Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

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1 Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 13 avril 2005 ENDOBULINE 50 mg / ml, poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 1 flacon 2,5 g/50 ml (Code CIP ) Boîte de 1 flacon 5 g/100 ml (Code CIP ) Boîte de 1 flacon 10 g/200 ml (Code CIP ) BAXTER S.A.S. Immunoglobuline humaine normale Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée. Spécialités agréées à l usage des collectivités Date de l'amm: 31 mai 2001, rectificatifs : le 23 juin 2004, le 20 décembre Motif de la demande : Extension d indications : purpura thrombopénique idiopathique chez l adulte et l enfant en cas de risque hémorragique important, syndrome de Guillain-Barré de l adulte, maladie de Kawasaki. Le laboratoire n ayant pas fourni de dossier dans l indication, allogreffes des souches hématopoïétiques, cette indication n a pas été examinée par la Commission. Direction de l évaluation des actes et des produits de santé 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Immunoglobuline humaine normale Originalité Il s agit d une extension d indication dans le traitement immunomodulateur (purpura thrombopénique idiopathique chez l adulte et l enfant en cas de risque hémorragique important, syndrome de Guillain-Barré de l adulte, maladie de Kawasaki) Indications Rappel : Dans le traitement de substitution : Déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou atteinte fonctionnelle de l immunité humorale. Déficits immunitaires secondaires de l immunité humorale, en particulier la leucémie lymphoïde chronique ou le myélome avec hypogammaglobulinémie et associés à des infections à répétition. Infections bactériennes récidivantes chez l enfant infecté par le VIH. Extension : Dans le traitement immunomodulateur : Le purpura thrombopénique idiopathique chez l adulte et l enfant en cas de risque hémorragique important. Le syndrome de Guillain-Barré de l adulte. La maladie de Kawasaki. 1.4 Posologie (extension d indications) La posologie et l intervalle entre les administrations dépendent de l usage auquel est destiné le traitement et de la demi-vie de l immunoglobuline humaine normale par voie intraveineuse (IgIV) in vivo chez les patients atteints de déficit immunitaire. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif. Dans le Purpura Thrombopénique Idiopathique de l adulte et l enfant. Pour le traitement d attaque, de 0,8 à 1 g/kg au premier jour (J1), éventuellement répété au jour 3, ou 0,4 g/kg pendant deux à cinq jours. Ce traitement peut être renouvelé en cas de réapparition d une thrombopénie sévère. Dans le syndrome de Guillain-Barré de l adulte, la posologie est de 0,4 g/kg de poids corporel pendant cinq jours. 2

3 Dans la maladie de Kawasaki, la posologie est de 1,6 à 2,0 g/kg en plusieurs doses réparties sur deux à cinq jours ; ou 2 g/kg en dose unique en association avec de l acide acétylsalicylique. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2004 J : Anti-infectieux généraux à usage systémique 06 : Immunsérums et immunoglobulines B : Immunoglobulines A : Immunoglobulines humaines normales 02 : Immunoglobulines humaines normales, pour administration intravasculaire 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison et à même visée thérapeutique : - OCTAGAM 2,5g 5 g 10 g, solution injectable pour perfusion - SANDOGLOBULINE 1 g 3 g 6 g 12 g, poudre et solvant pour perfusion. - TEGELINE 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g, lyophilisât et solvant pour solution pour perfusion. - GAMMAGARD* 0,5 g - 2,5 g 5 g 10 g, poudre et solvant pour solution pour perfusion. *population limitée se composant des patients atteints de déficit en IgA et notamment ceux ayant développé des anticorps anti-iga. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Dans le cadre des indications d un traitement immunomodulateur, une seule étude dans le purpura thrombopénique idiopathique a été fournie par le Laboratoire. Selon les recommandations Européennes, il est admis que ce type d étude réalisée selon un protocole défini suffit à démontrer l activité dans les autres indications d immunomodulation. Il s agit d une étude non contrôlée multicentrique ayant évalué l efficacité d ENDOBULINE chez des patients ayant un purpura thrombopénique idiopathique chronique. Vingt et un patients âgés de 18 et 65 ans ont été inclus. Critères d inclusion : patients de 18 à 65 ans présentant un purpura thrombopénique idiopathique chronique diagnostiqué au moins 6 mois avant l inclusion, ayant le premier jour de traitement un taux de plaquettes inférieur à /L ( /mm 3 ) et n ayant pas eu de traitement par immunoglobuline humaine normale durant les deux semaines précédant le début du traitement. Les données concernant les traitements antérieurs et d éventuels traitements associés ne sont pas fournies. 3

4 Chaque patient a reçu une cure par mois, d une durée de 2 à 5 jours, avec un maximum de 3 cures, pour une durée totale d inclusion de 3 mois. Une cure a consisté à administrer une dose totale de 2 g/kg. Deux perfusions supplémentaires de doses comprises entre 0,4 à 1 g/kg ont été possibles dans chaque cure lorsque le taux de plaquettes était au dessous de /L ( /mm 3 ). Un patient était dit répondeur au traitement lorsque son taux de plaquettes était supérieur ou égal à /L ( /mm 3 ) pendant la période du 7ème au 14ème jours suivant le début de la cure. Dix huit patients sur 21 ont été analysés. Résultats : Nombre de répondeurs au cours des 3 cures. RESULTATS 1 ère Cure 2 ème Cure 3 ème Cure Nombre de répondeurs 5 / 18 5 / 10 1 / 8 Le nombre de patients ayant reçu 3 cures est de 8. La durée moyenne du maintien de la réponse (taux de plaquettes supérieur ou égal à /L soit /mm 3 ) a été de : - 1 ère cure : 19 jours - 2 ème cure : 28 jours - 3 ème cure : 13 jours. Conclusion : Dans le purpura thrombopénique idiopathique le nombre de répondeurs a été : - 5 patients sur 18 à la 1 ère cure - 5 patients sur 10 à la 2 ème cure - 1 patient sur 8 à la 3 ème cure Si le nombre de malades traités est suffisant pour répondre aux recommandations européennes, la Commission de la Transparence considère qu il est faible et que l effet thérapeutique observé a été modeste. Les résultats obtenus sont comparables à ceux constatés avec d autres préparations d immunoglobulines humaines normales intraveineuses dans cette indication Tolérance Deux enquêtes de suivi de tolérance ont été menées dans le cadre de la dispensation sous ATU. Une seule a utilisé la spécialité ENDOBULINE dans les conditions de préparation actuelle (décontamination par Solvant / Détergent). Cette enquête (mars 2001 février 2002) a permis l analyse des données de tolérance chez 29 patients. 14 patients étaient intolérants à au moins deux autres préparations d immunoglobulines humaines normales intraveineuses. Parmi les 29 patients, 25 ont reçu ENDOBULINE dans le cadre d un traitement de substitution et, 4 en traitement immunomodulateur. 4

5 Sur les 206 perfusions administrées aux 29 patients : il y a eu 9 épisodes d intolérance chez 8 patients (correspondant à 4,4% des perfusions). Compte tenu du faible effectif de patients, du faible nombre de perfusions administrées, du manque d information notamment sur les conditions d administration, les résultats de cette enquête ne peuvent pas être exploités. Par ailleurs, Il est à noter que les réactions d intolérance observées habituellement avec les autres préparations d immunoglobulines humaines normales disponibles sont comparables. En conséquence, cette enquête ne permet pas de conclure à une meilleure tolérance d ENDOBULINE par rapport aux autres immunoglobulines humaines normales 3.3. Conclusion ENDOBULINE a démontré sur un petit nombre de patients son efficacité dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique nécessitant une immunomodulation. Son effet thérapeutique est modeste. Les résultats obtenus sont comparables à ceux constatés avec d autres préparations d immunoglobulines humaines normales intraveineuses dans cette indication. Selon les recommandations européennes actuellement en vigueur, ces résultats permettent de valider l efficacité d ENDOBULINE dans les autres indications : syndrome de Guillain-Barré de l adulte et maladie de Kawasaki. Le profil de tolérance, selon les résultats de l enquête fournie par le Laboratoire, semble comparable à ceux des autres immunoglobulines humaines normales. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1 Service médical rendu (purpura thrombopénique idiopathique, le syndrome de Guillain-Barré de l adulte et la maladie de Kawasaki) Les pathologies qui nécessitent un traitement immunomodulateur sont des pathologies peu fréquentes, graves, menaçant le pronostic vital. Compte tenu de l effet thérapeutique modeste observé sur un nombre réduit de patients et d une tolérance comparable à celles des autres immunoglobulines humaines normales intraveineuses le rapport efficacité / effets indésirables est moyen. Malgré leur gravité, le fardeau induit par le purpura thrombopénique idiopathique, le syndrome de Guillain-Barré de l adulte et la maladie de Kawasaki est faible, dans la mesure où il s agit de pathologies rares. Le besoin en termes de santé publique est couvert par les immunoglobulines actuellement disponibles. 5

6 Il est cependant intéressant de pouvoir disposer d une immunogobuline supplémentaire dans la mesure où les situations de pénurie (problèmes d approvisionnement) sont possibles. Les données disponibles ne permettent pas de quantifier l apport d ENDOBULINE en termes de morbi-mortalité ni en termes de qualité de vie. Aucun impact sur la morbi-mortalité n est donc attendu. En conséquence, en l état actuel des connaissances et compte tenu des autres thérapeutiques disponibles, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour cette spécialité. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement curatif. Il existe des alternatives. Le service médical rendu par ces spécialités est important. 4.2 Amélioration du service médical rendu ENDOBULINE n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans l extension des indications (purpura thrombopénique idiopathique, syndrome de Guillain-Barré et maladie de Kawasaki) par rapport aux autres immunoglobulines humaines normales intraveineuses ayant les mêmes indications (OCTAGAM - SANDOGLOBULINE - TEGELINE). 4.3 Place dans la stratégie thérapeutique Extrait des recommandations de bon usage des Immunoglobulines IV normales (CEDIT) Purpura thrombopénique immunologique (PTAI ) de l enfant et de l adulte 1. PTAI DE L ENFANT Le PTAI de l enfant est le plus souvent une maladie aiguë spontanément résolutive. Les IgIV peuvent être indiquées d emblée lorsque les plaquettes sont inférieures à /L ( /mm 3 ) et lorsqu il existe un syndrome hémorragique marqué (purpura extensif, saignement muqueux, épistaxis spontané). Les IgIV sont également indiquées lorsqu un acte médical ou chirurgical fait courir un risque hémorragique ou lorsque la corticothérapie est inefficace. PTAI Aigu : 0,8 g/kg au jour 1 (J1), éventuellement renouvelé à une fois à J3 en fonction de la sévérité du syndrome hémorragique et de l efficacité de la première cure. L efficacité des IgIV est souvent transitoire et limitée à 15 à 21 jours. PTAI persistant / chronique : l indication d un traitement d entretien par les IgIV est donc limitée aux rares formes graves et chroniques résistantes aux autres thérapeutiques ou en cas de contre-indication aux autres traitements. 2. PTAI DE L ADULTE 6

7 Les modalités thérapeutiques sont proches de celles proposées au cours des formes pédiatriques mais le passage à la chronicité est beaucoup plus fréquent. PTAI aigu : Le IgIV peuvent être indiquées d emblée lorsque les plaquettes sont inférieures à /L ( /mm 3 ) et lorsqu il existe un syndrome hémorragique marqué (purpura extensif, saignement muqueux, épistaxis spontané). PTAI Chronique : Les injections répétées d IgIV n entraînant qu exceptionnellement une réponse prolongée, leur intérêt n est pas démontré dans cette indication. Syndromes de Guillain Barré de l adulte Le syndrome de Guillain-Barré de l adulte peut être traité soit par échanges plasmatiques soit par immunoglobulines intraveineuses. Les IgIV améliorent et accélèrent la récupération motrice des patients atteints de syndrome de Guillain-Barré, permettent d obtenir une sortie plus rapide de réanimation, facilitent la reprise de la marche et améliorent le pronostic fonctionnel à long terme. Les indications des immunoglobulines sont les suivantes : - Les patients hospitalisés en réanimation spécialisée pour syndrome de Guillain- Barré avec troubles de la marche et/ou nécessité d une assistance respiratoire et/ou grabatisation, doivent systématiquement être traités par IgIV en l absence de contre-indication (insuffisance rénale, allergie connue). - Chez un malade présentant un syndrome de Guillain-Barré sans déficit moteur, ou dont les symptômes moteurs ou sensitifs sont en voie de régression spontanée, il n est pas justifié de traiter. Seule une surveillance attentive en milieu hospitalier est nécessaire. A l inverse, toute stabilité des symptômes ou, a fortiori, toute extension du déficit moteur ou sensitif est une indication à l utilisation des IgIV. Maladie de Kawasaki L efficacité de l acide acétylsalicylique et des immunoglobulines pour prévenir les anévrismes coronaires est bien démontrée. L acide acétylsalicylique est administré dès que le diagnostic est suspecté à la posologie initiale usuelle de 5 à 10 mg/kg/jour, pour une durée d au moins trois mois. Les IgIV doivent également être administrées dès que le diagnostic est retenu sur les critères définis. La posologie recommandée actuellement est 1 g/kg/j pendant 2 jours. Une cure suffit habituellement ; néanmoins une deuxième cure est indiquée en cas de persistance ou de réapparition de la fièvre. On ne dispose pas d argument permettant de dire qu une spécialité d immunoglobuline est supérieure à une autre. Place d ENDOBULINE dans la stratégie thérapeutique (Purpura thrombopénique idiopathique chez l adulte et l enfant en cas de risque hémorragique important - Syndrome de Guillain-Barré de l adulte - Maladie de Kawasaki). Dans ces pathologies, la place d ENDOBULINE est celle des autres spécialités à base d immunoglobulines humaines normales ayant les mêmes indications. 7

8 ENDOBULINE n est pas indiquée chez les patients présentant un déficit en Ig A et possédant des anticorps anti-ig A. 4.4 Population cible Selon les données du CEDIT (Comité d Evaluation et de Diffusion des Innovations Technologiques) portant sur 63% (12 hôpitaux sur 19) de la consommation des immunoglobulines humaines normales de l AP-HP, 1138 patients seraient traités par immunoglobulines humaines normales. Parmi ces patients, 254 sont concernés par les 3 extensions d indication. La consommation de l AP-HP représente en France 14,8% de la consommation d immunoglobulines humaines normales. Si l on extrapole ces données à l ensemble des hôpitaux, environ 3000 patients seraient susceptibles de recevoir des immunoglobulines humaines normales dans les extensions d indication. 4.5 Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription dans l extension des indications sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics aux posologies de l AMM. Conditionnement : le conditionnement est adapté aux conditions de prescription. 8