Prévost Kevin 1,2, Magal Pierre 1, Beaumont Catherine 2 RÉSUMÉ

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1 INTERET UN MOELE MATHEMATIQUE AN LA COMPARAION E L EFFICACITE E IFFERENTE TRATEGIE E PREVENTION UR LA REITANCE AU PORTAGE A ALMONELLA ENTERITII CHEZ LA POULE Prévost Kevn 1,, Magal Perre 1, Beaumont Catherne 1 Faculté des cences et Technques, Unversté du Havre Le Havre INRA épartement de Génétque Anmale, UR83 Recherches Avcoles, Nouzlly RÉUMÉ Les almonelles sont l une des causes majeures de tox-nfectons chez l Homme, notamment en France. Afn de lmter l ncdence des salmonelles dans les élevages de poules, de nombreuses méthodes de prophylaxe ont été développées mas aucune ne permet d élmner ce rsque. ans un traval précédent, nous avons établ des modèles mathématques pour la transmsson des almonelles, et les smulatons numérques nous ont perms d dentfer les facteurs les plus mportants de la varaton du rsque de contamnaton des œufs et par conséquent du rsque drect de contamnaton humane. Grâce aux premers résultats d une expérence de sélecton dvergente sur la résstance au portage de salmonelles, nous avons ensute montré qu ntrodure 50% d anmaux résstants dans une populaton sensble permet de rédure de moté le pourcentage maxmal d anmaux nfectés mas pas d accélérer l extncton de l nfecton. Il y a synerge entre vaccnaton et sélecton, vaccner permettant de rédure la prévalence maxmale de 45% dans le cas d anmaux sensbles et de 71% dans celu d anmaux résstants. Nos résultats montrent donc l ntérêt de l ntroducton, dans une populaton sensble, d un pourcentage, même assez restrent, d anmaux résstants, par exemple à travers l utlsaton, dans les crosements commercaux, d une ou pluseurs lgnées résstantes. ls dovent être précsés expérmentalement, le modèle peut être étendu à d autres agents nfecteux et d autres espèces anmales. ABTRACT almonella s one of the major sources of tox-nfectons n Humans, partcularly n France. The assocaton between egg consumpton and almonella outbreaks s a serous economc and publc health problems. To control the ncdence of almonella n poultry flocks, many prophylactc means have been developed: but none allows a total reducton of the rsk. In a prevous study, we derved mathematcal models for almonella transmsson and used them to apprecate the most mportant factors of varaton of egg contamnaton rate and thus of rsk of human contamnaton. Thanks to recent data of an experment of selecton for ncreased or decreased resstance (also called dvergent selecton), we showed that mxng, n a equal proporton, resstant and susceptble anmals results n a reducton by half of the maxmal percentage of contamnated anmals but doesn t accelerate the extncton of the dsease. Vaccnaton and selecton are synergc: the former reduces the maxmal prevalence by 45 and 71%, respectvely, n flocks consstng of susceptble and resstant anmals respectvely. These results show the nterest of the ntroducton, even at a rather low percentage, of resstant anmals wthn susceptble ones. Ths could be acheved by usng one or more resstant lnes n commercal crosses. These results must be confrmed expermentally whle the model may be extended to other anmal speces or pathogenc speces. eptèmes Journées de la Recherche Avcole, Tours, 8 et 9 mars

2 INTROUCTION prédre quels types de résultats on peut espérer suvant les dfférentes méthodes de prophylaxe. Les salmonelles sont l une des causes majeures de tox-nfectons chez l Homme notamment en France, Etats-Uns et Espagne. L assocaton entre la consommaton d œufs et l émergence d nfecton aux almonelles est un séreux problème d ordre santare et économque (Centers for sease Control and Preventon 003; FAO 00; Guard- Petter 001), en partculer lorsque les sérotypes almonella entertds et typhmurum sont en cause. Afn de lmter l ncdence de almonella entertds dans les élevages de poules, beaucoup de méthodes de prophylaxe ont été développées : vaccnaton (Zhang-Barber et al. 1999), excluson compéttve (Rantala & Nurm, 1973), acdfcaton de l almentaton, résstance génétque à l nfecton (c est-à-dre à la malade ndute par la bactére) (Bumstead and Barrow, 1988) ou au portage (défn comme la persstance de la bactére chez des anmaux ne présentant pas de symptôme de malade) (Beaumont et al. 1999). Aucune ne permet à elle seule d élmner ce rsque alors que la Commsson Européenne s est récemment fxé comme objectfs de rédure la prévalence de almonella entertds chez la poule alors que cellec osclle, selon les pays membres, entre 0% et 6.5%. (c.f. rapport EFA 006) Pour pouvor comparer dfférentes stratéges de lutte contre cette bactére, nous avons établ des modèles mathématques de la la transmsson des almonelles. (Prévost et al., 006). L analyse des smulatons numérques a montré l mportance du taux de guérson (qu représente la capacté des anmaux à élmner les bactéres) sur la prévalence maxmale ans que sur la durée de la contamnaton de l élevage. Mas ce modèle est basé sur l hypothèse de l homogénété du nveau de résstance de la populaton. L estmaton de l hértablté de ce paramètre suggère fortement qu l est possble de le modfer par sélecton (Beaumont et al. 1999). es données récentes d une expérence de sélecton dvergente pour l augmentaton ou la basse de cette résstance le confrment (eller et al. 007). En conséquence, l objectf majeur de cette étude état d obtenr un modèle qu prenne en compte l exstence de varatons du nveau de résstance des anmaux pus d étuder l mpact de la sélecton génétque sur la prévalence de l épzoote ans que l effet complémentare de la vaccnaton. 1. MATERIEL ET METHOE 1.1. Modèle Le modèle décrt dans Prévost et al. (006) a été améloré pour pouvor dstnguer pluseurs souspopulatons présentant des nveaux de résstance dfférents. On note par N le nombre total de poules supposé constant en temps, et N 1 et N les nombres d anmaux dans les deux sous-populatons tels que N= N 1 + N. ot p [0,1] la proporton d anmaux dans la seconde sous populaton N, on a N 1 =(1-p) N et N =p N. e plus, pour chaque sous- populaton (=1,), on note par (t) le nombre de poules susceptbles d être contamnées I (t) le nombre de poules attentes d une contamnaton dgestve (.e. nfecteuses). Ce stade de contamnaton correspond à un état transtore précédant le passage de la barrère ntestnale par almonella enteretds I (t) le nombre de poules souffrant d une contamnaton systémque (.e. nfecteuses), R (t) le nombre de poules guéres Par conséquent, on a 1 + I1 + I1 + R1 = N1, t 0 et + I + I + R = N, t 0 ot C(t) la contamnaton bactérenne dans l envronnent au temps t. On suppose que le taux de transmsson (détermnant le passage de susceptble à celu de -Infecteuse) est proportonnel au nombre total de bactéres présentes dans l envronnement. Cette transmsson de la bactére est représentée dans chaque sous-populaton par le terme κ C, = 1,. On suppose également que les poules - nfecteuses et -nfecteuses excrètent des bactéres dont le nombre total est donc égal à β I + βi, = 1,. Les dfférents flux entre les états de contamnaton sont résumés dans la fgure 1 et le modèle mathématque s écrt alors comme le système d équatons dfférentelles suvant : Pour estmer les paramètres de notre modèle, nous avons utlsé les observatons acquses lors de l expérence de sélecton. Ces estmatons nous permettent d étuder l effet de la sélecton et de 516 eptèmes Journées de la Recherche Avcole, Tours, 8 et 9 mars 007

3 d / dt = κ C( t) + ν R, = 1,, di / dt = κ C( t) gi, = 1,, di / dt = gi ηi, = 1,, dr / dt = ηi ν R, = 1,, dc( t) / dt = β I + βi λc( t). = 1 avec, dans chaque sous-populatonn κ : taux d exposton qu tradut la transmsson de l nfecton, g : taux de translocaton de la barrère dgestve η : taux de guérson, ν : taux de perte de l mmunté protectrce, - λ : taux rendant compte de la décrossance exponentelle du nombre de bactéres dans l envronnement, β (resp. β ) : taux d excréton de bactéres par les anmaux souffrant d une contamnaton dgestve (resp. systémque). 1.. Estmatons des paramètres Les paramètres de la populaton de base, avant sélecton, ont été estmés grâce aux résultats obtenus par Protas et al. (1996), ceux correspondant aux lgnées sélectonnées provennent des résultats de eller et al. (007). En partculer, cette sélecton a perms d obtenr des lgnées dvergeant pour leur nveau de contamnaton quatre semanes après noculaton expérmentale. Pour tester l effet de la vaccnaton, nous avons supposé que la populaton totale avat été vaccnée et que 5% des anmaux n avaent pas répondu au vaccn. En terme de smulaton, nous avons supposé que les anmaux ayant répondu au vaccn étaent à t=0 dans le stade résstant et les anmaux restants dans celu de susceptbles. ans ce derner cas, le terme κ n état pas modfé. Nous avons comparé l effet du vaccn sur une populaton de poules résstantes ou sensbles. En utlsant le modèle mathématque décrt en 1.1, nous avons cherché à prédre la valeur des paramètres du modèle correspondant aux effets à long terme de la sélecton génétque. Pour cela, nous avons posé l hypothèse que la sélecton sur les quatre prochanes génératons d anmaux permettrat de doubler la réponse à la sélecton déjà observée en terme de temps passé dans les dfférents stades. Comme le temps passé dans le stade -nfecteuse est mathématquement égal à 1/η, la nouvelle valeur, de ce paramètre se dédut de la valeur de ce paramètre dans la populaton de base (η0=0.0, correspondant à une durée égale à 1/η0, sot 45 jours) et à la quatrème génératon sot η4=0.048 et 1/η4=1 ; on en dédut la durée à long terme, tel que 1/ηnf - 1/η4= x (1/η4-1/η0) L ensemble des estmatons et des smulatons numérques ont été effectuées à l ade du logcel MATLAB.. REULTAT ET ICUION.1. Effet de la sélecton La Fgure (obtenue à partr de smulatons numérques du modèle mathématque présenté précédemment) résume l ensemble les cnétques de contamnaton, de la lgnée de base et des lgnées sélectonnées.. Avec la formule de calcul des paramètres dans les lgnées sélectonnées à long terme, on obtent la valeur de η =0.11. Les smulatons fates sur la base de ces nouvelles valeurs permettent d espérer une améloraton de l effet de la sélecton au nveau du pc d nfecton (60% à 4 jours) ans qu au nveau de l extncton (6% de poules nfectées à 8 jours)... Hétérogénété Afn d étuder l effet de l hétérogénété génétque sur la contamnaton, nous avons dvsé la populaton en groupes de même effectf, sot 50% de résstants et 50% de sensbles. Nous avons comparé la cnétque de contamnaton obtenue avec un troupeau hétérogène à celle d un troupeau homogène correspondant à une populaton moyenne de la populaton précédente. Les smulatons nous montrent que l hétérogénété permet d obtenr un pourcentage maxmal d anmaux nfectés de 4% alors que ce pourcentage est de 80% pour une populaton homogène (Fgure 3). on augmente le pourcentage d anmaux résstants, on peut encore rédure ce pc d nfecton. Cependant, l hétérogénété ne permet pas de rédure la date d extncton de l nfecton. En effet (Fgure 3), avec un pourcentage de 75% de résstants, l extncton de l épzoote est observée dans un déla smlare à celu relevé dans le cas d une populaton homogène. Cet exemple nous montre que l hétérogénété génétque permet de rédure la contamnaton et par conséquent le nombre maxmal d anmaux contamnés ; par contre elle allonge la durée de l nfecton (sauf dans le cas d une populaton composée de 75% de d anmaux résstants). eptèmes Journées de la Recherche Avcole, Tours, 8 et 9 mars

4 .3. Vaccnaton et sélecton Les smulatons (Fgure 4) ont montré un effet très mportant pour un élevage de poules résstantes au portage (avec une réducton du pc d nfecton de 75% à 4%) et mondre sur des anmaux sensbles (85% à 40%). La vaccnaton peut donc être mse en synerge avec la sélecton. Protas et al. (003) ont étudé les effets de la vaccnaton et ont montré que son effet état relé à la sensblté des anmaux. Nous avons également testé la vaccnaton sur des populatons hétérogènes. En comparant les cnétques de contamnaton d une populaton hétérogène (50-50%) et d une populaton homogène (Fgure 5), nous avons remarqué que dans ce cas le vaccn joue de façon smlare (réducton du pc d nfecton à -3% dans les deux cas). Cependant dans ces deux comparasons le vaccn n nfluence pas la durée de l épzoote. CONLUION Le modèle mathématque nous a perms d estmer, grâce aux données obtenues dans l expérence de sélecton des paramètres permettant de prédre les effets de la sélecton génétque à long terme. L estmaton de ces paramètres nous a également donné les moyens de tester pluseurs hypothèses telles que la dfférence entre hétérogénété et homogénété des populatons, ans que l effet de l utlsaton d un vaccn. Nos résultats montrent l ntérêt de l ntroducton, dans une populaton sensble, d un pourcentage, même restrent, d anmaux résstants, ce qu peut se fare à travers l utlsaton, dans les crosements commercaux, d une ou pluseurs lgnées résstantes. Cette approche semble d autant plus ntéressante que la vaccnaton est plus effcace sur les anmaux résstants. Ces dfférentes propostons dovent cependant être précsées de manère expérmentale. Au-delà de ces résultats, le modèle peut être étendu à d autres classes d nfecton et d autres espèces anmales. REFERENCE BIBLIOGRAPHIQUE Beaumont C., Protas J., Gullot J.F., Coln P. Proux K., Mllet N. et Pardon P Avan Pathol. (8), Bumstead N. et Barrow P. A Br. Poult. c. (9), CC Morb. Mortal. Wkly. Rep. (51), EFA, ng_z oonoses/reports/1541.html FAO. 00. Vor Guard-Petter J Envron. Mcrobol. 3(7), Prévost K., Beaumont C. and Magal P. al J. Theo. Bo. 4(3), Protas J., Coln P., Beaumont C., Gullot J.F., Lanter F., Pardon P. et Bennejean G Br. Poult. c. (37), Protas J., Nagard B., Boscher E. Queguner., Beaumont C. et alvat G Br. Poult. c. (44), Rantala M. et Nurm E Br. Poult. c. (14), eller et al èmes Journées de la recherche avcole. Zhang-Barber L., Turner A.K. et Barrow P.A Vaccne (17), (t) I 1(t) I 1(t) R 1 (t) (t) C(t) I (t) I (t) Fgure 1. agramme de flux entre les dfférentes étapes de contamnaton R (t) 518 eptèmes Journées de la Recherche Avcole, Tours, 8 et 9 mars 007

5 Fgure. Comparason des pourcentages de poules dans l état «-nfecteuses» entre la lgnée de base L (verte), les lgnées sélectonnées pour augmenter (bleu) ou rédure (rouge) la résstance au portage, et les lgnées sélectonnées à long terme (pontllés bleus pour la lgnée résstante et pontllés rouges pour la lgnée sensble). Fgure 4. Comparason des pourcentages de poules dans l état «-nfecteuses» de la cnétque d nfecton entre les lgnées sélectonnées (résstante en bleu, sensble en rouge) et les mêmes lgnées vaccnées (résstantes en pontllés bleus, sensble en pontllés rouges) Fgure 3. Comparason des pourcentages de poules dans l état «-nfecteuse» entre une populaton hétérogène avec 75% (bleu), 50% et 5% (pontllés bleus), d anmaux résstants et une populaton homogène de même valeur moyenne (en rouge). Fgure 5. Comparason des pourcentages de poules dans l état «-nfecteuses» de la cnétque d nfecton entre des populatons hétérogène (composée de 50% d anmaux résstants et 50% d anmaux sensbles) (bleu), homogène (rouge), hétérogène vaccnée (pontllés bleus) et homogène vaccnée (pontllés rouges) eptèmes Journées de la Recherche Avcole, Tours, 8 et 9 mars