Actualités dans les polyglobulies de Vaquez. Suzanne Tavitian 24 novembre 2016 Réunion Oncomip

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1 Actualités dans les polyglobulies de Vaquez Suzanne Tavitian 24 novembre 2016 Réunion Oncomip

2 Faire le diagnostic de polyglobulie Diagnostic: évoqué devant un taux d hématocrite >48% chez la femme >52% chez l homme (En l absence de microcytose ou d hypochromie) certain devant un taux d hématocrite >60% chez l homme >56% chez la femme Les valeurs du taux hémoglobine et d hématocrite de la classification WHO chez l homme ne doivent pas être celles qui déclenchent un bilan complémentaire

3 Classification WHO 2016 Classification WHO 2016 Critères majeurs Hb>16,5g/dl (homme) et >16g/dl (femme) ou hématocrite>49% (homme) et >48% (femme) ou augmentation de la masse sanguine (>25%) Critère mineur 3 critères majeurs ou 2 majeurs et un mineur BOM: hypercellularité des 3 lignées Mutation JAK2V617F ou exon 12 Taux d EPO subnormal Masse sanguine >25% BOM non requise si >18.5 g/dl ou >16.5g/dl en présence d une mutation de JAK2V617F et d un taux d EPO subnormal

4 Polyglobulies masquées 347 patients JAK2V617F mutés + anomalies caractéristiques de PV sur la BOM 140 pts: PV masquées (taux d Hb entre 15-16,4 (femme) et 16-18,4 g/dl (homme)) Taux de plaquettes plus élevée Plus d homme Taux EPO subnormal Plus d ATCD de thrombose artérielle Barbui et al. Am J Hematol 2014

5 Objectif de traitement: Hématocrite <45% Résultats de l étude CYTO-PV Étude muticentrique, prospective, randomisée, italienne 365 patients, PV Groupe de faible risque: Hte <45% (182 patients) Groupe de haut risque: Hte entre 45% et 50% (183 patients) Objectif principal : délai décès ou événement thrombo-embolique majeur Objectifs secondaires : événements cardiovasculaires (TV superficielle); incidence cancer, progression, événements hémorragiques 2 groupes de patients homogènes Diagnostic environ 2 ans avant l inclusion 95% des patients sous hydréa Marchioli et al. NEJM 2013

6 CYTO-PV: résultats

7 Moins d événement vasculaires graves Un meilleur contrôle de la maladie (hématocrite et taux de GB) est corrélée avec une diminution des événements vasculaires graves Pas de différence significative en terme de MF, LAM, saignements

8 Risque vasculaire - leucocytose Etude CYTO-PV: groupe de haut risque : taux de GB plus élevé de façon significative (pas de différence du taux de plaquette) Augmentation du risque de thrombose surtout si les globules blancs sont 11 G/L Barbui et al. Blood 2015

9 Contrôle du taux d hématocrite et symptômes Un contrôle strict du taux d hématocrite <45% n est pas corrélé avec un meilleur contrôle des symptômes liés à la maladie. au contraire Scherber et al. Leukemia lymphoma 2016

10 Interférons Peg interféron 2a : phase 2: Pégasys: taux de réponse ~80% Diminution du % d allèle muté Phase 3 en cours versus HU dans les PV de haut-risque Peg interféron 2B Nouvel interféron pégylé: Ropeginterféron α2b Etude phase ½ 51 patients Injection toutes les 2 semaines Pas de dose maximale tolérée (dose max 540 microgrammes) Réponse globale: 82% Réponse complète: 29% Arrêt de traitement à cause des effets secondaires: 20% à 1 an Gisslinguer et al. Blood 2015

11 Ropeginterferon versus hydréa Kiladjian et al. ASH 2016 PROUD-PV a Randomized Controlled Phase 3 Trial Comparing Ropeginterferon Alfa-2b to Hydroxyurea in Polycythemia Vera Patients Etude de non infériorité du RopegINF à 12 mois en terme de réponse hématologique complète (tx de GB, Hte, pl, taille de la rate sans saignées depuis 3 mois) 257 patients Patients naifs de cytoréduction: 62% Patients ayant recu de l HU : 38% (exposition <3 ans) ATCD de thrombose 19 %

12 Soret et al. Poster, ASH 2016 STOP interféron? Tous SMP confondus recevant ou ayant reçu de l INF depuis patients: 149 ont arrêté (dont 78 PV) 83% des patients ont obtenu une RHC Raisons de l arrêt : toxicités :79 (53%) RHC prolongées: 52 (35%) Autres: 18 patients 109 patients en vie en RHC (médiane de 42 mois après arrêt) dont 46 (42%) sans traitement Rechute : 49 patients Plutôt les PV, plus fréquent quand haut tôt de GB au diagnostic reprise de l INF chez 25 =>75% de RHC % allèle muté faible à l arrêt est corrélé avec une RHC persistante sans ttt et augmentation de la survie sans événement

13 Place du ruxolitinib: Etude Response Etude de phase 2: Patients résistants ou intolérants à l hydroxyurée Etudes de phase 3: Response Ruxolitinib versus BAT chez les patients résistants ou intolérants à l hydréa Phase 3 multicentrique, randomisée 222 patients : :1 Ruxolitinib: 10 mgx2/jour Cross-over à 32 semaines possible Objectif principal : contrôle de l hématocrite et réduction de la taille de la rate >35% à 32 semaines Vannuchi et al.nejm 2015

14 Qu est ce qu un patient résistant ou intolérant? Définition de la résistance à l HU: ttt par HU 2 gr/j (ou dose maximale tolérée < 2 gr/j) avec Taux de plaquettes > 400G/l et GB >10 G/L Nécessité de réaliser des saignées pour maintenir un taux d hématocrite <45% Pas de diminution de la taille de la rate de plus de 50% (quand celle-ci déborde le rebord costal de plus de 10 cm) Définition de l intolérance à l HU: PNN < /L Plaquette < ou Hb < 10g/dl à la dose d HU la plus faible possible Ulcère ou toxicité non hématologique de grade 3-4 de l HU

15 Résultats - Response 222 patients PV diagnostiquée depuis 8 9 ans, Traitement par hydréa reçu depuis 3 ans (médiane) Traitements lors de l inclusion: HU 58.9%; INF 11.6%; anagrélide 7.1%; immunomodulateurs4.5%; pipobroman1.8%; pas de ttt 15.2% Dose de ruxolitinib de 10 ou 15 mgx2 par jour: 60% des patients Vannuchi et al.nejm 2015

16 Objectif principal à 32 semaines Vannuchi et al.nejm 2015

17 Résultats - Response 222 patients PV diagnostiquée depuis 8 9 ans, Traitement par hydréa reçu depuis 3 ans (médiane) Traitements lors de l inclusion: HU 58.9%; INF 11.6%; anagrélide 7.1%; immunomodulateurs4.5%; pipobroman1.8%; pas de ttt 15.2% Dose de ruxolitinib de 10 ou 15 mgx2 par jour: 60% des patients Réponses identiques groupe intolérants versus résistants Moins de saignées pour les patients sous ruxolitinib : 62% v. 20% Vannuchi et al.nejm 2015

18 Vannuchi et al.nejm 2015

19 Contrôle du risque thrombotique Taux de thrombose: 1.2 événement par an pour 100 patients versus 2.8 (patients sous HU équilibrés) et 3.5 (patients sous HU non en réponse)

20 Tolérance

21 Tolérance

22 Tolérance Infections: 42% (Ruxolitinib) versus 37% (BAT) Zona: 6.4% versus 0% Cancers : 4 cancers cutanés versus 2 Evolution: MF: 3 patients versus 1 LAM: 1 patient dans le groupe ruxolitinib

23 Durée de l efficacité et tolérance à long terme Verstovstek et al. Haematologica 2016

24 Maintient de la réponse à 80 semaines

25 Encore un peu plus de Zona

26 Durée de l efficacité et tolérance à long terme

27 AMM en France depuis mars 2015 Jakavi est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont résistant ou intolérant à l hydroxyurée. Prix de remboursement : Jakavi 20 et 15 mg : 3645 euros 85 (1 mois) Jakavi 5 mg: 1887 euros 88 Prix de l Hydréa: 5 euros pour une boîte de 20 cp Prix du Pégasys: 536 euros pour 4 seringues de 135 microgrammes

28 Essais à venir Observatoire: Maladies autoimmunes induites par l INF PHRC: PV 1 ère ligne Ruxolitinib versus INF ou HU

29 Des questions?

30 Polyglobulie vraie JAK2V617F et dosage de l EPO Jak2V617F + EPO Jak2V617F + EPO Jak2V617F + EPO N ou SMP Si exon12 + et/ou BOM en faveur d un SMP Jak2 exon 12 et BOM Si exon12 - et BOM non contributive Recherche de causes secondaires acquises Recherche de mutation du récepteur de l EPO diminuée P50 normale Hémoglobine hyperaffine Méthémoglobine Déficit 2,3 DPG Recherche de Mutations de VHL/PHD2/HIF2

31 Classification WHO 2016

32 Classification WHO 2016