillées sont demandées concernant le nombre d amplicons testés, les stratégies d analyses adoptées, les études complémentaires à visée diagnostique mises en œuvre (étude de transcrits, modélisation de variants nucléotidiques ), les démarches qualité engagées (contribution aux bases de données des mutations, contrôles qualité inter-laboratoires et intra-laboratoires ). SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

86 ANNEXE 5 COMITÉS D ONCOGÉNÉTIQUE COMITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE DE L INCa Dr Catherine BONAÏTI INSERM, Hôpital Paul Brousse Villejuif Pr Dominique BONNEAU CHU et Institut de Cancérologie de l Ouest Angers Pr Thierry FRÉBOURG CHU Rouen Pr Jean-Pierre LEFRANC AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris Pascale LEVY Agence de la biomédecine Saint-Denis Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud Pr Yann PARC AP-HP Hôpital Saint Antoine Paris Pr Jean-Christophe SAURIN CHU Lyon Pr Dominique STOPPA-LYONNET Institut Curie Paris Dr Anne TARDIVON Institut Curie Paris Pr Michel VIDAUD AP-HP Hôpital Cochin Paris COMITÉ TECHNIQUE DE SUIVI DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE DE L INCa Dr Pascaline BERTHET Centre François Baclesse Caen Dr Brigitte BRESSAC-DE PAILLERETS Institut de cancérologie Gustave Roussy Villejuif Dr Catherine DUGAST CHU et Centre Eugène Marquis Rennes Dr Sophie GIRAUD CHU Lyon Dr Sophie GRANDJOUAN AP-HP Hôpital Cochin Paris Pr Rosine GUIMBAUD CHU et Institut Claudius Regaud Toulouse Dr Claude HOUDAYER Institut Curie Paris Pr Philippe JONVEAUX CHU Nancy Dr Christine LASSET Centre Léon Bérard Lyon Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud Pr Pascal PUJOL CHU et Institut régional du Cancer Montpellier Pr Hagay SOBOL Institut Paoli Calmettes Marseille Pr Florent SOUBRIER AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris 86 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

87 NOTES SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

88 88 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2012 Bilan 2012 et évolution

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