Le traitement des cancers thyroïdiens différenciés. Les inhibiteurs des tyrosine kinases dans les cancers thyroïdiens

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1 d o s s i e r t h é m a t i q u e Cancers de la thyroïde : Les inhibiteurs des tyrosine kinases dans les cancers thyroïdiens Tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer Frédéric Illouz* P o i n t s f o r t s Les inhibiteurs de tyrosine sont actuellement proposés dans le traitement des cancers thyroïdiens métastatiques après les traitements conventionnels. Certains d entre eux ont démontré une efficacité en termes de réduction tumorale et de survie sans progression, mais pas encore en termes de survie globale. Il peut exister une discordance entre la réduction des marqueurs biologiques et la réponse tumorale radiologique. Les effets indésirables généraux, digestifs ou cutanés sont présents et nécessitent une surveillance rapprochée. Les facteurs pronostiques sont encore peu connus, ce qui doit motiver l inclusion des patients dans des essais thérapeutiques. Mots-clés : Cancers thyroïdiens Inhibiteurs des tyrosine kinases Réponse tumorale Survie sans progression. Keywords: Thyroid cancer Tyrosine kinase inhibitors Tumor response Progression-free survival. Les inhibiteurs des tyrosine kinases (ITK) semblent être des traitements intéressants dans la prise en charge des cancers thyroïdiens. Ils ciblent une ou plusieurs molécules tyrosine kinase(s) [TK] ou leurs voies de signalisation, modulant ainsi directement ou indirectement l oncogenèse (1). La voie de signalisation des RAS/ RAF/MAP kinases ainsi que la voie PI3 kinase/akt sont impliquées dans l oncogenèse des CDT. Le CMT résulte dans la très grande majorité des cas d une mutation de proto-oncogène RET, récepteur tyrosine kinase. La signalisation intracellulaire de RET s effectue également par la voie des MAP kinases. L angiogenèse joue un rôle important dans la croissance tumorale et des métastases. Les récepteurs du VEGFR et du PDGFR sont des récepteurs tyrosine kinase et sont également la cible des ITK. Cette revue analyse les différentes molécules qui ont été ou sont en cours d évaluation. Le carcinome médullaire thyroïdien Les études in vitro permettent déjà d apprécier l importance de l inhibition sur le récepteur RET sauvage ou sur RET muté, permettant de sélectionner les molécules a priori les plus intéressantes en pathologie (1, 2). Le tableau I résume les principales études. * Service EDN, Centre de référence des pathologies de la réceptivité hormonale, CHU d Angers. Le traitement des cancers thyroïdiens différenciés (CTD) repose sur la chirurgie et sur l iode 131 thérapeutique, alors que le cancer médullaire thyroïdien (CMT) doit bénéficier d une thyroïdectomie totale avec un curage ganglionnaire. Les chimiothérapies classiques sont peu actives en cas de lésions métastatiques, ce qui a amené à évaluer les thérapies moléculaires ciblées. Rationnel pour les thérapies ciblées Motesanib (AMG706) Il cible les TK impliquées dans les processus vasculaires (VEGFR, PDFGR) ainsi que RET non muté. L essai de phase II principal a concerné 91 sujets porteurs d un CMT localement avancé ou métastatique, soit progressif soit symptomatique (3). Selon les critères RECIST, seuls 2 % des patients obtiennent une réponse partielle, mais 76 % ont une diminution des lésions cibles. Près de 50 % des patients ont une maladie stable ( 24 semaines). Le plus intéressant est que le motesanib (125 mg/j) permet une stabilité tumorale chez 21 % des patients qui présentent une maladie progressive dans les 6 mois précédent l entrée dans l étude. La survie sans progression (SSP) est de 48 semaines. Les résultats semblent meilleurs chez les patients sans mutation RET. Le motesanib améliore initialement la diarrhée et permet une réduction des taux de calcitonine et d ACE. Les effets indésirables de grades 3 ou 4 sont fréquents (diarrhée, asthénie, HTA, anorexie, nausées). L absence d effet in vitro connu du motesanib sur RET muté suggère que >>> 210

2 >>> Tableau I. Principaux ITK évalués dans les cancers médullaires thyroïdiens. Molécules Cibles moléculaires Réponse tumorale Motesanib VEGFR, PDGFR, KIT, RET RP : 2 % ST : 50 % Vandetanib VEGFR, EGFR, RET RP : 20 % ST : > 50 % Vandetanib contre placebo VEGFR, EGFR, RET RP : OR 5,4 ST : OR 2,6 Sorafénib VEGFR, RET, BRAF RP : 6 % ST : 88 % Sunitinib VEGFR, PDGFR, RET RP : 35 % ST : 57 % Imatinib BCR-ABL, PDGFR, KIT RP : 0 % ST : 26,7 % XL184 RET, VEGFR2, MET RP : 29 % ST : 68 % RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; OR : Odds-ratio. Survie sans progression Les inhibiteurs des tyrosine kinases Remarques 48 semaines ST 21 % chez les patients progressifs Résultats peut-être meilleurs chez les RET- Non atteinte > 27,9 mois Non atteinte, > 19,8 mois Patients RET+ Résultats non corrélés aux mutations Références bibliographiques [nombre de patients] Schlumberger (3) [n = 91] Wells (4) [n = 30] 90 % de CMT sporadiques Wells (5) [n = 331] 17,9 mois CMT sporadiques Arrêt du bras CMT héréditaires 49 semaines CMT progressifs radiologiques ou biologiques Lam (6) [n = 16] De Souza (7) [n = 23] - Mêmes résultats dans l étude (9) De Groot (10) [n = 15] - Étude de phase I, motivant une étude de phase III en cours Kurzrock (11) [n = 34] l effet du motesanib serait davantage un effet antiangiogénique, via son action sur les VEGFR et le PDGFR plutôt que sur RET. Vandetanib (Zactima ) Le vandetanib a une action antiangiogénique par ses cibles (VEGFR, EGFR) ainsi qu une action sur RET. Une étude de phase II récemment publiée a évalué son action antitumorale (critères RECIST) à la dose de 300 mg/j chez 30 patients porteurs d un CMT RET+ métastatique ou localement avancé (4). Une réponse partielle confirmée est retrouvée chez 20 % des patients, avec une durée médiane de 10,2 mois. Plus de 50 % présentent une stabilité ( 24 semaines). Ces résultats ne sont pas corrélés aux mutations de RET. La médiane de SSP est de 27,9 mois à la date du blocage des données. Une réduction des taux de calcitonine et d ACE est fréquemment obtenue. Les effets indésirables sont responsables d un arrêt du traitement chez 23 % des patients (HTA, allongement du QT, troubles digestifs, asthénie). L essai de phase III randomisé ZETA, vandetanib contre placebo, a été présenté lors de l ASCO 2010 (5). Parmi les 331 patients étudiés, 90 % présentaient un CMT sporadique. Le suivi médian de 24 mois permet une prolongation de la SSP (hazard-ratio de 0,45) sans que la médiane soit encore atteinte pour le groupe sous vandetanib. Le taux de réponse partielle correspond à 45 %, soit un odds-ratio de 5,4, et le vandetanib permet une augmentation du taux de stabilité ( 24 semaines). Ainsi, il est possible de classer le vandetanib comme la thérapie ciblée la plus intéressante chez les patients porteurs de CMT sporadique ou familial. Sorafénib (Nexavar ) Le sorafénib est un antiangiogénique qui cible également RET. Il a été récemment évalué (dose médiane de 600 mg/j) dans le cadre de CMT métastatiques ou localement avancés, héréditaires ou sporadiques (le plus souvent RET+) dans une étude de phase II (6). L étude n a pas été poursuivie pour les CMT héréditaires, mais l action antitumorale du sorafénib est présente chez les 16 CMT sporadiques : 6 % de réponse partielle et 88 % de stabilité, notamment chez les patients évolutifs. La SPP est de 17,9 mois. La réponse tumorale n est pas corrélée à la réduction précoce de la calcitonine et de l ACE, ni à la SUV max du 18 FDG-TEP. Les effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 sont fréquents (diarrhées, HTA, infections, troubles hématologiques). Sunitinib (Sutent ) Le sunitinib cible notamment les VEGFR, le PDGF et RET. Il n existe pas à ce jour de grande étude publiée sur l action du sunitinib dans le CMT. De Souza et al. ont rapporté une étude de phase II qui évalue l action du sunitinib (50 mg/j par cycle de 4 à 6 semaines) chez 23 patients qui présentaient un CMT progressif radiologique ou biologique (le plus souvent RET+) [7]. Une réponse partielle est retrouvée chez 35 % des sujets, avec une durée médiane de 37 semaines, et une stabilité dans 57 % des cas pour une durée de 32 semaines. La SSP est de 49 semaines. Le sunitinib semble efficace parmi les patients mutés M918T. La toxicité est celle rapportée dans les autres essais avec le sunitinib. Afin de bloquer de multiples voies d activation, une association 211

3 d o s s i e r t h é m a t i q u e Cancers de la thyroïde : du sunitinib avec le bortézomib a été proposée chez 7 patients avec un CMT. Les résultats sont encourageants, avec deux réponses partielles et quatre stabilités tumorales (8). Imatinib (Glivec ) L imatinib pourrait être intéressant car il inhibe l autophosphorylation de RET. Deux études ont été publiées en 2007, rapportant des cas de patients porteurs d un CMT progressif. Chez 9 patients traités par imatinib (600 mg/j), une stabilité à 6 mois (selon RECIST) est objectivée chez 6 individus et à 12 mois chez 1 patient (9). Dans l étude de De Groot et al. évaluant 15 patients traités par imatinib ( mg/j), seule une stabilisation supérieure à 24 semaines est objectivée chez 4 patients, sans réponse partielle (10). Comparativement aux autres ITK, l imatinib ne semble pas être un traitement prometteur dans le CMT. XL184 Le XL184 est un ITK multicible en cours d évaluation dans un essai randomisé de phase III contre placebo. Les résultats d un essai de phase I à long terme dans le CMT ont été rapportés lors de l ASCO 2010 (11). Sur 34 patients, une réponse partielle confirmée est présente chez 29 % et 68 % des patients ont une réponse partielle confirmée ou une stabilisation supérieure ou égale à 6 mois. Cette réponse semble rapide mais ne paraît pas corrélée à la chute de la calcitonine ni à la présence de mutation RET. Les effets indésirables sont de type asthénie, syndrome mains-pieds, diarrhée ou HTA. Les carcinomes thyroïdiens différenciés (tableau II) Motesanib (AMG706) Une grande étude de phase II multicentrique a évalué l action du motesanib (125 mg/j) chez 93 patients porteurs d un CTD (dont 61 % de papillaire) métastatique, progressif selon RECIST et résistant à l iode (12). Une réponse partielle est obtenue chez 14 % des patients, une stabilité chez 67 %, et 35 % des patients obtiennent une stabilité supérieure à 24 semaines. Une diminution de taille de la tumeur est objectivée chez 74 % des patients. La durée moyenne de la réponse est de 32 semaines et la SPP de 40 semaines. La thyroglobuline diminue chez 81 % des sujets. Les réponses tumorales ne sont pas différentes selon le type histologique de CDT ni selon la présence de mutation BRAF. Sorafénib (Nexavar ) Par son ciblage sur les VEGFRs et BRAF, le sorafénib semble particulièrement intéressant dans les CDT. Plusieurs essais de phase II ont été réalisés. Kloss et al. ont analysé l effet du sorafénib (800 mg/j) chez 41 patients porteurs d un carcinome papillaire métastatique résistant à l iode 131 (13). Une réponse partielle (critères RECIST) d une durée médiane de 7,5 mois est objectivée chez 15 % des patients et un bénéfice clinique (réponse partielle ou stabilité) est obtenu chez 56 %. Le sorafénib permet d obtenir une SSP de 15 mois. Près de 80 % des patients ont une réduction des taux de thyroglobuline supérieure à 25 %. L étude immunohistochimique en cours de traitement montre, chez certains patients, une réduction de la phosphorylation des VEGFR et d ERK Tableau II. Principaux ITK évalués dans les carcinomes thyroïdiens différenciés. Molécules Cibles moléculaires Réponse tumorale Motesanib VEGFR, PDGFR, KIT, RET RP : 14 % ST : 67 % Sorafénib VEGFR, EGFR, RET RP : 15 % RP + ST : 56 % Sorafénib VEGFR, EGFR, RET RP : 25 % ST : 34 % Sorafénib et sunitinib Axitinib VEGFR, EGFR, RET, PDGFR RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; SSP : survie sans progression. RP : 20 % ST : 60 % Survie sans progression Remarques 40 semaines CDT progressifs 61 % papillaires, 18 % oncocytaires et 16 % folliculaires 15 mois Étude immunohistochimique intratumorale en cours de traitement Références bibliographiques [nombre de patients] Sherman (12) [n = 93] Kloos (13) [n = 41] 58 semaines Aucune réinduction du captage iodé Hoftijzer (14) [n = 31] 19 mois SSP avant traitement : 4 mois 13 étaient sous sorafénib RP : 31 % 18,1 mois SSP de la cohorte entière comprenant aussi 11 CMT, 2 anaplasiques et 1 insulaire Cabanillas (15) [n = 15] Cohen (17) [n = 45] 212

4 Les inhibiteurs des tyrosine kinases ainsi que de l expression du VEGF, démontrant l effet intratumoral du sorafénib. La réinduction du captage iodé par le sorafénib a été étudiée chez 31 patients avec un CDT métastatique progressif ou localement avancé, réfractaire à l iode 131 (14). À 26 semaines de traitement, aucune réinduction du captage n est obtenue, mais 25 % des patients ont une réponse partielle et 34 % une stabilité tumorale. La SSP est de 58 semaines mais reste plus faible chez les patients avec des métastases osseuses. La réduction de la thyroglobuline est maximale à 3 mois et suit le plus souvent la réponse radiologique. Dans une étude rétrospective, 15 patients porteurs d un CDT progressif (8 papillaires et 7 folliculaires) ont été traités par sorafénib ou sunitinib (15). Une réponse partielle (selon RECIST) est obtenue chez 20 % des patients et une stabilité chez 60 %. Les lésions pulmonaires semblent plus sensibles que les lésions ganglionnaires, alors que les lésions pleurales ou osseuses semblent réfractaires au traitement. La SSP passe de 4 mois avant traitement à 19 mois sous ITK. À 2 ans, 67 % des patients sont encore en vie. La réduction de la thyroglobuline est corrélée à la réponse radiologique. Les effets indésirables sont ceux attendus, avec notamment une atteinte cutanée. Suite à ces résultats, un essai de phase III a été débuté. Un essai de phase I qui associe le sorafénib et le tipifarnib a récemment été présenté (16). Cette association pourrait être intéressante par le double blocage de la voie RAS, puisque le tipifarnib est un inhibiteur de la farnésyl transférase, enzyme permettant l activation de RAS. Les résultats sur le CDT semblent prometteurs, avec 86 % de patients stables et 7 % en réponse partielle, avec une réponse durable supérieure à 6 mois chez 87 % et une SSP de 20 mois. Les effets indésirables sont importants, car un tiers des patients n a pas atteint les 8 semaines de traitement. Axitinib L axitinib cible les VEGFRs et, par cette action antiangiogénique, est responsable de l effet antitumoral. Son évaluation en phase II (10 mg/j) a concerné des cancers thyroïdiens métastatiques, dont 50 % sont des papillaires et 25 % sont des folliculaires (les autres étant des médullaires et des anaplasiques) [17]. Même si 25 % des patients n ont pas eu d évaluation tumorale, la plupart obtiennent une réduction tumorale. Chez les patients avec un CDT, une réponse partielle (critères RECIST) est objectivée dans 31 % des cas, y compris chez les patients qui ont bénéficié d une chimiothérapie antérieure. La SSP est de 18,1 mois, sans que la SSP spécifique des CDT soit précisée. L étude pharmacodynamique montre, à 12 semaines du traitement, une majoration du VEGF et une réduction des récepteurs solubles au VEGF, sans qu il soit possible de mettre ces résultats en parallèle avec l effet antitumoral compte tenu du faible nombre de patients. Les effets indésirables les plus fréquents sont l asthénie, la diarrhée, l anorexie avec perte de poids et l HTA. Conclusion Les ITK sont des molécules prometteuses dans les cancers thyroïdiens, mais leur place reste à définir. Le NCCN (National Comprehensive Cancer Network) propose de les discuter chez les patients métastatiques après échec des traitements conventionnels, bien qu aucune AMM ne soit encore validée (18). Les études de phase III sont encore peu nombreuses pour évaluer la pertinence de chaque molécule. D autres molécules comme le pazopanib sont également prometteuses. Les questions actuelles portent encore sur les effets indésirables de ces molécules, qui peuvent limiter leur utilisation, ainsi que sur les schémas thérapeutiques à proposer. L association de différents ITK entre eux pourrait être nécessaire afin d optimiser le blocage des différentes voies de signalisation activées dans l oncogenèse et de minimiser les résistances au traitement. Enfin, la meilleure compréhension de l oncogenèse et des corrélations génotype/histologie de chaque tumeur permettra de sélectionner les patients à traiter. Cela met en valeur l importance du recrutement dans les essais thérapeutiques. 213

5 Cancers de la thyroïde : d o s s i e r t h é m a t i q u e R é f é r e n c e s 1. Le Tourneau C, Faivre S, Raymond E. New developments in multitargeted therapy for patients with solid tumours. Cancer Treat Rev 2008;34: Gramza AW, Patterson J, Peters J, Kaufman M, Wise S, Flynn D. Activity of novel RET inhibitors against RET genotypes associated with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl; abstr 5559). 3. Schlumberger MJ, Elisei R, Bastholt L et al. Phase II study of safety and efficacy of motesanib in patients with progressive or symptomatic, advanced or metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2009;27: Wells SA, Gosnell JE, Gagel RF et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;28: Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib (VAN) in locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC): a randomized, double-blind phase III trial (ZETA). J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl; abstr 5503). 6. Lam ET, Ringel MD, Kloos RT et al. Phase II clinical trial of sorafenib in metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;28: De Souza JA, Busaidy N, Zimrin A et al. Phase II trial of sunitinib in medullary thyroid cancer (MTC). J Clin Oncol 2010;28:7s (suppl; abstr 5504). 8. Harvey RD, Kauh JS, Ramalingam SS et al. Combination therapy with sunitinib and bortezomib in adult patients with radioiodine refractory thyroid cancer. J Clin Oncol 2010; 28:15s (Suppl; abstr 5589). 9. Frank-Raue K, Fabel M, Delorme S, Haberkorn U, Raue F. Efficacy of imatinib mesylate in advanced medullary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2007;157: De Groot JW, Zonnenberg BA, Van Ufford-Mannesse PQ et al. A phase II trial of imatinib therapy for metastatic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1997;92: Kurzrock R, Cohen EE, Sherman SI et al. Long-term results in a cohort of medullary thyroid cancer (MTC) patients (pts) in a phase I study of XL184 (BMS ), an oral inhibitor of MET, VEGFR2, and RET. J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl; abstr 5502). 12. Sherman SI, Wirth LJ, Droz JP et al. Motesanib Thyroid Cancer Study Group. Motesanib diphosphate in progressive differentiated thyroid cancer. N Engl J Med 2008;359: Kloos RT, Ringel MD, Knopp MV et al. Phase II trial of sorafenib in metastatic thyroid cancer. J Clin Oncol 2009;27: Hoftijzer H, Heemstra KA, Morreau H et al. Beneficial effects of sorafenib on tumor progression, but not on radioiodine uptake, in patients with differentiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2009;161(6): Cabanillas ME, Waguespack SG, Bronstein Y et al. Treatment with tyrosine kinase inhibitors for patients with differentiated thyroid cancer: the M. D. Anderson experience. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Cabanillas ME, Kurzrock R, Sherman SI et al. Phase I trial of combination sorafenib and tipifarnib: The experience in advanced differentiated thyroid cancer (DTC) and medullary thyroid cancer (MTC). J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl; abstr 5586). 17. Cohen EE, Rosen LS, Vokes EE et al. Axitinib is an active treatment for all histologic subtypes of advanced thyroid cancer: results from a phase II study. J Clin Oncol 2008;26: thyroid.pdf Prochain dossier thématique à paraître en octobre 2010 Oxygène Physiolopathologie des organes endocrines Coordination : Bertrand Duvillier (Paris) 214