Les nouveaux essais thérapeutiques en néoadjuvant. changement de philosophie? «Les anciens essais» NSABP B-27 III. Cancer du sein opérable T1-T3

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1 Les nouveaux essais thérapeutiques en néoadjuvant : changement de philosophie? Dr Anne Claire Hardy-Bessard Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc «Les anciens essais» NSABP B-27 Cancer du sein opérable T1-T3 Randomisation Stratification: Age,T, N AC x 4 AC x 4 AC x 4 Chirurgie Docétaxel x 4 Chirurgie I Chirurgie Docétaxel x 4 II III Mamounas et al, SABCS 21 1

2 B-27 Critères d inclusion Cancer du Sein Opérable Diagnostic par FNA ou biopsie Palpable à l examen physique (T1c-3 N, M, / T 1-3, N 1, M ). NON localement ou régionalement avancé Pas de T4 ou N2 3 NSABP B-27: Réponses histologiques complètes 25 2 % ,2 12.8%* 14.3%* 26.1%* 3,7 9,1 18,9 4,4 9,9 Grp. I Grp. II Grp. III n=764 n=767 n=775 DCIS only Pas de tumeur *p<.1 NSABP B-27 Survie Globale % de patientes en vie 9 7 TRT N Décès Group I 1 1 Group II HR=,94 p=,57 Group III HR=1,7 p=, Années après chirurgie Résultats présent sentés sur la population en ITT Suivi médian: 68,8 mois 2

3 NSABP B-27 Disease-Free Survival (DFS) % Disease-free 9 7 TRT N Evénements Group I Group II HR=,86 p=,1 Group III HR=,91 p=, Années après chirurgie NSABP B-27: Relapse-Free Survival AC vs. AC + Taxotere % Relapse-free 9 7 TRT N Evénements Group I Group II & III 12 4 HR=,86 p=, Années après chirurgie NSABP B-27: Disease-Free Survival RC histologique vs non 9 % Disease-free 7 TRT N Evénements Non pcr pcr 9 71 HR=,45 p<, Années après Chirurgie 3

4 NSABP B-27: Survie Globale RC histologique vs non 9 % Ptes en vie 7 TRT N Décès Non pcr pcr 9 31 HR=,33 p<, Années après chirugie NSABP B-27: Overall Survival Nodal Status; Patients with pcr % Surviving 2 Nodal Status N Deaths Negative Positive Positive Positive Years after Surgery pcr = Pathologic Complete Response NSABP B-27: Conclusions Pas de différence significative en terme de DFS, SG Augmentation de la RFS Group II (pré-op docétaxel) vs. Group I Réponse histologique complète associée à une amélioration de la DFS et de la survie globale Le statut N est prédictif de la SG et DFS, indépendament de la RCH 4

5 RCh et survie??? Etudes Bonadonna 1998 Ellis 1998 Fisher NSABP B-18* 1998 Kuerer 1999 Gianni ECTO ASCO 25 Cleator 25 Bear 26 NSABP B27 Suivi médian (années) 8 ans survie sans rechute 5 ans survie globale 5 ans survie sans rechute 5 ans survie globale 5 ans survie sans rechute 5 ans survie sans rechute 1 ans survie sans rechute 1 ans survie globale 7 ans survie sans rechute 7 ans survie globale Valeur p Pour pcr,34,4,1,23 <,1,5,1,3 <,1 <,1 Première Phase Etude Aberdeen Seconde Phase CVAP 4 Cycles Pas de Réponse Réponse Randomisation Taxotere X 4 Taxotere X 4 Evaluation finale / Chirurgie CVAP x 4 Hutcheon et al, SABCS 23 Etude Aberdeen Randomisées Non randomisées CVAP TXT TXT Age Moyen (ans) TNM T2 (%) T3 (%) T4 (%) Diamètre Moyen (mm)

6 Etude Aberdeen Taux de réponse clinique Seconde phase : patientes randomisées n =14 CVAP Taxotere Réponse % % Complète Partielle Stabilité Progressive ORR 2 phase Hutcheon et al, SABCS * *p =.1 Etude Aberdeen Taux de réponse clinique Seconde phase : patientes non randomisées (absence réponse CVAP) CVAP 4 cycles de Taxotere supplémentaires : ORR - 47% n = 55 patientes Réponse Complète Partielle Stabilité Progressive % de patientes Hutcheon et al, SABCS 23 Etude Aberdeen Taux de réponse histologique pnr Classification des réponses pathologiques de Miller & Payne 1 Non randomisée s Taxotere n = Randomisées CVAP n = TAXOTERE n = pcr Hutcheon et al, SABCS 23 P =.4 6

7 Survie (%) Etude Aberdeen Chirurgie % of patients 2 Docetaxel CVAP Conservation Mastectomy Type of surgery Traitement conservateur Docetaxel 67% CVAP 48% (p<.1) Hutcheon et al, SABCS Tax 31 Survie Globale 97%.9.8 Log rank p=.4 Suivi médian mois Docetaxel 78% CVAP.7 2 Temps (mois) Hutcheon et al, SABCS 23 Etude Aberdeen : Conclusions Après réponse à une chimiothérapie néo-adjuvante (4 CVAP) randomisation : 4 Taxotere en séquentiel versus 4 CVAP Dans le Bras TAXOTERE Augmentation significative de : Réponse clinique globale (83% vs 64%, p=.3) Chirurgie conservatrice du sein (67% vs 48%, p=.1) Réponse complète pathologique "pcr" (31% vs 15%, p=.6) Survie sans maladie à 5 ans (9% vs 77%, p=.4) Survie globale à 5 ans (97% vs 78%, p=.4) Hutcheon et al, SABCS 23 7

8 Traitement néoadjuvant : les concepts Introduction précoce de la chimiothérapie Bénéfice sur la survie : NON Augmentation du taux de conservation mammaire : OUI Réduction des séquelles loco-régionales : OUI Méta analyse CT néoadjuvante vs CT adjuvante, JNCI 97,3, 25 Pas de différence en survie globale et survie sans récidive Augmentation du taux de conservation mammaire «Les nouveaux essais» NeoALTTO Schéma de l étude Cancers invasifs HER2 positifs opérables (non inflammatoires) Stratification : T 5 cm vs T > 5 cm RE ou RP+ vs RE & RP- N -1 vs N 2 Chirurgie conservatrice ou non R lapatinib paclitaxel trastuzumab Paclitaxel FEVG % N=4 C H I R U R G I Lapatinib E 3 Trastuzumab lapatinib Paclitaxel trastuzumab 6 sem + 12 sem 34 sem 52 sem de traitement anti-her2 F E C X lapatinib trastuzumab *Amendement-2 October 28, réduction de dose du lapatinib à 7 mg/jr avec le paclitaxel ( 54/152 patientes) Baselga J et al. SABCS 21. Abs S3.3 8

9 NeoALTTO Objectif principal : pcr et tpcr % Response 24.7% L N = 154 p=.34 p= % T N = % L+T N = 152 pcr Réponse complète histologique 2.% p=.13 L N = 154* 27.6% p=.1 T N = 149* 46.9% L+T N = 152* tpcr pcr locorégionale * 15 patientes exclues en l absence d exploration ganglionnaire L: lapatinib; T: trastuzumab; L+T lapatinib plus trastuzumab Baselga J et al. SABCS 21. Abs S3.3 9

10 GEPARQUINTO HER2 positif. Trastuzumab vs Lapatinib HER2+ (stade III) Tumeur > 2 cm Stade M -ct4 ou ct3 - ct2 si HR- ou cn+ - ct1 si HR- ou pn SLN + Biopsie EC + T D + T Trastuzumab EC + L Lapatinib D + L C H I R U R G I E Trastuzumab 6 mois Trastuzumab 1 an Objectif principal : réponse complète histologique E : Epirubicine (9 mg/m 2, J1 à J21, 4 cycles) C : Cyclophosphamide ( mg/m 2, J1 à J21, 4 cycles) D : Docétaxel ( mg/m 2, J1 à J21, 4 cycles) T : Trastuzumab (8 mg/kg, dose de charge/6mg/kg, J1 à J21) L : Lapatinib (12 mg/j : 24 semaines) Untch M. et al. SABCS 21. Abstract S3-1 1

11 GEPARQUINTO : RC histologique EC-Docé + T EC-Docé + L P <.5 P <.5 P < % 21.7% 45.% 29.9%.4% 35.2% Sein et ganglions Pas de carcinome in situ Pas de carcinome invasif Conservation mammaire 65.6% 56.% EC-Docé + T EC-Docé + L Sein et ganglions Pas de carcinome invasif Carcinome in situ accepté Conclusion: Sein seulement Pas de carcinome invasif Carcinome in situ accepté Meilleur pcr avec T qu avec L Meilleure conservation mammaire avec T qu avec L Moindre compliance avec le lapatinib qu avec le trastuzumab Untch M. et al. SABCS 21. Abstract S3-1 NeoSphere : schéma de l étude (N=417) TH (n=17) FEC /3 sem x 3 Patientes ayant docetaxel + S trastuzumab /3 sem cycles 5 un cancer du trastuzumab 17 sein HER2+ U opérable ou THP (n=17) docetaxel + R FEC /3 sem x 3 localement trastuzumab + trastuzumab /3 sem cycles 5 avancé/ G pertuzumab 17 inflammatoire E Docetaxel 3 sem x 4 FEC /3 Pas de HP (n=17) traitement trastuzumab + R sem x 3 préalable & pertuzumab Trastuzumab /3 sem cycles 5 tumeurs Y 17 >2cm TP (n=96) docetaxel + pertuzumab FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles sem x 4 T: Docetaxel 75 mg/m 2 ; H: Trastuzumab (8 6 mg/kg) ; P: Pertuzumab (8 42 mg) 3 Gianni L et al. SABCS 21. Abs S3.2 11

12 NeoSphere : pcr en ITT p =.198 p =.141 p =.3 pcr, % ± 95% CI Gianni L et al. SABCS 21. Abs S TH THP HP TP H: trastuzumab; P: pertuzumab; T: docetaxel pcr = objectif principal NeoSphere : pcr et statut des RH 7 pcr, % ± 95% CI TH THP HP TP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel RE ou RP pos RE et RP neg Gianni L et al. SABCS 21. Abs S3.2 12

13 GEPARQUINTO HER-2 - : Béva en Néoadj. HER2 négatif Tumeur > 2 cm clinique ou 1 cm à l écho Stade M - ct4 ou ct3 - ct2 si HR- ou cn+ - ct1 si HR- ou pn+ SLN + FEVG > 55 % Biopsie EC EC + B Bévacizumab Evaluation : en l absence de réponse à 4 EC : traitement par paclitaxel hebdomadaire randomisé avec ou sans RAD-1 D C H I R U D + B R G I E Objectif principal : réponse histologique complète (ni infiltrant, ni in situ, ni dans le sein, ni dans les ganglions) E : Epirubicine : 9 mg/m 2, J1 - J21, 4 cycles) C : Cyclophosphamide : mg/m 2, J1 - J21, 4 cycles) D : Docétaxel : mg/m 2, J1 - J21, 4 cycles) B : Bévacizumab : 15 mg /Kg, J1 J 21 Untch M. et al. SABCS 21. Abstract S3-1 GEPARQUINTO HER2 négatif : Schéma 1948 patientes randomisées EC puis D 974 ptes, âge médian : 48 ans Taille tumorale médiane : mm EC + Beva puis D + Béva 974 ptes, âge médian : 49 ans Taille tumorale médiane : mm Arrêt du ttt : 36,1 % 24,2 % pour non réponse après 4 EC Arrêt du ttt : 3,5 % 16,9 % pour non réponse après 4 EC + Béva RCH : 15, % RCH : 17,5 % Untch M. et al. SABCS 21. Abstract S3-1 Bevacizumab plus taxanes: significant increase in response rate* Overall response rate (%) 2 Bev 1mg/kg q2w + paclitaxel Paclitaxel Investigator assessment (n=525) E2 1 IRF assessment (n=472) 22 Overall response (%) 2 AVADO 2 Bev 7.5mg/kg q3w + docetaxel Bev 15mg/kg q3w + docetaxel Placebo + docetaxel Investigator assessment 44 (n=27) 55 (n=21) 63 (n=26) CR + PR p<.1 CR + PR p<.1 CR + PR CR + PR p=.295 CR + PR p=.1 *In patients with measurable disease at baseline Versus placebo + docetaxel IRF = Independent Review Facility; q2w = every 2 weeks q3w = every 3 weeks; CR = complete response; PR = partial response 1. Klencke, et al. ASCO Miles, et al. ASCO 28 13

14 Evolution des concepts Situation clinique unique permettant d analyser la réponse tumorale in vivo Analyse de la réponse in vivo peut être faite en séquentiel (prélèvements répétés) Identification de marqueurs intermédiaires («surrogate markers») Identification de facteurs prédictifs de réponse Morphologiques Immuno-phénotypiques Génomiques Traitement néoadjuvant : LES QUESTIONS Peut-on transposer les résultats du néo-adjuvant à l adjuvant? L augmentation du taux de pcr entre deux schémas se traduira-t-elle par une augmentation de survie? Néo-adjuvant pour qui? Petites tumeurs : pad de modification de la survie? Grosses tumeurs : pas de modification du taux de Pcr? PRIMUM NON NOCERE 14