Polyarthrite Rhumatoïde. Dr Yohan AUDURIER Lundi 21 novembre 2016 DFGSP3

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1 Polyarthrite Rhumatoïde Dr Yohan AUDURIER Lundi 21 novembre 2016 DFGSP3

2 2 Quelques chiffres Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent de l adulte Prévalence estimé entre 0,3 et 1 % de la population générale adulte Pic de fréquence entre 40 et 60 ans Femme/Homme sexratio = 4/1 (s atténue après 70 ans)

3 3 Définition Rhumatisme inflammatoire chronique Il s agit d une arthrite, polyarticulaire (>2), chronique et destructrice. Clinique : Hypertrophie de la membrane synoviale Destruction cartilage et pincement de l articulation Epanchement du liquide synovial Apparition d érosions osseuses Poussées douloureuses Gonflement des articulations

4 4 Causes Environnement Tabac, pollution Génétique HLA DR1 DR4 Hormonaux Infectieux Psychologique

5 5 Cas clinique Madame V, 52 ans, se plaint depuis plus de 4 mois de douleurs articulaires en fin de nuit et d une raideur tous les matins au réveil touchant les articulations métatarsophalangiennes, métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales des deux mains et des deux pieds. Dans ses antécédents et mode de vie : Dépression à la suite du décès de son époux il y a 6 mois Tabagisme actif 30 paquets/année Hypertension artérielle traitée par MICARDIS PLUS 80/12,5 MG Le médecin généraliste oriente la patiente vers un rhumatologue.

6 6 Cas clinique Le rhumatologue identifie : Un gonflement des articulations des poignets, des métacarpophalangiennes et interphalangiennes. Les interphalangiennes distales ne sont pas touchées. Présence de plusieurs petits nodules au niveau des 2 ème et 3 ème doigts Quel diagnostic vous paraît le plus probable?

7 7 Cas clinique Polyarthrite rhumatoïde Fréquence : rhumatisme inflammatoire le plus fréquent à cet âge Pic de fréquence : ans Sexe : Femmes plus touchées Facteurs de risque : Environnement (tabac) ; hormonal (périménopause) ; psychologique (choc psychologique récent). Clinique évocatrice.

8 8 Signes cliniques évocateurs Raideur matinale > 30min depuis plus de 6 semaines 3 groupes d articulation touchées depuis plus de 6 semaines Atteinte symétrique depuis plus de 6 semaines Gonflement d au moins une articulation des mains depuis plus de 6 semaines Nodules sous cutanés compatibles avec des nodules rhumatoïdes Interpharlangiennes distales épargnées, pas d atteinte axiale

9 9 Cas clinique Quels examens complémentaires vous permettront de confirmer le diagnostic?

10 10 Examens complémentaires Imagerie : Radiographie +/- échographie (synovite) Mains-poignets de face, des avant-pieds face et trois quarts, et du thorax Biologie : Biochimie : VS et CRP ; créatininémie, bandelette urinaire (+/- protéinurie) Immunologie : recherche d auto-anticorps Facteur rhumatoïde (FR) Ac anti-peptides citrullinés (ACPA) Anticorps anti-nucléaires (AAN) Autres auto-anticorps : antipérinucléaires (APN) ; antikératine (AAK) Hématologie : hémogramme

11 11 Cas clinique Les résultats du bilan biologique de la patiente montrent une forte positivité des Auto-anticorps FR et ACPA et un syndrome inflammatoire biologique avec une CRP à 55mg/l. Ces éléments complémentaires nous permettent-ils d affirmer le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde?

12 12 Critères ACR/EULAR C. Gaujoux-Viala et al. / Revue du rhumatisme 81 (2014)

13 13 Cas clinique Notre patiente présente un score de 7, le diagnostic de PR peut donc être porté. Le praticien décide donc de mettre en place le traitement de 1 ère ligne. En quoi consiste t-il?

14 14 Méthotrexate Traitement de fond de 1 ère ligne Antimétabolite, antagoniste de l acide folique Action anti-inflammatoire et immunodépressive Posologie 7,5 à 20mg par semaine Délai d action important (6 semaines) Corticothérapie à faible dose en attendant l efficacité du traitement de fond Prednisone 0,2mg/kg Formes galéniques : Per os (IMETH NOVATREX ) ; SC, IM ou IV (METOJECT ) Plutôt bien toléré mais Hépatotoxique Toxicité pulmonaire : Pneumopathie interstitielle hypoxémiante Atteintes hématologiques Complications infectieuses Photothèque :

15 15 Traitement d action immédiate Les AINS sont utilisés en 1 ère intention ; Prednisone à posologie minimale efficace ; Antalgiques parfois nécessaires ; Infiltrations locales de corticoïdes.

16 16 Cas clinique Madame V est maintenant sous IMETH à la posologie de 15mg/semaine associé à de l acide folique (SPECIAFOLDINE ) à 5mg le lendemain du MTX depuis 5 mois. Elle a ressenti depuis quelques jours des douleurs articulaires l ayant obligée à prendre plusieurs Ibuprofène 400mg et se plaint maintenant de difficulté à uriner. Elle consulte son médecin traitant et lui rapporte qu elle n a quasiment pas uriner depuis 24h. Celui-ci l oriente rapidement vers les urgences où un ionogramme sanguin est effectué. La créatinine est à 140µmol/L. Quel est votre diagnostic le plus probable?

17 17 Cas clinique Probable insuffisance rénale aigüe fonctionnelle iatrogène Coprescription MICARDIS PLUS /AINS ARAII/AINS : Chute de la pression intraglomérulaire > Baisse du débit de filtration glomérulaire > IRA Diurétique thiazidique : hypovolémie majorant cette insuffisance rénale Attention Méthotrexate contre indiqué en cas d insuffisance rénale aigue Les AINS ne doivent pas être administré en même temps des doses élevées de MTX Augmentation de la toxicité hématologique et gastro-intestinale

18 18 Cas clinique Quelques mois plus tard, Madame V retourne voir son rhumatologue après avoir effectué un bilan sanguin qu il lui avait prescrit lors de sa dernière visite afin de vérifier la bonne tolérance du traitement. Le résultat de la NFS met en évidence une thrombocytopénie importante à 80G/L. Quelle doit être la conduite à tenir vis à vis du MTX, d autres molécules peuvent-elles être utiliser en alternative?

19 19 Cas clinique Arrêt du MTX Toxicité hématologique du MTX = Thrombocytopénie Deux molécules peuvent être utilisées en cas d intolérance ou de contre indication au MTX Leflunomide ARAVA Sulfasalazine SALAZOPYRINE

20 20 Leflunomide ARAVA Immunosuppresseur à activité antiprolifératrice Inhibiteur de l enzyme DHODH (dihydro-orate déshydrogénase) Activité immunomodulatrice/immunosuppressive/anti-inflammatoire Posologie dans la PR : Dose de charge de 100mg pendant 3 jours puis 10 à 20mg par jour en dose d entretien Toxicité hépatique et hématologique Dosage ALAT, NFS et Formule leucocytaire Avant le traitement puis toutes les 2 semaines les 6 ers mois puis toutes les 8 semaines Effet retardé : activité après 4 à 6 semaines Si arrêt persistance de l effet pendant 6 semaines Contre indications : Insuffisance hépatique, dysfonction médullaire grave, infection grave, syndrome néphrotique, Grossesse.

21 21 Sulfasalazine SALAZOPYRINE Anti-inflammatoire digestif Indiqué dans les MICI : Maladie de Crohn et Rectocolite hémorragique Activité immunosuppressive : mécanisme d action mal connu Posologie : 2g/j soit 4 comprimés par jour en 2 prises Introduction progressive, palier hebdomadaire de 0,5g Contre indications principales : Hypersensibilité aux sulfamides et aux salicylés Déficit en G6PD Interactions médicamenteuses : Digoxine : de la digoxinémie Effets indésirables : éruptions cutanées, aphtes, anémie, leucopénie, thrombocytopénie

22 22 Cas clinique Madame V, est maintenant sous ARAVA 20mg/j et consulte son rhumatologue pour une visite de suivi. Son rhumatologue vérifie si la patiente est en rémission complète avec son traitement. Quel outil simple lui permet d évaluer l activité de la maladie?

23 23 DAS 28 (Disease activity score) Evaluation de plusieurs critères : Opinion globale du patient sur sa maladie (EVA) Nombre d articulations douloureuses et gonflées (synovites) Syndrome inflammatoire : VS ou CRP 28 sites articulaires sont évalués par mobilisation ou par pression 0=absence de douleur 1=douleur à la pression 2= douleur et grimace 3= douleur, grimace et retrait du membre DAS= 0,55 x(indice articulaire : 28) + 0,284 x(synovites : 28) + 0,33 x log VS + 0,0142 x appréciation globale du patient DAS 2,6 <=> PR en rémission 2,6 < DAS 3,2 <=> PR faiblement active 3,2 < DAS 5,1 <=> PR modérément active DAS > 5,1 <=> PR très active

24 24 Cas clinique Pour Madame V, le DAS 28 est à 5,0. L objectif étant la rémission complète, le rhumatologue décide de lui introduite un nouveau médicament l étanercept (ENBREL ). Cette stratégie est-elle conforme aux recommandations? Doit-on conserver la sulfasalazine associée?

25 25 Recommandations Oui En cas d insuffisance de contrôle de la maladie sous traitement de fond de 1 ère ligne, il est recommandé d ajouter une biothérapie à ce traitement de fond. Les recommandations ne font pas état de différence d efficacité entre les différentes molécules disponibles. Seul le rituximab (MABTHERA ) n est pas indiqué en première intention. C.Gaujoux-Viala at al. Revue du rhumatisme 81 (2014)

26 26 Etanercept (Enbrel ) Protéine de fusion associant la fraction P75 du récepteur soluble du TNF-alpha avec un fragment Fc d'une IgG1 humaine. Indication : Polyarthrite Rhumatoïde modérément à sévèrement active en association au méthotrexate ou un autre traitement de fond, peut s utiliser en monothérapie si la poursuite du methotrexate est inadaptée. Rhumatisme Psoriasique actif et évolutif de l adulte en cas de réponse inadéquate à un traitement de fond antérieur. Spondyloarthrite axiale et Spondylarthrite ankylosante Psoriasis en plaque modéré à sévère de l adulte si contre indication ou intolérance aux autres traitements systémique Pédiatrie : Arthrite juvénile idiopathique et Psoriasis en plaques de l enfant sévère chronique de l enfant. Posologie dans la polyarthrite rhumatoïde : 25mg deux fois par semaine ou 50mg une fois par semaine Injection en sous cutané (seringue ou stylo pré-rempli)

27 27 Etapes préalables avant la mise sous AntiTNFa Vérifier que le dépistage habituel recommandé a bien été effectué (mammographies, frottiscervicovaginal.) Interroger le patient sur son mode de vie (voyage, contact professionnel ou familial avec des enfants en bas-âge?) Vérifier les vaccinations (idéalement avant instauration de tout immunosuppresseur) Demander systématiquement les sérologies suivantes : VIH, hépatite B, C (voire A) Discuter l opportunité des sérologies suivantes : varicelle, rougeole, oreillons, rubéole, fièvre jaune (si vaccination préalable), VZV, CMV, Parvovirus Des soins buccodentaires appropriés devront être effectués si nécessaires Bilan biologique pré-thérapeutique : NFS avec plaquettes, fonction rénale(urée, créatininémie) avec recherche de protéinurie ou d infection à la bandelette, transaminases, GGT, quantiféron, électrophorèse desprotides, dosage pondéral des Ig, cholestérol total, HDL, triglycérides Bilan d imagerie pré-thérapeutique : radiographie du thorax de face (tuberculose...), discuter un scanner pulmonaire systématique dans certains cas (poumon rhumatoïde...) V. Goëb et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013)

28 28 Autres AntiTNFα SC Adalimumab (HUMIRA ) Indications idem Etanercept, plus MICI (Crohn et Rectocolite hémorragique) Posologie : 40mg / 2 semaines, seringue ou stylo pré-rempli Certolizumab pegol (CIMZIA ) Schéma : Dose de charge 400mg aux semaines 0,2 et 4 puis en entretien 200mg toutes les 2 à 4 semaines. Golimumab (SIMPONI ) Une injection de 50 mg par mois (100mg possible pour les poids > 100kg) Effets indésirables de classe : Céphalées, hypertension, dépression, infections, leucopénie, cancers solides et hémopathies

29 29 Cas clinique Après quelques mois sous Etanercept le DAS 28 de la patiente est toujours à 4,1. Le médecin décide de switcher en restant dans la même classe thérapeutique avec du REMICADE (infliximab). Ce choix vous semble t-il conforme à la prise en charge d une polyarthrite réfractaire?

30 30 Recommandations

31 31 Infliximab (REMICADE ) Indications : Polyarthrite rhumatoïde, Maladie de Crohn, Rectocolite hémorragique, Rhumatisme psoriasique de l adulte et Psoriasis chez l adulte. Posologie : 3mg/kg aux semaines 0,2 et 6 puis toutes les 8 semaines, en intraveineux sur une durée minimale de 2h au début Augmentation possible par palier de 1,5mg/kg jusqu à un maximum de 7,5mg/kg Réservé à l usage hospitalier Un biosimilaire est maintenant sur le marché INFLECTRA

32 32 Cas clinique Madame V est toujours en échec clinique après 6 mois sous infliximab, son rhumatologue décide de l arrêter et de passer sous abatacept ORENCIA

33 33 Abatacept ORENCIA Protéine de fusion soluble constituée de la partie active du CTLA-4 et d'un fragment de la partie Fc de l IgG1. L'abatacept est un CTLA-4 mimétique, soluble, c'est-à-dire non attaché aux lymphocytes T. Il agit en se fixant aux molécules CD80 et CD86 des CPA, les masquent et les empêche d'interagir avec les CD28, exprimés à la surface des lymphocytes T.

34 34 Abatacept ORENCIA Indications : Polyarthrite rhumatoïde ; Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire Posologie : IV : fonction du poids, aux semaines 0, 2 et 4 puis toutes les 4 semaines < 60 kg : 500 mg > 60 à 100 kg : 750 mg > 100 kg : 1000 mg SC : 125 mg / semaine Effets secondaires : idem antitnfa

35 35 Cas clinique Après 6 mois d Abatacept IV puis SC, la maladie n est toujours pas contrôlée et la patiente a déclaré une coloration de la peau sous sulfasalazine qui doit être suspendue. Son rhumatologue lui propose un traitement par tocilizumab (ROACTEMRA ). Quelles sont les caractéristiques de cette molécule, peut-on l utiliser sans methotrexate, leflunomide ou sulfasalazine?

36 36 Tocilizumab (ROACTEMRA ) Anticorps monoclonal IgG1 humanisé dirigé contre le récepteur de l interleukine-6 humaine Indications : Polyarthrite Rhumatoïde Pédiatrie : Arthrite juvénile idiopathique systémique ou polyarticulaire Posologie dans la PR : Pour la forme IV 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines Pour la forme SC 162 mg une fois par semaine (1 seringue pré-remplie). Paramètres à surveiller : ALAT/ASAT Neutrophiles Plaquettes

37 37 Anomalie des enzymes hépatiques Valeur des ALAT / ASAT > 1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN). Conduite à tenir Modifier la dose du MTX associé, si approprié En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie de RoActemra à 4 mg/ kg ou interrompre RoActemra jusqu'à la normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction de l'état clinique > 3 à 5 x LSN Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par RoActemra > 5 x LSN Arrêter le traitement par RoActemra

38 38 Anomalie des neutrophiles Nombre de neutrophiles (cellules x 10 6 /l) Conduite à tenir > 1000 Maintenir la dose recommandée 500 < neutrophiles < 1000 Interrompre le traitement par RoActemra Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10 6 /l, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 500 Arrêter le traitement par RoActemra

39 39 Anomies des plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µl) < plaquettes < Conduite à tenir Interrompre le traitement par RoActemra Lorsque les plaquettes sont supérieures à /µl, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < Arrêter le traitement par RoActemra

40 40 Tocilizumab (ROACTEMRA )

41 41 Cas clinique Malgré une amélioration temporaire de ses symptômes Madame V, se retrouve après 1 an et demi en échec clinique et son tocilizumab est arrêté. Son rhumatologue lui propose un autre traitement ayant démontré son efficacité sur les PR réfractaires. Rituximab (MABTHERA ) 1000mg à J1 et J15 en perfusion intraveineuse, réalisé en HDJ.

42 42 Rituximab (MABTHERA ) Anticorps monoclonal chimérique murin/humain anti CD20 Indications : Cancérologie : hémopathie maligne (Lymphome, LLC ) MAI : Vascularites (Wegener, cryoglobulinémie ) ; Polyarthrite Rhumatoïde Posologie : 1000mg à J1 et J15 puis un autre cycle de rituximab pourra être effectué à chaque reprise de la maladie (J15 facultatif) Effets indésirables : Infections, syndrome de lyse tumorale, neutropénie, événements cardiovasculaires, LEMP, réactions liées à la perfusion.

43 DU Pharmacie Clinique Oncologique. Dr C.Rioufol, Lyon

44 44 Comparaison thérapeutique Tableau comparatif Etanercept Infliximab Abatacept adalimumab tocilizumab certolizumab Golimumab rituximab Posologie 25*2 ou 50mg 3 à 7,5mg/kg 500 à 1000 mg selon pds 40mg IV : 8mg/kg SC : 162 mg 400mg 50mg 1000 mg Fréquence 0,2,6 puis 8 semaines 0,2,4 puis toutes les 4 semaines Toutes les 2 semaines hebdomadaire SC:hebdomadaire IV : mensuel 0,2,4 puis toutes les 4 semaines mensuel J1-15 IV ou SC Classe AntiTNF AntiTNF CTLA-4 mimétique AntiTNF Anti R.IL6 AntiTNF AntiTNF AntiCD20 Biosimilaire Prix

45 45 Comparaison thérapeutique Tableau comparatif Etanercept Infliximab Abatacept adalimumab tocilizumab certolizumab Golimumab rituximab Posologie 25*2 ou 50mg 3 à 7,5mg/kg 500 à 1000 mg selon pds 40mg IV : 8mg/kg SC : 162 mg 400mg 50mg 1000 mg Fréquence 0,2,6 puis 8 semaines 0,2,4 puis toutes les 4 semaines Toutes les 2 semaines hebdomadaire SC:hebdomadaire IV : mensuel 0,2,4 puis toutes les 4 semaines mensuel J1-15 IV ou SC SC IV SC OU IV SC SC OU IV SC SC IV Classe AntiTNF AntiTNF CTLA-4 mimétique AntiTNF Anti R.IL6 AntiTNF AntiTNF AntiCD20 Biosimilaire oui oui non non non non non bientôt Prix 250 euros la seringue à 50 mg 450 euros le flacon 250 à 1500 euros 500 euros la seringue/stylo 250 euros la seringue/stylo 400 euros la seringue 1000 euros la seringue 2650 euros/gram me

46 46 Corticothérapie : effets indésirables Quels sont les effets indésirables de la corticothérapie systémique prolongée? Quels moyens thérapeutiques peuvent être mis en place pour les prévenir?

47 47 Corticothérapie : effets indésirables Ostéoporose post-cortisonique : prévention par supplémentation en Calcium et Vitamine D (+/- biphosphonate) Infections (immunosuppression) : Prophylaxie pneumocystose possible par Cotrimoxazole (BACTRIM FORTE ) 3 cp/semaine Ivermectine (STROMECTOL ) pour le traitement de l anguillulose (si voyage en zone endémique) Décompensation psychiatrique, désordres métaboliques (diabète, hypokaliémie (supplémentation possible), rétention hydrosodée, Cushing ), ostéonécrose

48 48 Corticothérapie : conseils aux patients Ne pas stopper une corticothérapie brutalement!!!! Risque d insuffisance surrénalienne, décroissance progressive Régime pauvre en sel et en sucre rapide, mais riche en calcium et potassium (bananes) et hyperprotidique Activité physique régulière (attention dopage!) Sensibilisation au risque infectieux, consulter rapidement en cas de fièvre prolongée sous corticoïdes Proposition d inscription à un programme d éducation thérapeutique

49 49 Education thérapeutique