Actualités scientifiquesmc Le rôle des bloqueurs des canaux calciques dans l insuffisance cardiaque congestive

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1 ST. MICHAEL S HOSPITAL UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO MC Le rôle des bloqueurs des canaux calciques dans l insuffisance cardiaque congestive Présenté par: WILLIAM B. KANNEL, M.D., MPH, R. PRESTON MASON, Ph.D., JOHN MCMURRAY, M.D., MILTON PACKER, M.D. Symposium satellite du e Congrès de la Société européenne de cardiologie Vienne, Autriche, le 2 août 1998 Présenté et commenté par : SHAUN GOODMAN, M.D. Malgré la baisse apparente du taux de mortalité par insuffisance cardiaque congestive dans les pays occidentaux au cours des à dernières années, cette maladie demeure un problème de santé publique important et croissant. Les traitements visant à améliorer le pronostic comprennent les inhibiteurs de l ECA, les bêta-bloquants, l amiodarone et plus récemment, les bloqueurs des canaux calciques. Il semble que ces agents produisent des effets différents en ce qui concerne la réponse au traitement, en particulier chez les patients dont l insuffisance cardiaque est d origine «ischémique» et «non ischémique». Ces différences sont mises en lumière dans l étude PRAISE qui évalue le rôle de l amlodipine chez des patients atteints d insuffisance cardiaque chronique, modérée ou grave. L étude PRAISE II actuellement en cours examine les mécanismes potentiels de la cytoprotection de l amlodipine dans l insuffisance cardiaque congestive. Fréquence et épidémiologie de l insuffisance cardiaque L insuffisance cardiaque congestive est une cause importante d invalidité et de décès dans le monde. L insuffisance cardiaque congestive, qui résulte principalement de maladies cardiovasculaires d origine hypertensive, coronarienne et valvulaire au stade final, constitue un problème grandissant dans les pays les mieux nantis en raison de la taille croissante des populations âgées et de la prolongation de la vie des patients cardiaques grâce aux traitements modernes. L étude Framingham 1 indique que la fréquence de l insuffisance cardiaque congestive augmente régulièrement chez les personnes âgées et que la différence dans la fréquence de cette maladie entre les hommes et les femmes diminue avec l âge (figure 1). Malgré les progrès récents effectués dans les traitements médicaux, l insuffisance cardiaque congestive est associée à un taux de mortalité extrêmement élevé lorsqu elle est cliniquement manifeste. Par exemple, dans l étude Framingham, la survie médiane n est que de 1,7 an pour les hommes et de 3,2 ans pour les femmes, le taux de survie à cinq ans n étant que de 2 % et 38 % respectivement 2. Ces chiffres correspondent à un taux de mortalité qui est quatre à huit fois plus élevé que celui enregistré pour la population générale du même âge 3. Ce pronostic médiocre est le même pour toutes les étiologies d insuffisance cardiaque congestive, la mort subite étant une caractéristique importante de la mortalité associée à l insuffisance cardiaque congestive. Sur la base des risques attribuables à la population, l hypertension a l impact le plus important sur l insuffisance cardiaque congestive et représente 39 % des événements liés à l insuffisance cardiaque congestive chez les hommes et Division de cardiologie Beth L. Abramson, MD Luigi Casella, MD Robert J. Chisholm, MD Paul Dorian, MD David H. Fitchett, MD Michael R. Freeman, MD Anthony F. Graham, MD Shaun Goodman, MD Robert J. Howard, MD Stuart Hutchison, MD Anatoly Langer, MD (Editor) Gordon W. Moe, MD Juan Carlos Monge, MD David Newman, MD Trevor I. Robinson, MD Duncan J. Stewart, MD (Head) Bradley H. Strauss, MD Kenneth R. Watson, MD St. Michael s Hospital, Bond St., suite 71A, Toronto, Ontario MB 1W8 Télécopieur: (416) Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités scientifiques, sont choisis de façon indépendante et les médecins membres de la Division de cardiologie du St. Michael s Hospital sont exclusivement responsables de son contenu. L élaboration de cette publication par l éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie d une subvention à l éducation sans restriction offerte par l industrie pharmaceutique à titre de soutien.

2 Fréquence annuelle moyenne par 1 Figure 1 : L étude Framingham: fréquence de l insuffisance cardiaque par âge et sexe - suivi à 36 ans Femmes Hommes Taux par 1 Âge Hommes Femmes Âge (années) 9 % chez les femmes 4. Malgré sa prévalence beaucoup moins élevée parmi la population (3 à 1 %), l infarctus du myocarde (IM) entraîne également un risque élevé d insuffisance cardiaque congestive chez les hommes (34 %) et chez les femmes (13 %). Les affections valvulaires ne représentent que 7 à 8 % des cas d insuffisance cardiaque congestive, alors que le diabète augmente le risque de cette maladie de 2 à 4 fois, l impact étant plus important chez les femmes (12 %) que chez les hommes (6 %) 4. L insuffisance cardiaque congestive d origine ischémique par rapport à non ischémique Les études cliniques plus récentes adoptent une approche commune : la classification de l insuffisance cardiaque congestive en divisant les patients en deux catégories : les patients atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine ischémique et non ischémique. Le premier groupe est constitué de patients présentant une coronaropathie sous-jacente, alors que le deuxième groupe est plus hétérogène et comprend des patients atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine hypertensive, alcoolique et valvulaire et de cardiomiopathie idiopathique dilatée. Cependant, il existe certaines données indiquant que ces deux catégories d insuffisance cardiaque congestive peuvent également présenter des différences sur le plan du pronostic et de la réponse au traitement. Malgré l existence de nombreuses données contradictoires, un aperçu récent de la littérature indique que la mortalité est supérieure dans les cas d insuffisance cardiaque congestive ischémique par rapport à non ischémique et que le degré de coronaropathie semble contribuer au risque supplémentaire associé à l insuffisance cardiaque congestive d origine ischémique. On a observé que les inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (ECA), les bêta-bloquants, l amiodarone et les bloqueurs des canaux calciques produisaient des effets différents en ce qui concerne la réponse au traitement chez les patients atteints d insuffisance cardiaque d origine ischémique par rapport à non ischémique. Les inhibiteurs de l ECA Une méta-analyse de 11 essais portant sur les inhibiteurs de l ECA (n = 1 266) a démontré une réduction de 6 % de la mortalité parmi les patients atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine ischémique (IC à 9 %,,28-,71, p =,16) comparativement à une réduction plus modeste non significative de % (IC à 9 %,,39-1,) chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive d origine non ischémique 6. Cet effet bénéfique des inhibiteurs de l ECA n a cependant pas été observé dans l étude SOLVED (Studies of Left Ventricular Dysfunction) 7. Dans l étude SOLVD, on a constaté une réduction du risque relatif plus importante avec l énalapril qu avec le placebo chez les sujets atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine non ischémique (réduction du risque relatif [RRR] 27 %) comparativement aux sujets atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine ischémique (RRR 12 %) 7. Les bêta-bloquants Des études antérieures sur les bêta-bloquants administrés chez des sujets atteints d insuffisance cardiaque congestive indiquent un avantage plus important dans les cas d insuffisance cardiaque congestive d origine non ischémique par rapport à ischémique, et dans l étude CIBIS-1 (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) 8, cette différence dans la mortalité était statistiquement significative (bisoprolol 9 % c. placebo %, p =,1). Par opposition, l étude CIBIS-II 9 signalée au e Congrès a démontré un avantage relativement supérieur en matière de survie avec le bisoprolol

3 comparativement au placebo chez des patients atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine ischémique (mortalité chez les sujets atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine ischémique de % c. 9 %, p =,1, chez les patients atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine non ischémique 19 % c. 12 %, p =,6). Enfin, une étude américaine récente (Carvedilol Heart Failure Study) a démontré une réduction de la morbidité et de la mortalité chez des patients atteints d insuffisance cardiaque congestive ischémique (risque relatif [RR],; IC à 9 %,,16-,73) ainsi que chez des patients atteints d insuffisance cardiaque congestive non ischémique (RR,; IC à 9 %,,1-,83) 1. Amiodarone Bien que l étude CHF-STAT (Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure) n ait pas démontré une réduction de la mortalité totale dans le groupe de traitement actif, une analyse de sous-groupes a révélé une tendance à une réduction des décès avec l amiodarone chez les patients atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine non ischémique (p =,7) 11. L étude GESICA, qui comprenait un nombre important de patients atteints d insuffisance cardiaque congestive d origine non ischémique, a démontré une réduction significative de la mortalité avec l amiodarone (p =,24) 12. Les bloqueurs des canaux calciques dans l insuffisance cardiaque congestive En général, les résultats obtenus avec les bloqueurs des canaux calciques chez des patients atteints d insuffisance cardiaque congestive ont été décevants. L administration à court terme de ces médicaments a entraîné des effets hémodynamiques et cliniques indésirables immédiats et le traitement à long terme a également été associé à un risque accru d aggravation de l insuffisance cardiaque et de la mortalité cardio-vasculaire Cependant, on n a pas établi clairement si tous les bloqueurs des canaux calciques produisaient des effets nuisibles chez les patients atteints de dysfonction systolique du ventricule gauche. Dans l étude V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) 17, on a observé un taux de mortalité semblable à 39 mois (moyenne de 18 Figure 2 : Mortalité toutes causes incluses chez tous les patients de l étude PRAISE 1 18 Taux mensuel (%) mois) dans les groupes de traitement placebo et félodipine. Cependant, en raison de la petite taille de l étude (n = 4), cet essai n avait pas la puissance statistique suffisante pour vérifier la différence dans la mortalité avec la félodipine. En outre, on a noté une tendance précoce à une aggravation de l insuffisance cardiaque congestive chez les patients traités à la félodipine, bien que cette différence n ait pas persisté après trois mois. Cette aggravation s est manifestée malgré une réduction significative initiale de la tension artérielle et une augmentation de la fraction d éjection (2,1 % c.,1 % unités dans le groupe placebo, p =,1). Enfin, on n a noté aucune amélioration significative dans la tolérance à l effort, la qualité de vie ou la nécessité d une hospitalisation. L étude PRAISE Risque relatif (IC à 9 %),84 (,69-1,2) p =, Placebo Amlodipine Numérateur = nombre d événements Dénominateur = nombre de patients Par opposition, dans une étude multicentrique à grande échelle chez des patients (n = 113) atteints d insuffisance cardiaque grave, l amiodipine ne s est pas révélée augmenter le risque de décès ou d hospitalisation cardiovasculaire sur une période de six à 33 mois. L étude PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) 18 était un essai à double insu sur un traitement à l aide d un placebo ou de l amlodipine chez des patients atteints 33

4 Taux de mortalité (%) Figure 3: Mortalité toutes causes incluses chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et non ischémique ayant participé à l étude PRAISE Risque relatif (IC à 9 %) 1,2 (,81-1,29),4 (,37 -,79) p =,87 p =, Placebo Amlodipine Ischémique Placebo Amlodipine Non ischémique d insuffisance cardiaque congestive chronique de classe IIIB-IV de la New York Heart Association et dont la fraction d éjection du ventricule gauche était inférieure à 33 %, ces médicaments étant administrés conjointement à leur traitement habituel (inhibiteur de l ECA, digitale, diurétique). Le paramètre primaire était le risque combiné de la mortalité toutes causes incluses et de la morbidité cardio-vasculaire, lequel était semblable dans les groupes placebo et amlodipine (49 % c. 39 %, p =,31). Dans une analyse secondaire (figure 2), on a noté une tendance à une réduction du risque de décès avec l amlodipine (38 % c. 33 %, 16 %, IC à 9 %, réduction de 31 % à augmentation de 2 %; p =,7). Dans une autre analyse secondaire mentionnée au préalable portant sur des patients atteints de cardiomyopathie non ischémique, l amlodipine a réduit le risque combiné d événements mortels et non mortels de 31 % (p =,4) et a réduit le risque de mortalité de 46 % (p =,1). Par opposition, parmi les patients atteints de cardiopathie ischémique, on n a noté aucune différence entre les groupes amlodipine et placebo dans la prévalence de l un ou l autre de ces paramètres (figure 3). Les chercheurs de l étude PRAISE ont conclu que l amlodipine n a pas augmenté la morbidité ni la mortalité cardio-vasculaire chez les patients atteints d insuffisance cardiaque congestive grave et ils ont suggéré que l avantage apparemment intéressant observé parmi les patients atteints de cardiomyopathie non ischémique devait faire l objet d une étude plus approfondie. De fait, le D r Milton Packer (chercheur principal dans l étude PRAISE) a mentionné que le comité de direction avait prévu que l amlodipine pouvait réduire le risque de mortalité chez les patients atteints de cardiomyopathie ischémique, phénomène opposé à ce que l on avait en fait observé dans l étude PRAISE. Ainsi, cette hypothèse soulevée par l étude PRAISE-II fait actuellement l objet d une évaluation prospective dans un deuxième essai clinique à grande échelle auprès de patients atteints de cardiomyopathie non ischémique. On prévoit que les résultats de l étude PRAISE-II seront publiés dans les 12 à 18 prochains mois. Tableau 1 : Évolution du traitement de l insuffisance cardiaque congestive Période Paramètres cliniques Physiopathologie Traitement Avant 197 Oedème Rétention sodique Diurétiques Symptômes Hémodynamique Inotropes Vasodilatateurs Digoxine Survie Neurohormonal Inhibiteurs de l ECA Bêta-bloquants actuellement Mécanismes Apoptose Antioxydants et à l avenir cellulaires Antagonistes de la cytokine Régulateurs du monoxyde d azote

5 Mécanisme proposé de la cytoprotection de l amlodipine dans l insuffisance cardiaque congestive Comme on peut l observer dans le tableau 1, le traitement de l insuffisance cardiaque congestive a progressé au cours des à dernières années. On s est fixé comme objectif d aller au-delà du traitement des symptômes (p. ex., oedème, dyspnée) dus aux perturbations physiopathologiques (p. ex., rétention sodique, anomalies hémodynamiques et neuhormonales). Plus récemment, on a mis l accent sur les mécanismes cellulaires, y compris la prépondérance des molécules oxydatives entraînant la nécrose-apoptose. Le terme «apoptose» est dérivé d un terme grec classique qui signifie «tomber», comme les feuilles tombent d un arbre. En médecine, l apoptose un type important de mort cellulaire programmée est un processus hautement régulé dans lequel certains facteurs du développement ou de l environnement déclenchent un programme génétique. Il se produit alors une séquence d événements moléculaires qui entraînent finalement la destruction de la cellule. Les raisons de la prépondérance des molécules oxydatives dans l insuffisance cardiaque congestive comprennent la libération accrue de catécholamine, la présence de cytokines inflammatoires, l ischémie myocardique, une augmentation du taux métabolique et un blocage d ordre métabolique. Ces processus entraînent des lésions provoquées par les radicaux libres : déséquilibre des taux de monoxyde d azote, production inappropriée de facteurs de croissance et perte de l homéostase calcique. Dans certains cas, l apoptose peut, en fait, être un processus bénéfique. Par exemple, si une cellule précancéreuse est exposée à des radicaux libres entraînant les lésions de son ADN et que la cellule ne peut pas se réparer elle-même, sa mort programmée peut constituer une protection pour notre organisme. Par opposition, dans les cas de cardiopathie et de prépondérance concomitante de molécules oxydatives, un cardiomyocyte peut faire l objet d une lésion et perdre sa Inhibition de la peroxydation lipidique (%) Figure 4: Effet des bloqueurs des canaux calciques sur la peroxydation lipidique membranaire * Amlodipine Diltiazem Verpamil Félodipine *p<,1 c. agents témoins et d autres agents Les valeurs sont des moyennes ± l écart-type (n = 3) Concentration du médicament de 1, µm fonction de régulation calcique normale, ce qui entraîne la mort cellulaire prématurée. Les données provenant d essais cliniques démontrent qu une augmentation de la peroxydation lipidique et la prépondérance de molécules oxydatives (dues à la présence de radicaux libres) sont associées à l insuffisance cardiaque. Dans des modèles cellulaires de cytokines et d apoptose provoquée par les radicaux libres, les bloqueurs des canaux calciques semblent inhiber ce processus. Cependant, on a proposé que l activité cytoprotectrice de l amlodipine peut être associée en partie aux effets antioxydants qui dépendent de la modulation des canaux calciques. Pour vérifier ce concept, les effets antioxydants des bloqueurs des canaux calciques représentatifs ont été évalués dans des membranes isolées et des modèles cellulaires de molécules oxydatives. Mason et coll. ont démontré que les bloqueurs des canaux calciques lipophiles, comme l amlodipine, peuvent inhiber la peroxydation lipidique en raison de leur capacité à s insérer dans la membrane cellulaire et interfèrent avec la propagation intermoléculaire des radicaux libres instables (figure 4) 19. L activité antioxydante distincte de l amlodipine est attribuée, en partie, à sa très forte affinité pour la membrane à double couche lipidique. En outre, l activité anti-apoptose de l amlodipine dans des expériences de

6 cultures cellulaires était significativement supérieure à celle observée avec un bloqueur des canaux calciques à plus courte durée d action et était >1 fois plus efficace que celle de la vitamine E antioxydante à des concentrations pharmacologiquement adéquates. Conclusion Le rôle du traitement par les bloqueurs des canaux calciques dans l insuffisance cardiaque congestive n a pas encore été déterminé clairement. Cependant, les résultats de l étude PRAISE suggèrent que l amlodipine est sans danger chez les patients atteints de dysfonction systolique du ventricule gauche importante - un effet qui n a pas été établi jusqu à présent avec les autres bloqueurs des canaux calciques - et peut être en fait bénéfique chez les patients atteints de cardiomyopathie non ischémique. Il existe plusieurs mécanismes potentiels expliquant les avantages de l amlodipine dans l insuffisance cardiaque congestive, comprenant l activité anti-oxydante pouvant inhiber le processus d apoptose provoqué par les radicaux libres. La question de savoir si ces propriétés se traduisent en avantages cliniques sera étudiée de façon plus approfondie dans l étude PRAISE II en cours. Références 1. Kannel WB, Ho K et Thom T. Changing epidemiological features of cardiac failure. Br Heart J 199;72:S3-S9. 2. Ho KKL, Anderson KM, Kannel WB, Grossman W et Levy D. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation 1993;88: Kannel WB et Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991;121: Levy D, Larson MG, Ramachandran SV, Kannel WB et Ho KKL. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;27: Bart BA, Shaw LK, McCants CB et al. 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Présenté au e Congrès de la Société européenne de cardiologie, le 23 août Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al au nom du US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG et al pour le Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. N Engl J Med 199;333: Doval HC, Nul Dr, Grancelli HO et al. Randomized trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Lancet 1994;344: Goldstein RE, Boccuzzi SJ, Cruess D et Nattel S. Adverse Experience Committee, Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation 1991;83: The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. 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V-HeFT III Circulation 1997;96: Packer M, O Connor CM, Ghali JK et al au nom du Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE) Study Group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996;3: Mason RP. Cytoprotective properties of a long-acting calcium channel blocker: New mechanisms of action. Am J Hypertens 1998; 11:24A.. Mason RP, Moisey DM et Shajenki L. Cholesterol alters the binding of Ca 2+ channel blockers to the membrane lipid bilayer. Mol Pharmacol 1992;41: La version française a été revisée par le D r George Honos, Montréal Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition: Snell Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Imprimé au Canada. 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