MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE

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1 MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE I. GOUIN-THIBAULT Laboratoire d Hématologie GH Cochin-Hôtel Dieu-Broca E. PAUTAS Unité Gériatrique Aiguë GH Pitié-Salpêtrière-Charles Foix Site Ch. Foix, Ivry-sur-Seine U 765 Paris Descartes Thrombose : épidémiologie, physiopathologie et thérapeutiques innovantes Conflits d intérêt - Consultant pour les laboratoires Sanofi, et les laboratoires Léo : * mise en place et réalisation de formations sur pathologies thrombo-emboliques et anticoagulants * steering comitee de l étude IRIS (Léo) - Interventions dans symposiums ou réunions FMC organisés par Sanofi- Aventis, Léo, GSK, Boehringer : * anticoagulants chez les sujets âgés 1

2 Objectifs pédagogiques - Maniement des héparines et héparinoïdes * thrombo-prophylaxie milieu médical * traitement «curatif» - Maniement des AVK - Nouveaux anticoagulants Cibles des anticoagulants TF / VIIa ORAL INDIRECT VKAs X Va VIIIa IXa IX AT PARENTERAUX INDIRECTS Fondaparinux ORAUX DIRECTS Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Xa II IIa AT AT LMWH UFH Fibrinogen Fibrin 2

3 Héparine et dérivés hépariniques Héparine et dérivés hépariniques Héparine non fractionnée (HNF) IV : Héparine Choay SC : Calciparine Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) daltéparine nadroparine énoxaparine tinzaparine Fragmine Fraxiparine, Fraxodi Lovenox Innohep Pentasaccharide fondaparinux Arixtra 3

4 Pharmacologie P Pentasaccharide Chaîne d héparine AT P Xa Activité anti-xa +++ Fg Génération de thrombine (F.IIa) Limitation de l extension du caillot Fibrine HNF P P P P P Dépolymérisation chimique Digestion enzymatique P P P P P P Pentasaccharide HBPM 4

5 Héparine non fractionnée : HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique 1 x/jour quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine 5

6 HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine Fondaparinux Prédictibilité de l effet => dose fixe et pas de surveillance bio 1 inj/ jour Elimination rénale Pas de thrombopénie induite par l héparine Nom Dérivés hépariniques : traitements préventifs Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Indication Prévention milieu chirurgical Risque modéré Dose (UI anti-xa ou mg) 1 x/24h UI 2000 UI (20 mg) 2500 UI 2500 UI Innohep Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Arixtra Risque majoré Prévention milieu chirurgical Risque élevé 3500 UI UI/kg 4000 UI (40 mg) 5000 UI 4500 UI 2,5 mg Lovenox Fragmine Arixtra Prévention milieu médical 4000 UI (40 mg) 5000 UI 2,5 mg 6

7 Recommandations prophylaxie orthopédie ANAES/SFAR ACCP (Chest 2008) PTH HBPM-fondaparinux 42 jours HBPM-fondaparinux-AVK 28 à 35 jours PTG HBPM-fondaparinux 14 jours ou plus si patients à risque ++ HBPM-fondaparinux-AVK 10 à 35 jours Fracture de hanche HBPM-fondaparinux 35 jours fondaparinux 28 à 35 jours Indications médicales de thromboprophylaxie «alitement» aigu pour : I cardiaque (NYHA III / IV) ou I respiratoire aiguë sur maladie pulmonaire chronique ou Épisode aigu, infectieux ou inflammatoire OU IDM récent AVC récent 7

8 Indications médicales de thromboprophylaxie MEDENOX / PREVENT ARTEMIS Enoxaparine 20 ou 40 mg/j vs placebo 1102 patients ETEV phlébo J10 et J90 Daltéparine 5000 UI/j vs placebo 3706 patients ETE écho-doppler J21 Fondaparinux 2,5 mg/j vs placebo 849 patients ETEV phlébo J7 à J15 placebo : 14,9% 20 mg : 15% 40 mg : 5,5 % Samama NEJM 1999 placebo : 5% HBPM : 2,8 % Leizorovicz Circulation 2004 placebo : 10,5% fondaparinux : 5,6% Cohen BMJ 2005 Indications AMM + Consensus Afssaps 2009 enoxaparine (Lovenox ) 40 mg ou daltéparine (Fragmine ) 5000 UI ou fondaparinux (Arixtra ) 2,5 mg traitement prophylactique de MTEV chez les patients en restriction de mobilité pour une affection médicale aiguë durée < 14 jours 8

9 - HBPM * déconseillées si Cl Créat < 30 ml/mn mais à utiliser * pas de diminution empirique de dose * pas de surveillance biologique - Fondaparinux * contre-indiqué si Cl Créat < 20 ml/mn * 1,5 mg conseillé si Cl Créat ml/mn mais impossible en France Population âgée des études de thromboprophylaxie MEDENOX / PREVENT ARTEMIS Âge moyen 73 ± 10 ans 68 ± 10 ans 554 > 75 ans 1126 > 75 ans (50,2 %) (30,4 %) Âge moyen 74 ± 8 ans ans (51,7 %) 9

10 Médenox TVP (%) / âge ,5 17,8 19,7 17,8 16 Placebo 14 Enox 40 mg DVT % ,4 8,7 9,3 6, ,9 3, [40-49] [50-59] [60-69] [70-74] [75-79] [80-84] >= 85 Age Prevent : résultats sous-groupe > 75 ans Kucher Arch Int Med 2005 Événements thrombo-emboliques, écho-doppler J21 Placebo Daltéparine 5000 U/j RRR Tous âges n = ,96 % 2,77 % - 45 % > 75 ans n = % 4,2 % - 52 % Hémorragies majeures > 75 ans Placebo : 0,7 % vs Daltéparine : 1,1 % p = 0,12 10

11 Artemis : résultats sous-groupe 75 ans Cohen ISTH 2005 Traitement préventif de MTEV chez les patients âgés médicaux Problématique très fréquente Etudes solides avec nombreux patients âgés Pas de raison objective de ne pas respecter les indications 11

12 Mais en pratique? * Adéquation de thromboprophylaxie médicamenteuse sur 1373 pts de SSR Prescrite : 746 patients Recommandée : ,5 % des traitements inadaptés Sellier Arch Intern Med 2006 * Adéquation de thromboprophylaxie médicamenteuse sur 691 pts Ch Foix (115 CS, 222 SSR, 354 SLD) Prescrite : 50 patients Recommandée : % des traitements inadaptés Pautas SFGG 2008 Diminution de déambulation FdR spécifique du sujet âgé? Gatt Thromb Haemost sujets institutionnalisés - âge moyen 85 ± 8 ans - recueil rétrospectif des TVP ou EP diagnostiquées sur 10 ans - immobilisation = lit ou fauteuil, prolongée > 3 mois 12

13 Thromboprophylaxie en gériatrie * Utilisation d une HBPM «low dose» empirique sur 1373 pts Prescrite : 298 patients Recommandée : 0 Phase pré-intervention 175 pts (24,7 %) Phase post-intervention 123 pts (18,5 %) p = 0,006 Sellier Arch Intern Med 2006 * Utilisation d une HBPM «low dose» empirique sur 691 pts Prescrite : 3 patients (6%) Recommandée : 0 Pautas SFGG 2008 Diminution posologique? Résultats Médénox en fonction de l âge Evénements thromboembolique veineux Age Placebo Enoxaparine 20 mg/j Enoxaparine 40 mg/j ans 1/25 (4%) 0/20 (0%) 0/22 (0%) ans 3/47 (6,4%) 7/68 (10,3%) 6/69 (8,7%) ans 20/110 (18,2%) > 80 ans 19/101 (18,8%) 18/117 (15,4%) 18/75 (24%) 8/105 (7,6%) 2/85 (2,3%) Oger Thromb Haemost

14 Dérivés hépariniques : traitements curatifs HBPM Indications Schémas à 2 injections SC par jour Posologie Fragmine TVP, angor Lovenox TVP±EP, angor Fraxiparine TVP, angor Schémas à 1 seule injection SC par jour 100 UI/kg/12h 100 UI/kg/12h 85 UI/kg/12h Innohep Fraxodi Arixtra TVP, EP TVP TVP, EP 175 UI/kg/24h 171 UI/kg/24h 7,5 mg/24h* Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q * Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg Dérives hépariniques en curatif : problématique du patient âgé et/ou insuffisant rénal Vieillissement physiologique Polypathologie et polymédication Altération de la fonction rénale Elimination rénale Risque d accumulation 14

15 Elimination des dérivés hépariniques MM > HEPARINE NON FRACTIONNEE AT Fixation endothéliale Demi-vie variable Grandes variations individuelles MM < HBPM pentasccharide AT Elimination rénale Demi-vie 3-5 h Corrélation avec la fonction rénale Recommandations AFSSaPS 2002 Contre-indication pour HBPM en traitement curatif : insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l ordre de 30 ml/min) - dans ce cas : HNF peut être utilisée - HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 ml/min Mise en garde sur le risque hémorragique pour : - sujet âgé surveillance de l anti-xa - insuffisant rénal - traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours - non respect des modalités thérapeutiques conseillées Précaution d emploi : - évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft 15

16 HBPM études pharmacocinétiques chez le sujet âgé nadroparine (Fraxodi ) (171 UI/kg/24h) tinzaparine (Innohep ) (175 UI/kg/24 h) énoxaparine (Lovenox ) (1 mg/kg/12h) Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998 Siguret et al, Thromb Haemost, 2000 Chow et al, J Clin Pharmacol, 2003 énoxaparine (40mg/j) / tinzaparine (4500 UI/j) Mahé et al, Thromb Haemost, 2007 Suivi de l activité anti-xa Dépister : surdosage, accumulation Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âgé Le retentissement de l insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d une molécule à l autre. La distribution des chaînes d héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM ), l énoxaparine (PM ), la tinzaparine (PM ). La part relative d élimination rénale et du système réticuloendothélial est différente pour chaque préparation. Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques? Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 ml/min? Nagge J et al, Arch Intern Med,

17 HBPM / sujet âgé / risque hémorragique Qu en est-il réellement du bénéfice / risque des HBPM chez le patient âgé? - Pas d évidence pour une incidence des saignements majeurs liée à l âge pour les patients inclus dans les essais cliniques Merli, Clin Geriatr Med Enquête française de pharmacovigilance (2000) : => accidents hémorragiques chez des patients âgés - Cas cliniques mais associations antithrombotiques, pas de détails sur IR, pas de surveillance anti-xa Gouin-Thibault I et al Drug Safety 2005 Méta-analyse : HBPM et saignements chez les patients insuffisants rénaux non dialysés avec clairance de la créatinine 30 ml/min Lim, Ann Intern Med 2006 Enoxaparine à dose curative : - augmentation du risque hémorragique (RR 3,88) - activité anti-xa augmentées - adaptation «empirique» des doses? Autres molécules? 3,88 (1,78-8,45) 0,01 0,1 1 Favors reduction in bleeding Favors increase in bleeding 17

18 Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation

19 Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation) : - interprétation propre à chaque dérivé héparinique - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose? Surveillance biologique HBPM curative 2 inj./24h Fragmine, Fraxiparine, Lovenox 1 inj./24h Fraxodi, Innohep Pic : 3 à 4h 4 après heures inj. après l injection Pic : 4 à 6h après inj. anti-xa anti-xa Surdosage? Quand? Qui? - après 2 ou 3ème inj. - + au delà de 10 jours - chez IR (Cl. Créat < 60 ml/min)?? - en cas de saignement - après 75 ans?? 19

20 Anti-Xa (UI/mL) au pic : seuil de surdosage Deux injections par jour (3 à 4 heures après inj.) Injection unique par jour (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine ND Fraxodi 1,8 Lovenox 1,20 Fragmine 1,00 Innohep 1,5 Conduite à tenir en cas d activité anti-xa supérieure au seuil de surdosage Contamination par de l héparine (tube prélevé après un tube hépariné ou sur le bras perfusé)? Posologie calculée correctement? calcul de la dose en fonction du poids poids précis du patient Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer? Evaluation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft? 20

21 HNF - Traitement curatif Voie IV continue, SC (2 ou 3 inj. /24h) Dose initiale chez le sujet > 65 ans : bolus 50 U/kg puis 300 à 400 UI/kg/24h Campbell et al., Arch Int Med, 1996 Grande variabilité inter- et intra-individuelle Surveillance quotidienne : * TCA : 1,5 à 3,0 / témoin mais faussé si F.VIII * Activité anti-xa : 0,3 à 0,7 UI/mL HNF / énoxaparine Etude de cohorte rétrospective 620 patients hospitalisés - Cr.Cl moy. 38 ml/min 375 patients > 75 ans HNF Enoxaparine Nombre de patients Saignements majeurs / 1000 patients-jours 26,3 20,7 (NS) Thorevska, Chest

22 HNF / énoxaparine Registre RIETE pts avec MTEV Sous-groupe des IR sévères p<0,001 p<0,001 Trujillo-Santos Am J Med 2013 Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation) : - interprétation propre à chaque dérivé héparinique - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose? Utiliser HNF : tolérance chez le sujet âgé? 22

23 Fondaparinux (Arixtra ) Pentasaccharide de synthèse : inhibiteur indirect du FXa Pharmacocinétique : voie SC, 1 inj/j Elimination exclusivement rénale Contre-indication : ClCr < 30 ml/min (curatif) ClCr < 20 ml/min (préventif) Produit synthétique à marge thérapeutique large dose fixe : risque d erreur sur les posologies pas de surveillance des plaquettes pas de surveillance biologique Peu de données chez le patient âgé (bénéfice /risque) Les antivitamine K 23

24 Balance Bénéfice / Risque AVK Singer, Ann Intern Med 2009 ATRIA (suivi patients-années) Taux annualisés événements thrombo-emboliques / hémorr intracrâniennnes Bénéfice majeur des AVK : traiter 11 patients âgés pour éviter 1 AVC Risque hémorragique et AVK ATRIA : étude de cohorte rétrospective multicentrique patients pour FA (15300 patients-années) RR ajusté (95% IC) - Avec AVK ( 80 ans vs < 80 ans) 1,8 (1,1-3,1) - Sans AVK ( 80 vs < 80 ans) 4,7 (2,4-9,2) (environ la moitié sous aspirine) Go et al., JAMA 2003 Fang et al., JAGS

25 Risque hémorragique du sujet âgé Age Patient gravité et fréquence Antécédents et co-morbidités saignements gastro-intestinaux AVC insuffisance rénale cardiopathie évoluée HTA démence? chuteur? Traitement Période d initiation 1er mois = période à haut risque dose initiale délai d obtention de l équilibre Surdosage biologique risque hémorragique x 1,5-2 /point d INR Comorbidités polymédication interactions médicamenteuses difficultés d observance et/ou de surveillance Initiation / Choix de l AVK Spécialité Demi-vie Durée Posologie Dose par Sécabilité (heures) d'action moyenne comprimé (jours) (mg/j) (mg) 1/2 vie intermédiaire Acénocoumarol (Sintrom R ) à (Mini-Sintrom R ) 1 1 1/2 vie longue : Fluindione (Préviscan R ) Warfarine (Coumadine 2 mg R ) à (Coumadine 5 mg R )

26 Choix de warfarine : pourquoi? - AVK à demi-vie longue limite les fluctuations de l INR - Warfarine = «the» AVK des essais cliniques - Galénique (2mg bisécable) adaptée aux posologies gériatriques Problème... moins connue en France (< 10% des prescriptions) AVK : dose initiale chez le sujet âgé AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % Guidelines AGS : débuter warfarine 5 mg/j JAGS 2002 Posologie à l équilibre pour la warfarine (Coumadine ) : - 4 mg/j à 70 ans (Redwood 1991) - 28 patients âge moyen = 84 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001) - 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001) 26

27 Algorithme posologique validé en gériatrie Jour INR Posologie quotidienne de warfarine J0 ND 4 mg J1 ND 4 mg J2 ND 4 mg J3 < 1,3 1,3 INR < 1,5 1,5 INR < 1,7 1,7 INR < 1,9 1,9 INR < 2,5 > 2,5 J 6±1 INR 1,6 1,6 < INR 2,5 2,5 < INR 3,5 si poso. warfarine 2mg si poso. warfarine = 1mg > 3,5 5 mg 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg Arrêt et mesure quotidienne de l INR jusque INR < 2,5 puis 1 mg Augmenter la posologie de 1 mg/j Maintenir la même posologie Réduire la posologie de 1 mg/jour Maintenir la posologie à 1 mg par jour Cf gestion des surdosages (HAS 2008) Siguret et al. Am J Med. 2005; Gouin-Thibault et al. JAGS Initiation Previscan 27

28 Nomogramme Previscan-Coumadine Alternance sur 3 jours Alternance sur 2 jours 1-2 Alternance sur 2 jours 5-0 Tous les jours 2 Tous les jours 5 Alternance sur 2 jours 2-3 Alternance sur 2 jours 5-10 Tous les jours 10 Tous les jours 3 Alternance sur 2 jours Alternance sur 2 jours 3-4 Tous les jours 15 Tous les jours 4 Alternance sur 2 jours Alternance sur 2 jours 4-5 Tous les jours patients avec «switch» 82 équilibrés avec les 2 AVK Alternance sur 2 jours Tous les jours 5 Tous les jours 25 Alternance sur 2 jours Alternance sur 2 jours 5-6 Tous les jours 30 Tous les jours 6 Alternance sur 2 jours Alternance sur 2 jours 6-7 Tous les jours 35 Tous les jours 7 Alternance sur 2 jours Tous les jours 40 Alternance sur 2 jours 7-8 Pautas Rev Med Intern 2013 Maniement des AVK / Grandes lignes * Médicaments à marge thérapeutique étroite * Fréquence INR : - tous les 2 à 3 j jusqu à équilibre - espacer 1x/sem 1x/15j mini 1x/mois - reprendre haute fréquence dès que : pathologie intercurrente toute modification de traitement * Éducation du patient +++ même âgé (ou entourage) 28

29 Situations cliniques nécessitant un contrôle renforcé d INR - Infection - Poussée d insuffisance cardiaque - Déshydratation /troubles digestifs (anorexie, diarrhée) - Dénutrition - Problème d observance (dépression, troubles cognitifs) - Changement thérapeutique (introduction ou arrêt d un médicament) AVK : médicaments potentialisateurs Holbrook Arch Intern Med 2005 Mécanisme Interaction pharmacocinétique Interactions avec les CYP450 => diminution de la clairance Interactions pharmacologiques Augmentation du métabolisme des fact. de la coag. Inhibition des fonctions plaquettaires Inhibition de la coagulation Diminution du taux de vit K Inconnu destruction de la flore intestinale inhibition de l absorption de vit K Médicaments Amiodarone, Sulfamides, Miconazole, Métronidazole, Phenylbutazone L-thyroxine Aspirine, AINS, tiénopyridines, IRS Héparines Antibiotiques Huile de paraffine Clofibrate, Statine, Paracétamol 29

30 Régime alimentaire? Apports quotidiens en vitamine K1 Booth, Thromb Haemost 1997 Cushman, Br J Haematol 2001 Apports moyens : 1 à 2,5 µg/kg/j soit 50 à 250 µg/j (variations saisonnières) Aliments : pour 100 g 40 à 100 µg : salade verte, choux, brocolis, épinards 5 à 40 µg : petits pois, carottes, huile de soja < 5 µg : tous les autres Vit K / stabilité de l INR études randomisées double aveugle 200 patients, phenprocoumone au long cours, 24 semaines 100 µg vitk ou placebo Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique RR 1,8 (IC 95% 1,1-2,7) vit K / placebo Rombouts, JTH, patients «mal équilibrés», warfarine pour ACFA, 6 mois 150 µg vitk ou placebo Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique + DS INR meilleure groupe vit K/ groupe placebo (p <0,001) Sconce, Blood, 2007 =>Manger équilibré!!! 30

31 Régime alimentaire? afssaps-sante.fr Le traitement par AVK ne justifie pas de suivre un régime particulier. Ce n'est qu'en cas d'anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu'il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d'aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vit K : - Abats - Choucroute - Fenouil - Avocat - Choux / choux-fleurs/ - Foie - Brocolis choux de Bruxelles - Laitue - Carottes - Epinard - Tomate Anticoagulants oraux directs 31

32 Cibles des anticoagulants TF / VIIa ORAL INDIRECT VKAs X Va VIIIa IXa IX AT PARENTERAUX INDIRECTS Fondaparinux ORAUX DIRECTS Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Xa II AT LMWH UFH Dabigatran IIa AT Fibrinogen Fibrin Weitz Weitz Ansell 2008 Prévention milieu chirurgical - HBPM - Fondaparinux - Dabigatran * - Rivaroxaban ** - Apixaban 1 ère intention sans différence (grade 1+) dans chirurgies de hanche et de genou SFAR 2011 * adaptation de dose > 75 ans et IR modérée ** déconseillé chez patients à risque hémorragique élevé 32

33 Prévention milieu médical Rivaroxaban MAGELLAN 10 mg /24h pdt 30 j vs enoxaparine 6-14 j Safety CRB 2,8% vs 1,2% à J10 (p<0,001) 4,1% vs 1,7% à J35 (p<0,001) => idem J10, supérieur J35 mais augmentation du risque hémorragique Apixaban ADOPT 2,5 mg x2 /24h 30 j vs enoxaparine 6-14 j Hémorr. maj. 0,47% vs 0,19% RR 2,58 (95%IC 1,02-7,24, p=0,04) non inférieur mais augmentation du risque hémorragique => pas d AMM Ageno, Thromb Haemost 2011 Cohen, N Engl J Med 2013 Falck-Ytter, Chest 2012 Traitement curatif de MTEV Âge moyen = 56 ±16 ans Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months Confirmed DVT without symptomatic PE 1 n=3449 Confirmed PE with or without symptomatic DVT 2 n=4833 Day 1 Day 21 Rivaroxaban R 15 mg bid Enoxaparin bid for at least 5 days + VKA, INR Rivaroxaban 20 mg od 30-day post-study treatment period Âge moyen = 58 ± 7 ans Primary efficacy outcome: 1st recurrent VTE Principal safety outcome: 1st major or non-major clinically relevant bleeding EINSTEIN TVP Investigators. N Engl J Med 2010 EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med

34 Rivaroxaban curatif MTEV EINSTEIN-TVP (n) EINSTEIN-EP (n) Patient âgé? > 65 ans > 75 ans Insuff. rénale? ClCr < 50 ml/min Analyse statistique : calcul effectif = 3000 patients Traitement curatif de MTEV 34

35 Fibrillation auriculaire RE-LY dabigatran ROCKET AF rivaroxaban ARISTOTLE apixaban Doses 150 mg x 2 ou 110 mg x 2 20 mg ou 15 mg (IR modérée) 5 mg x 2 ou 2,5 mg x 2 (> 80 ans poids < 60 kg IR creat < 133 µm) comparateur vs warfarine vs warfarine vs warfarine Nb patients RELY, N Engl J Med 2009 ROCKET, N Engl J Med 2011 ARISTOTLE, N Engl J Med 2011 AVC (I et H) + embolies systémiques AVC ischémiques AVC 2ndairement hémorragiques Miller Am J Cardiol

36 Hémorragies majeures Hémorragies IC Hémorragies GI Miller Am J Cardiol 2012 Fibrillation auriculaire RE-LY dabigatran ROCKET AF AF rivaroxaban ARISTOTLE apixaban Doses 150 mg x x 2 ou 110 mg x x mg ou ou mg (IR mod (IR modérée) é 5 5 mg mg x x 2 2 oou u 2,5 2,5 mg mg x x 2 2 (> 80 (> ans 80 ans poids < 60kg créat < 133µM) comparateur Comparateur vs vs warfarine vs vs warfarine vs vs warfarine Nb Nb patients CHADS2 médian 2 = 2 médian 4 = 4 médian 2,1 = 2,1 CHADS2 m é dian 3 : 32,5% 3 : 87% 3 : 30,2% Atcd ATCD AVC/AIT 20% 20% 55% 55% 19% 19% AVC/AIT Age Age mmédiané 72 ans ans ans 40% > 75 ans 40% 75 ans 18% 43% > > 8075 ans 43% 75 ans 31% 31%? > 31% 75 ans 36

37 Sous-groupes d âge dans FA RE-LY dabigatran Eikelboom, Circulation 2011 Efficacy (n=7258) NS * Major Bleeding p=0.89 p=0.07 Sous-groupes d âge dans FA ROCKET rivaroxaban Patel N Engl J Med 2011 Réduction de dose (15 mg x 1) : ClCr ml/min Efficacy Bleeding 37

38 Sous-groupes d âge dans FA ARISTOTLE apixaban Granger N Engl J Med 2011 Réductions de dose (2,5 mg x 2) : âge > 80 ans, poids < 60 kg, ClCr ml/min (2 des 3) Efficacy Major bleeding dabigatran etexilate rivaroxaban apixaban Prodrogue Oui Non Non Cible Anti-IIa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Biodispo. 6,5% 80% 50% Pic 1-3h 0,5-4h 1-3h Demi-vie 7-17h 7-11h 8-15h Liaison prot. 35% 90-95% 85% Métabolisme Transport Non P-gP CYP3A4, CYP2J2 P-gP CYP3A4, CYP1A1/2 P-gP Elimination 80% rénale inchangée 20% fèces (glycuroconjuguée) 1/3 rénale inchangée 1/ 3 rénale métabolisée 1/3 fèces 25% rénale inchangée 75% fèces (inchangée) Interactions Inhib P-gp : quinidine, amiodarone, vérapamil Antifongiques azolés, Inhibiteurs protéases VIH CYP3A4, P-gP CYP3A4 Antidote Non Non Non 38

39 Interactions médicamenteuses rôles de P-glycoprotéine et des cytochromes P450 Avantages des AOD Problèmes des AOD? Administration orale Efficaces dès la première dose Peu de variabilité Pas de monitoring biologique Elimination rénale Interactions médicamenteuses Surveillance biologique : jamais? Gestion des hémorragies? AOD dans la vraie vie chez le sujet polypathologique, polymédiqué??? 39

40 Remerciements I. GOUIN-THIBAULT Laboratoire Hématologie Hotel Dieu - INSERM U765 V. SIGURET Laboratoire Hématologie HEGP - INSERM U765 JL. GOLMARD Biostatistiques Pitié-Salpêtrière 40