Dosages des médicaments antituberculeux au sein des programmes nationaux de la tuberculose du Kenya, du Népal et du Sénégal

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 6(3) : UATLD Dosages des médicaments antituberculeux au sein des programmes nationaux de la tuberculose du Kenya, du Népal et du Sénégal A. H. Diop,* G. Gakiria, S. B. Pande, P. Malla, H. L. Rieder * Programme National de Lutte contre la Tuberculose, Dakar-Fann, Sénégal ; National Leprosy/Tuberculosis Programme, Nairobi, Kenya ; National Tuberculosis Programme, Katmandu, Nepal ; International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France RESUME CADRE : Programmes Nationaux de la Tuberculose au Kenya, au Népal et au Sénégal. OBJECTIFS : Déterminer le caractère adéquat des prescriptions initiales des doses de médicaments antituberculeux dans les trois programmes nationaux de tuberculose. METHODES : Recueil des cartes de traitement des patients dans un échantillon représentatif des centres de traitement du Kenya, du Népal et du Sénégal. Calcul des doses de médicaments en milligrammes par kilo de poids pour l'isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide et comparaison avec les recommandations internationales pour le dosage de ces médicaments. RESULTATS : Sur les cartes de traitement disponibles, seulement ont été analysées. Le poids du patient a été enregistré et le régime de traitement recommandé au niveau national a été administré dans cas (65% de l'ensemble) au Kenya, dans 612 (53%) au Népal et dans (95%) au Sénégal. La proportion de patients recevant la dose internationalement recommandée d'isoniazide a été respectivement de 34%, 15% et 15% au Kenya, Népal et au Sénégal. Pour la rifampicine, les données correspondantes sont de 77%, 77% et 93% et pour le pyrazinamide de 25%, 3% et 75% respectivement dans les trois pays. La majorité des erreurs consistaient en un surdosage, mais l'on a également identifié quelques cas de sous-dosage. CONCLUSIONS : Cette étude démontre que le surdosage est un phénomène fréquent dans les trois pays. Les deux raisons majeures de cette erreur sont des combinaisons inadéquates de médicaments au Kenya et au Sénégal, et dans les trois pays des recommandations pour les fourchettes de poids qui ne correspondent pas idéalement au dosage internationaux. Il est d'une importance vitale de faire face à ces problèmes pour réduire à la fois d'un côté le risque de toxicité médicamenteuse inutile et de l'autre bout du spectre, des niveaux sub-optimaux de médicaments. MOTS CLE : tuberculose ; contrôle de qualité ; expectorations ; microscopie LES PROGRAMMES NATIONAUX de la Tuberculose, suivant les recommandations de l'organisation Mondiale de la Santé (OMS) et de l'union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires (UICTMR), utilisent différents formulaires standard pour faciliter la prise en charge, la déclaration et l'évaluation des activités de dépistage et de traitement. 1,2 Un de ces formulaires, la carte de traitement du patient, est essentiellement la même dans les trois pays qui ont accepté de collaborer à l'étude présentée ici (Kenya, Népal et Sénégal). La carte de traitement contient peu d'informations cliniques mais documente, parmi d'autres variables, l'âge, le sexe, le site de la maladie, les résultats initiaux de la bacilloscopie, le poids du patient au moment du diagnostic et le nombre de comprimés de chaque médicament ou de combinaisons de médicaments prescrits au début du traitement. Les trois pays ont accepté d'évaluer conjointement l'information fournie sur la carte de traitement des patients dans leurs programmes nationaux respectifs afin de déterminer l'adéquation de la prescription initiale de médicaments antituberculeux avec pour objectif des actions de correction au programme national en cas de nécessité. MATERIEL ET METHODES On a développé un protocole commun qui définit la stratégie d'échantillonnage et les variables à sélectionner. En bref, la stratégie d'échantillonnage Auteur pour correspondance : Dr Awa Hélène Diop, Programme National de lutte contre la Tuberculose, B P 5899, Dakar-Fann, Sénégal. Tel / Fax : (+221) ahdiop@telecomplus.sn. [Traduction de l'article "Dosages of anti-tuberculosis medications in the national tuberculosis programs of Kenya, Nepal, and Senegal". Int J Tuberc Lung Dis 2002 ; 6 (3): ]

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 1 Résumé de la base de données de l'étude sur les dosages des médicaments antituberculeux au Kenya, Népal et Sénégal, 1996 Catégories Kenya Népal Sénégal Total N de centres N de cartes de traitement N avec poids connu N avec poids connu et régime recommandé a consisté dans chaque pays en une sélection aléatoire de 20 centres de traitement au niveau desquels on a obtenu les cartes de traitement. Les variables intéressantes ont été obtenues grâce à un questionnaire identique préparé par le coordinateur de l'étude en utilisant la version 6.04 de Epi Info (US Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA), encodées dans un fichier d'ordinateur et transmises par courrier électronique au coordinateur de l'étude. Dans chaque centre sélectionné, il fallait examiner les cartes de traitement de tous les patients mis en traitement dans ce centre au cours de l'ensemble de l'année Tant au Kenya qu'au Sénégal, les centres de traitement ont été sélectionnés au hasard dans l'ensemble du pays et ont été considérés comme reflétant les politiques de prescription au sein du programme national. Au Népal, les 11 centres sélectionnés étaient tous situés dans des districts soutenus par deux organisations non-gouvernementales. Dans ces districts, on a inclus virtuellement tous les centres qui avaient introduit la carte de traitement au moment de l'étude. La sélection des cartes du Népal reflétait donc la situation dans ces centres en 1996, alors que, par contre, aucune information n'était disponible au sujet des autres centres de traitement du pays. Les variables considérées comme significatives pour cette étude ont été l'âge, le sexe, le poids corporel en kg, le nombre de mg d'isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, éthambutol, streptomycine et thioacétazone prescrits, le site de la tuberculose (pulmonaire ou extrapulmonaire), le type de patient (avec ou sans anamnèse d'un traitement antérieur) et les résultats de l'examen microscopique initial des frottis d'expectoration. L'information sur les médicaments a été utilisée pour déterminer si le patient avait bénéficié de la prescription d'un régime de traitement recommandé par le programme national. Le caractère adéquat de la prescription a été apprécié en couplant cette information avec le poids corporel. Les prescriptions ont été considérées comme adéquates si l'on avait administré des doses situées à l'intérieur des limites suivantes : de 4 à 6 mg par kg de poids corporel pour l'isoniazide ; de 8 à 12 mg pour la rifampicine ; de 20 à 30 pour le pyrazinamide ; de 15 à 20 mg pour la streptomycine ; de 15 à 20 mg pour l'éthambutol ; et de 2 à 3 mg pour la thioacétazone. 2,3 Les données ont été analysées grâce au logiciel Epi Info. RESULTATS Sélection des centres de traitement Au total cartes de traitement provenant de 51 centres de traitement ont pu être analysées. (Tableau 1). Le plus grand contributeur des données a été le Kenya et le plus petit le Népal en raison de l'introduction très récente de la carte de traitement dans son programme national. Le poids du patient a été enregistré dans (73%) cas au Kenya, dans 957 (82%) au Népal et (98%) au Sénégal. Parmi les patients dont le poids était enregistré, des informations suffisantes sur la carte de traitement permettant de juger s'ils avaient reçu un régime de traitement quotidien recommandé au niveau national étaient présentes chez (89%) au Kenya, 612 (64%) au Népal et (98%) au Sénégal. Parmi ces patients où l'information sur les médicaments était enregistrée, 6,2%, 0,4% et 1,0% n'ont pas reçu le régime recommandé au niveau national respectivement au Kenya, au Népal et au Sénégal (deux médicaments seulement ou plus rarement une monothérapie ont été signalés). Seuls les cartes de traitement de patients indiquant l'utilisation d'un régime de traitement recommandé au niveau national et mentionnant le poids du patient ont été utilisées pour les analyses ultérieures. Les patients qui ont été exclus de l'analyse parce que l'information sur le poids corporel n'était pas mentionnée ou parce qu'on leur avait prescrit un régime non conforme aux recommandations nationales, ont été comparés avec les patients inclus dans l'étude en ce qui concerne le sexe et l'âge (Tableau 2). On a trouvé des différences significatives à la fois en ce qui concerne la distribution de l'âge et du sexe entre ces deux groupes (P< 0,001 à partir du 2 ). La différence en matière de sexe a été attribuable à une proportion plus élevée de sexe inconnu parmi ceux qui ont été exclus que parmi les inclus, alors que la différence d'âge est attribuable à une proportion plus élevée d'exclusion parmi les d'enfants. Dans l'analyse stratifiée par pays, sexe et âge, les différences significatives ont persisté, excepté parmi les hommes du Kenya (données non mentionnées). Les différences sont largement attribuables à l'exclusion chez les enfants à la fois dans les deux sexes.

3 Dosages des médicaments antituberculeux 3 Tableau 2 Comparaison de l'âge et du sexe parmi les patients inclus et exclus de l'analyse de l'étude sur les dosages des médicaments antituberculeux au Kenya, Népal et Sénégal, 1996 Nombre exclus Inclus % de la colonne (% de la rangée) (% de la rangée) Total Exclus Inclus Sexe * Féminin (29) (71) ,9 38,7 Masculin (29) (71) ,5 61,2 Inconnu 206 (94) 12 (6) 218 5,6 0,1 Total (30) (70) Groupe d'âge (années) (44) 509 (54) ,7 5, (30) (70) ,9 23, (30) (70) ,5 31, (28) (72) ,6 18, (27) 900 (73) ,9 10, (23) 553 (77) 722 4,6 6,4 65 Inconnu 191 (36) 26 (44) 346 (44) 33 (56) ,2 0,7 4,0 0,4 * P < 0,001 à partir de 2 P< 0,001 à partir de 2 Caractéristiques générales des patients Au Kenya, (57%) des patients étaient de sexe masculin, au Népal, 611 (67%) et au Sénégal, (69%). Pour ce qui est de l'âge, on retrouve les pourcentages suivants de sujets âgés de 15 à 54 ans : (84%) au Kenya, 712 (80%) au Népal et (84%) au Sénégal. Les enfants âgés de moins de 15 ans représentent 8% des patients au Kenya, 1% au Népal et 2% au Sénégal. Parmi les patients tuberculeux traités antérieurement, il y avait (95%) de nouveaux cas au Kenya, 812 (85%) au Népal et (93%) au Sénégal. Parmi les patients jamais traités auparavant, atteints de tuberculose pulmonaire et dont la bacilloscopie était connue, 72% au Kenya, 99% au Népal et 86% au Sénégal étaient atteints d'une tuberculose à bacilloscopie positive dans l'expectoration. Le poids était inférieur à 50 kg chez 52% des patients du Kenya, chez 85% des patients du Népal et 46% des patients sénégalais. Tous les patients inclus au Népal pesaient entre 25 et 64 kg, alors qu'au Kenya, 86% se retrouvaient dans ce même groupe de poids et au Sénégal 92%. La Figure 1 montre la distribution du poids corporel parmi les patients à bacilloscopie positive des expectorations dans ces trois pays. Parmi les patients qui n'ont jamais été traités précédemment et atteints de tuberculose pulmonaire à bacilloscopie positive, le poids médian est de 44 kg chez les femmes au Kenya, de 37 kg au Népal et de 45 kg au Sénégal. Les poids médians correspondants chez les hommes sont de 50 kg, 44 kg et 52 kg. Dosages de l'isoniazide Des distorsions par rapport aux dosages recommandés pour l'isoniazide ont été très fréquentes. 30 Females Kenya Nepal Senegal Males Kenya Nepal Senegal Per cent Body weight (kg) Body weight (kg) Figure 1 Distribution du poids corporel (tranches de 5 kg de poids) des patients avec une tuberculose à bacilloscopie positive de l'expectoration, par sexe, au Kenya, Népal et Sénégal

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 3 Proportion (pourcentages) de patients avec dosages corrects, trop faibles ou trop élevés de médicaments, par médicament et par pays dans l'étude sur les dosages des médicaments antituberculeux au Kenya, Népal et Sénégal, 1996 Isoniazide Rifampicine Pyrazinamide Ethambutol Streptomycine Thioacétazone Kenya Correct 33,7 76,5 24,8 49,1 49,8 56,7 Trop faible 5,8 4,8 1,5 30,6 2,5 9,4 Trop élevé 60,5 18,7 73,6 20,3 47,7 33,9 Népal Correct 14,7 77,3 2,5 50,4 52,4 -- Trop faible 0,0 0,2 0,0 0,5 0,7 -- Trop élevé 85,3 22,6 97,5 49,1 46,9 -- Sénégal Correct 14,5 92,9 75,4 47,4 57,2 48,3 Trop faible 0,1 1,4 0,6 22,7 3,5 0,8 Trop élevé 85,4 5,7 23,9 29,9 39,3 51,0 Au Népal et au Sénégal, un dosage correct a été donné à moins de 15% des patients (Tableau 3). L'erreur la plus fréquente a été un surdosage, alors que très peu de patients seulement ont reçu des dosages inférieurs à ceux qui étaient recommandés. Les erreurs de dosage des médicaments, en particulier les doses trop élevées, ont été les plus prononcées parmi les patients pesant moins de 50 kg. Au Sénégal, un surdosage a également été fréquent parmi les patients pesant jusqu'à 65 kg. En fait, les dosages n'ont été corrects pour la majorité des patients que si leur poids était de 65 kg ou davantage ; Au Népal, tous les patients pesant entre 50 et 64 kg ont reçu un dosage correct, mais ceux-ci ne représentaient qu'environ 15% de l'ensemble des cas. La marge interquartile était au-dessus de la dose maximale recommandée tant au Népal qu'au Sénégal et la médiane était au-dessus de la dose maximale recommandée au Kenya (Figure 2). Dosages de la rifampicine C'est la rifampicine qui s'est située le plus fréquemment au sein de la marge des doses thérapeutiquement recommandée, puisque environ trois quarts des patients ont reçu un dosage correct au Kenya et au Népal et plus de 90% au Sénégal (Tableau 3). Le sous-dosage s'est avéré rare dans les trois pays. Les patients ont reçu des dosages corrects dans une marge très large de tranches de poids. Le surdosage a été fréquent chez le patients pesant moins de 25 kg au Kenya et au Sénégal. Dans les trois pays, la marge interquartile est restée au sein de la marge recommandée (Figure 3). Dosages du pyrazinamide C'est le pyrazinamide qui a été le médicament le plus fréquemment sur-dosé, alors que le sousdosage a été excessivement rare (Tableau 3). La proportion de patients ayant reçu un dosage correct de pyrazinamide a varié considérablement dans les trois pays chez les patients regroupés par tranches de 5 kg de poids (par exemple, au Sénégal, dans la tranche de poids kg, 37,0% ont eu un dosage 8 Isoniazid Dosage (mg/kg) percentile Mean Median 25 percentile 4 Range as Kenya Nepal Senegal Definitions recommended Figure 2 Moyenne, médiane et marge interquartile des milligrammes d'isoniazide prescrits par kilogramme de poids corporel

5 Dosages des médicaments antituberculeux 5 Dosage (mg/kg) Rifampicin 75 percentile Mean Median 8 25 percentile Range as Kenya Nepal Senegal Definitions recommended Figure 3 Moyenne, médiane et marge interquartile des milligrammes de rifampicine prescrits par kilogramme de poids corporel correct, dans la tranche kg, 4,8% et dans la tranche kg, 98,7%). Au Kenya, la médiane a été au-dessus de la marge recommandée, au Népal, la marge interquartile a été supérieure à celle recommandée et au Sénégal, elle s'est située au sein de la marge recommandée (Figure 4). Dosages de l'éthambutol, de la streptomycine, et de la thioacétazone. L'éthambutol n'a été donné à une dose correcte qu'à la moitié des patients environ (Tableau 3). Des erreurs ont été fréquentes à la fois pour les dosages trop élevés ou trop faibles, à l'exception du Népal, où les patients ont rarement reçu des doses insuffisantes. Toutefois dans les trois pays, la marge interquartile a correspondu étroitement à la marge des dosages recommandés. De la même manière, la streptomycine n'a été donnée dans la marge des dosages recommandés qu'à seulement environ la moitié des patients dans les trois pays (Tableau 3). L'erreur la plus fréquente a consisté à donner des doses trop élevées alors que le sous-dosage a été relativement rare. Parallèlement, la marge interquartile a correspondu étroitement à celle des dosages recommandés dans les trois pays. La thioacétazone n'a été utilisée qu'au Kenya et au Sénégal et a été administrée à la dose correcte à environ la moitié des patients de ces deux pays (Tableau 3). Le surdosage a été l'erreur la plus fréquente. Parallèlement, la marge interquartile a correspondu à la marge des dosages recommandés dans les trois pays. DISCUSSION Cette étude a fourni des informations sur divers aspects des services de traitement dans les trois programmes nationaux de la tuberculose. En premier lieu, on a noté que fréquemment le poids cor 40 Pyrazinamide Dosage (mg/kg) percentile Mean Median percentile Range as Kenya Nepal Senegal Definitions recommended Figure 4 Moyenne, médiane et marge interquartile des milligrammes de pyrazinamide prescrits par kilogramme de poids corporel

6 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease porel n'était pas enregistré sur les cartes de traitement des patients du Kenya et du Népal. On ne sait pas dans quelle mesure ceci reflète des oublis ou une simple négligence et dans quelle mesure cela a compromis la prescription appropriée des médicaments antituberculeux. De plus, on a enregistré assez souvent des régimes de traitement autres que ceux recommandés. A nouveau, on ne sait pas dans quelle mesure il s'agissait simplement d'erreurs d'enregistrement et dans quelle mesure les recommandations nationales ont été effectivement violées. De toutes manières, les trois programmes doivent prendre des mesures pour former les responsables du traitement à enregistrer de manière correcte une information aussi essentielle. Seul un enregistrement correct peut aider à évaluer objectivement à l'avenir les améliorations dans les pratiques de prescription au sein des programmes nationaux. On a observé des différences significatives entre les dossiers de traitement inclus dans l'analyse et ceux exclus en ce qui concerne la distribution de l'âge et du sexe. Toutefois, il est peu probable que ceci ait influencé de manière importante la représentativité de cette étude pour la politique de prescription des médicaments pour les patients tuberculeux dans les centres périphériques de traitement. Comme les différences étaient principalement attribuables à des différences dans l'inclusion des enfants, on ne peut pas affirmer qu'il en soit de même pour l'évaluation des prescriptions chez les enfants. Chez certains patients, les régimes enregistrés n'étaient pas ceux recommandés par le programme national, mais il s'agit ici de cas exceptionnels sauf au Kenya où ils représentaient 6% des patients. Il est impossible de savoir dans quelle mesure d'autres régimes ont été effectivement prescrits (comme la streptomycine avec l'isoniazide ou la monothérapie à la streptomycine) ou par contre s'il ne s'agirait que d'erreurs d'enregistrement. C'est pour cette raison que ces données ont été exclues de l'analyse. Le fait de s'écarter des marges recommandées de manière internationale et acceptables en matière de dosages médicamenteux 2,3 comporte deux dangers. Les dosages inférieurs à ceux recommandés comportent le risque d'une concentration médicamenteuse inférieure à la dose inhibitrice : ceci a été proposé comme un mécanisme possible de développement d'une résistance acquise à l'égard des médicaments. 4 Heureusement cette étude a révélé qu'il s'agissait d'un phénomène relativement rare pour les trois médicaments principaux (isoniazide, rifampicine et pyrazinamide). Dans le sens opposé, il y a lieu de se soucier des dosages supérieurs à ceux recommandés car ils comportent un risque accru de toxicité médicamenteuse, en particulier d'une hépato-toxicité liée à ces trois médicaments 5 ainsi que d'une toxicité du nerf optique due à l'éthambutol 6,7 et d'une toxicité vestibulocochléaire liée à la streptomycine. 8 A l'exception importante des réactions défavorables cutanées qui semblent être idiosyncrasiques, les réactions défavorables associées à la thioacétazone sont toxiques et dose-dépendantes. 9 Les réactions aux médicaments pourraient entraîner une moindre adhésion thérapeutique du patient. Un surdosage a été très fréquent à l'égard de pratiquement tous les médicaments. Toutefois, comme aucun des trois programmes nationaux ne récolte en routine l'information sur les réactions secondaires aux médicaments, on ne sait pas dans quelle mesure ceci pourrait avoir entraîné une toxicité médicamenteuse évitable. Nous avons identifié deux problèmes qui pourraient être rectifiés grâce à un changement de politique. Dans le passé, les recommandations de traitement de l'uictmr donnaient les tranches suivantes pour les poids des patients : < 34 kg, kg et 51 kg. Ces recommandations ont été actuellement corrigées 2 vers des tranches de poids plus adéquates, mais les programmes nationaux n'avaient pas la possibilité de connaître cette information lors de leurs recommandations nationales respectives de 1996, moment où les informations ont été recueillies. Les tranches de poids pour adultes (25-39 kg, kg et 56 kg) actuellement recommandées par l'uictmr 2 garantissent un dosage adéquat sur l'ensemble du spectre des poids. Nous avons identifié un deuxième problème concernant les comprimés combinés de rifampicine et d'isoniazide (utilisés au Sénégal et au Kenya) ou les comprimés combinés incluant rifampicine, isoniazide et pyrazinamide (utilisés au Kenya). On prescrivait des multiples de la formulation du plus petit dosage car cette procédure était supposée la plus simple et la plus sûre. Toutefois, certains fournisseurs internationaux n'ont pas ajusté leurs formulations en conséquence (qui en général contiennent alors un trop fort dosage d'isoniazide) pour permettre une telle politique. A la suite de cette étude, nous avons entrepris des actions immédiates dans les pays qui y avaient collaboré pour faire face à ces deux types de problème. L'OMS a formulé la justification de l'emploi de comprimés en combinaison à dose fixe. 10 Elle a également suggéré les dosages appropriés dans ces comprimés combinés. 11 Si ces recommandations sont respectées par les fabricants et si les programmes

7 Dosages des médicaments antituberculeux 7 nationaux adoptent les tranches de poids proposés par l'uictmr, ce problème devrait être résolu. Dans les trois pays, des tranches de poids plus appropriées ont été appliquées actuellement. Cette étude a fourni la base d'une action dans les trois pays qui y ont collaboré et a mis en évidence un problème suspecté, qui n'avait pas été quantifié jusqu'ici. Elle a démontré en outre la faisabilité d'une collaboration sur un sujet d'intérêt commun dans des régions du monde aussi diverses que l'afrique et l'asie francophones et anglophones dans des contextes entièrement différents mais ayant un intérêt commun pour l'amélioration du traitement de leurs patients tuberculeux. Remerciements Les auteurs sont reconnaissants au DR D S Bam, Directeur du National Tuberculosis Centre du Népal pour son aide à cette étude ainsi qu'au Britain Nepal Medical Trust and International Fellowship pour leur soutien technique à l'étude au Népal. Le Professeur D Enarson a fait des commentaires utiles sur un avant-projet précédent du texte. Les auteurs ont apprécié fortement le dévouement des travailleurs des soins de santé périphériques qui ont enregistré avec diligence au niveau des cartes de traitement des patients l'information analysée ici. Références 1 World Health Organization. Tuberculosis handbook. WHO/TB/ : Geneva : WHO, Enarson D A, Rieder H L, Arnadottir T, Trébucq A. Management of tuberculosis. A guide for low income countries. 5th ed. Paris : IUATLD, 2000 ; pp World Health Organization. Treatment of tuberculosis : guidelines for national programmes. Second edition. WHO/TB/ :1-66. Geneva : WHO, Mitchison D A. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1998 ; 2 : Thompson N P, Caplin M E, Hamilton M I, et al. Antituberculosis medications and the liver : dangers and recommendations in management. Eur Respir J 1995 ; 8 : Russo P A, Chaglasian M A. Toxic optic neuropathy associated with ethambutol : implications for current therapy. J Am Optometric Ass 1994 ; 65 : Trébucq A. Should ethambutol be recommended for routine treatment of tuberculosis in children? A review of the literature. Int J Tuberc Lung Dis 1997 ; 1 : Ormerod L P, Horsfield N. Frequency and type of reactions to antituberculosis drugs : observations in routine treatment. Tubercle Lung Dis 1996 ; 77 : Malluche H. Die Thiosemicarbazone-Therapie der Tuberkulose. Fortschr Tuberk Forsch 1952 ; 5 : Blomberg B, Spinaci S, Fourie B, Laing R. The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis. Bull World Health Organ 2001 ;79 : Chaulet P. Implementation of fixed-dose combinations in tuberculosis control : outline of responsibilities. Int J Tuberc Lung Dis 1999 ; 3 (Suppl) : S353-S357.