Suivi au long cours des essais CHUSPAN I. Maxime Samson. Réunion GFEV 4 avril 2014

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1 Suivi au long cours des essais CHUSPAN I Maxime Samson Réunion GFEV 4 avril 2014

2 Essais CHUSPAN 1996 FFS 1 = FFS 1 1 GEPA 2 PAM & PAN 3 GEPA PAM & PAN Corticoïdes seuls + AZA ou CYC IV si rechute ou échec Corticoïdes + CYC IV (6 vs 12 bolus) 1 Guillevin Let al. Medicine Ribi Cet al. Arthritis Rheum Ribi Cet al. Arthritis Rheum 2010

3 MATÉRIEL ET MÉTHODE : DÉFINITIONS Rémission Absence de signes de vascularite pendant plus de 3 mois consécutifs, quel que soit le traitement reçu Echec Absence de rémission, aggravation des signes de vascularite ou décès malgré le traitement Hellmich B et al. Ann Rheum Dis 2007

4 MATÉRIEL ET MÉTHODE : DÉFINITIONS Rechute Aggravation ou apparition de signes de vascularite suivant une période de rémission > 3 mois ET nécessité d intensifier le traitement (EGPA uniquement) : Introduction d un immunosuppresseur Introduction d une corticothérapie Majoration de la corticothérapie > 2 fois et 30 mg/j Hellmich B et al. Ann Rheum Dis 2007

5 MATÉRIEL ET MÉTHODE : DÉFINITIONS Adaptations thérapeutiques SANS rechute Hyperéosinophilie isolée Exacerbation d asthme, de sinusite et/ou de rhinite sans autres signes de SCS, avec ou sans hyperéosinophilie Apparition de signes de SCS disparaissant après majoration transitoire de la corticothérapie : < 2 fois la dose initiale Et < 30 mg/j Et sans recourir à un immunosuppresseur Hellmich B et al. Ann Rheum Dis 2007

6 MATÉRIEL ET MÉTHODE : DÉFINITIONS Rechute sévère : Insuffisance rénale ( créat>30% ou glomérulonéphrite) Hémorragie alvéolaire Baisse de vision Poussée de mononévrite multiple Ischémie aiguë de membre Toute manifestation valant 1 point dans le FFS Hellmich B et al. Ann Rheum Dis 2007 Hiemstra TF et al. JAMA 2010

7 Essais CHUSPAN 1996 FFS 1 = FFS 1 1 GEPA 2 PAM & PAN 3 GEPA PAM & PAN Corticoïdes seuls + AZA ou CYC IV si rechute ou échec Corticoïdes + CYC IV (6 vs 12 bolus) 1 Guillevin Let al. Medicine Ribi Cet al. ArthritisRheum 2008

8 SUIVI LONG TERMEEGPA Groupe EGPA (n=118) Mise à jour en 2012 (téléphone + courriers) FFS= 0 (n=74; 63%) FFS 1 (n=44; 37%) Suivi = 81,3 ±39,6 mois Corticoïdes seuls + AZA ou CYC IV si rechute ou échec Corticoïdes + CYC IV (6 vs 12 bolus)

9 RÉSULTATS : EVOLUTION INITIALE 8,5 % 10 Echecs (5 BP, 5 MP) 5 Echecs (2 BP, 3 MP) 3 Décès (3 MP) 2,5 % 118 EGPA (74 BP, 44 MP) 5 Rémissions (3 BP, 2 MP) 2 Rémissions (2 BP) 91,5 % 108 Rémissions (69 BP, 39 MP) 115 patients en rémission 97,5 % «bon pronostic» (BP, FFS=0) «mauvais pronostic» (MP, FFS 1)

10 RECHUTES Suivi = 81,3±39,6 mois 115 patients entrés en rémission 31 % 41 % 36 Rémissions au long cours (25 BP, 11 MP) 32 Ajustements thérapeutiques (20 BP, 12 MP) 47 Rechutes (29 BP, 18 MP) 26,1 ±26,8 mois [6-125] après le début du traitement 79% recevaient une corticothérapie 57% recevaient une corticothérapie < 10 mg/j

11 RECHUTES Intensité modérée BVAS = 9,5 ±4,3 Présentation clinique Signes généraux Asthme = 74% Sinusite = 30% Mononévrite = 36% Peu de formes sévères Cœur, SNC = 2% Pas de glomérulonéphrite Pas d atteinte digestive sévère Hyperéosinophilie = 86%

12 RECHUTES Intensité modérée BVAS = 9,5 ±4,3 Présentation clinique Signes généraux Asthme = 74% Sinusite = 30% Mononévrite = 36% Peu de formes sévères Cœur, SNC = 2% Pas de glomérulonéphrite Pas d atteinte digestive sévère Hyperéosinophilie = 86% TRAITEMENT Corticoïdes = 92% Immunosuppresseur = 64% AZA (n=13) CYC IV (n=11) CYC PO (n=6) Rémission 3 mois N=43 (25 BP, 18 MP) Rechute N=47 (29 BP, 18 MP) 92 % 8 % Echec N=4 (4 BP) CYC PO + EP CYC PO + IgIV (n=2) MMF

13 RECHUTES Intensité modérée BVAS = 9,5 ±4,3 Présentation clinique Signes généraux Asthme = 74% Sinusite = 30% Mononévrite = 36% Peu de formes sévères Cœur, SNC = 2% Pas de glomérulonéphrite Pas d atteinte digestive sévère Hyperéosinophilie = 86% TRAITEMENT Corticoïdes = 92% Immunosuppresseur = 64% AZA (n=13) CYC IV (n=11) CYC PO (n=6) Rémission 3 mois N=43 (25 BP, 18 MP) Rechute N=47 (29 BP, 18 MP) 92 % 8 % Echec N=4 (4 BP) Au moins un nouvel épisode de rechute dans 38 %des cas

14 SURVIE SANSRECHUTE Tous FFS Survie sans rechute 6 mois = 99,1% 1 an = 82,6% 3 ans = 66,4% 5 ans = 53,3% 7 ans = 39,2% P=0,562 FFS=0 FFS 1 Mois Mois

15 SURVIE SANSRECHUTE MPO PNE > 3000/mm 3 Survie sans rechute P=0,006 Ø MPO MPO Survie sans rechute P=0,016 PNE<3000 PNE>3000 Mois Mois

16 SURVIE SANSRECHUTE : MULTIVARIÉ Hazard Ratio Intervalle de Confiance à 95% P PNE > ,495 0,269-0,909 0,023 MPO positifs 2,176 1,213-3,906 0,009 Variables dans le modèle (Cox Backward) : PNE>3000, MPO, FFS, arthralgies, signes ORL, pleurésie, protéinurie, signes neurologiques 2 fois plus de rechutes en cas d anti MPO positifs 2 fois moins de rechutes en cas de PNE > 3000

17 A LA DATE DE DERNIÈRES NOUVELLES Suivi= 81,3 ±39,6 mois Traitement: 82 % sous corticoïdes (10 ± 9 mg/j) 24 % sous IS ou autre traitement complémentaire : AZA (n= 17) MMF (n=3) ; MTX (n=2) ; CYC oral (n=2) Omalizumab (n=2) IgIV(n=1) Séquelles: VDI = 3,1 ± 1,8 Entre 1 et 4 dans 86% des cas Un seul patient sans séquelle

18 LES SÉQUELLES Rhumatologiques Ostéoporose / tassement vertébral 35 (30%) Ostéonécrose 4 (3%) ORL Obstruction nasale / rhinorrhée chronique 40 (35%) Sinusite chronique 22 (19%) Pulmonaires Asthme chronique 95 (83%) Dyspnée chronique 13 (11%) Insuffisance respiratoire chronique 1 (1%) Cardiovasculaires Cardiomyopathie 16 (14%) Hypertension artérielle 15 (13%) Neurologiques Séquelles d AVC 3 (3%) Neuropathie périphérique 52 (45%) Autres Diabète 7 (6%) Asthme = 83% Sinusite = 35% Neuropathie = 45% Complications des corticoïdes : - Ostéoporose - Diabète - HTA Peu de cancer Néoplasie 6 (5%) Glioblastome Mésothéliome Myélodysplasie ADK colique Carc. spinocellulaire 2 dysplasies de haut grade

19 LES DÉCÈS 12 décès (10%) au cours du suivi 6 dans chaque groupe (FFS = 0 et FFS 1) Age moyen au décès = 70,8 ±9,8 ans [53-83] 3 décès avant rémission : FFS 1 2 sepsis 1 atteinte neurologique grave 5 décès liés a la GEPA ou son traitement : 2 sepsis 2 cardiomyopathies Un SDRA au MTX 4 décès sans lien avec la GEPA : Mésothéliome, glioblastome Insuffisance cardiaque, AVC massif

20 SURVIE GLOBALE Tous FFS Survie globale 1 an = 98,3% 5 ans = 89,7% 7 ans = 85,9% P=0,383 FFS=0 FFS 1 Mois Mois

21 SURVIE GLOBALE Age 65 ans Cardiomyopathie Rechute Survie globale P<0,001 Age<65 Age 65 P=0,156 non oui P=0,888 rechute rémission Mois Mois Mois Seul l âge influence la survie : Survie diminuée chez les plus de 65 ans 1 1 Guillevin L et al. Medicine (Baltimore) 2011

22 CONCLUSION 118 patients affectés d EGPA (63% FFS=0 ; 37% FFS 1) Suivi = 81,3 ±39,6 mois Excellente survie 10 % de décès Moins bonne survie chez les 65 ans Rechutes fréquentes: 41% Souvent quand CS < 10 mg/j Intensité modérée et traitement efficace dans > 90% des cas Pas d influence sur la survie globale Récidive dans 38% des cas si MPO posilfs et sipne > 3000/mm 3

23 CONCLUSION A la date de dernières nouvelles : 82 %avec corticoïdes, à une dose de 10 mg/j en moyenne 24 % avec un traitement complémentaire, surtout AZA Séquelles fréquentes : VDI moyen = 3,1 Asthme quasi constant Neuropathie chez un 1 patient sur 2 HANDICAP Complications de la corticothérapie

24 Essais CHUSPAN 1996 FFS 1 = FFS 1 1 GEPA 2 PAM & PAN 3 GEPA PAM & PAN Corticoïdes seuls + AZA ou CYC IV si rechute ou échec Corticoïdes + CYC IV (6 vs 12 bolus) 1 Guillevin Let al. Medicine Ribi Cet al. ArthritisRheum Ribi Cet al. ArthritisRheum 2010

25 Essais CHUSPAN 1996 FFS 1 = 0 GEPA 2 PAM & PAN 3 Corticoïdes seuls + AZA ou CYC IV si rechute ou échec PAM et PAN (n=124) 1 Suivi : 62 ± 33 mois Rémissions : 79% Rechutes : 37% 39 randomisations: 20 AZA and 19 CYC Pas de différence entre AZA et CYC Survie à 5 ans : 98% (8 décès) 1 Guillevin Let al. Medicine Ribi Cet al. ArthritisRheum Ribi Cet al. ArthritisRheum 2010

26 SUIVI LONG TERME PAN ET MPA, FFS=0 N=118, FFS=0 (61 PAM, 57 PAN) 18 % 82 % Corticoïdes seuls 118 patients (6 exclus) Suivi = 98,2 ±41,9 mois 21 Echecs (12 PAM, 9 PAN) 16 Rémissions (9 PAM, 7 PAN) 97 Rémissions (49 PAM, 48 PAN) Réponse initiale aux CS PAN = PAM (P = 0,58) 5 Echecs (3 PAM, 2 PAN) 2 Décès (1 PAM, 1 PAN) 3 Rémissions (2 PAM, 1 PAN) 116 Rémissions (60 PAM, 56 PAN)

27 EVOLUTION 116 rémissions 3 mois (60 PAM, 56 PAN) 47 % 53 % 55 rémissions prolongées (25 PAM, 30 PAN) 1 Rechute(s) N=61 (35 PAM, 26 PAN) P = 0,20 Première rechute : 25,6 ±27,9 mois Intensité modérée / épisode initial (BVAS = 6,7 ±5,1) Sévère dans 21% des cas 75% = corticothérapie stoppée ou < 10 mg/j

28 RECHUTES : TRAITEMENT Corticoïdes = 97% Immunosuppresseur = 43% AZA (n=14) CYC IV (n=10) CYC PO (n=2) MMF (n=1) MTX (n=1) 92 % Rémission 3 mois N=56 (31 PAM, 25 PAN) 1 ère Rechute N=61 (35 PAM, 26 PAN) 8 % Echec N=5 (4 PAM, 1 PAN) Echec (2 PAM, 1 PAN) PAN = PAM Nouvelle Rémission N=61 (35 PAM, 26 PAN) Echec (1 PAM) 44 % Rémission prolongée N=27 (15 PAM, 12 PAN) 56 % 1 Rechute N=34 (20 PAM, 14 PAN) Au moins un nouvel épisode de rechute dans 56 % des cas

29 SURVIE SANSRECHUTE Tous PAN vs PAM Survie sans rechute 1 an = 82 % 3 ans = 55 % 5 ans = 45 % 7 ans = 42 % Mois Mois P = 0,174 PAN PAM Fréquence des rechutes Tendance à une fréquence plus élevée au cours de la PAM

30 SURVIE SANSMALADIE PAN vs PAM Survie sans maladie P = 0,027 PAN PAM Diminution de la survie sans maladie au cours de la PAM (comparativement à la PAN) Mois Risk Ratio Intervalle de Confiance à 95% P Polyangéite microscopique 1,673 1,088-2,571 0,019 VS>30mm/h et/ou CRP>5 mg/l 1,034 0,610-1,754 0,901 Nodosités sous-cutanées 1,525 0,839-2,770 0,166 Lésion(s) nécrotique(s) 1,328 0,723-2,440 0,36 Mononévrite multiple 1,413 0,911-2,191 0,122

31 A LA DATE DES DERNIÈRES NOUVELLES Traitement à la dernière visite: Suivi = 98,2 ±41,9 mois 43 % sous corticoïdes : Dose = 10,3 ± 12,3 mg/j 15 % sous IS : AZA (n= 8) MMF (n=2) CYC IV (n=1) MTX (n=5) Infliximab (n=1) IS et/ou biothérapie = 47 % Immunosuppresseurs ou biothérapie, n (%) 55 (47) CYC IV 34 (29) CYC PO 6 (5) AZA 33 (28) MTX 11 (9) MMF 5 (4) Ciclosporine 1 (1) Infliximab 1 (1) Colchicine, n (%) 11 (9) Echanges plasmatiques, n (%) 4 (3) Ig IV, n (%) 4 (3) Séquelles: VDI = 1,9 ±1,9 [0-14] neuropathie (49%), ostéoporose (16%), HTA (25%) Pas de séquelles chez 22 % des patients

32 LES DÉCÈS 21 décès (17,8 %) au cours du suivi (98,2±41,9 mois) 13 PAN et 8 PAM Age au décès = 74,3 ±13,2 ans [26,5 92,2] 2 décès avant rémission : Atteinte SNC (PAN) Atteinte rénale et digestive sévère (PAM) 3 autres décès liés à une vascularite active : 3 PAN Rechute vasculaire avec gangrène et amputation (n=2) Rechute sévère avec défaillance multiviscérale (FFS=3) 16 décès sans lien avec l activité de la vascularite : Cause cardiovasculaire (n=6) Néoplasie (n=4) Insuffisance respiratoire (n=3) Sepsis (n=2), démence (n=1)

33 SURVIE GLOBALE Tous PAN vs PAM Rechute sévère Survie globale 1 an = 99 % 5 ans = 92 % 8 ans = 81 % P = 0,289 PAN PAM P = 0,767 Ø rechute sévère Rechute sévère Mois Mois Mois Excellente survie Pas de différence entre PAN et PAM Pas d influence des rechutes sur la survie

34 SURVIE GLOBALE Age 65ans Lésions nécrotiques Survie globale P < 0,0001 Age < 65 ans Age 65 ans P = 0,01 Ø nécrose Nécrose Mois Mortalité augmentée si : Age 65 ans Lésions nécrotiques Mois

35 CONCLUSION PAN ET MPA (FFS=0) 118 PAN et PAM (FFS=0) Suivi = 98,2 ±41,9 mois Excellente survie sauf en cas de : Age 65 ans Lésions nécrotiques <25% des décès liés à l activité de la vascularite Rechutes fréquentes : 53 % Souvent quand CS < 10mg/j Intensité modérée et traitement efficace dans > 90 % des cas Pas d influence sur la survie globale Récidive dans 56 % des cas 47% des patients ont nécessité le recours aux IS

36 CONCLUSION PAN ET MPA (FFS=0) A la date de dernières nouvelles: 43 %sous corticoïdes, à une dose de 10 mg/j en moyenne 15 % sous un traitement complémentaire, surtout AZA et MTX Séquelles fréquentes: VDI 2 Neuropathie chez 1patient sur 2 HANDICAP Complications de la corticothérapie

37 A VENIR Essais CHUSPAN 1996 FFS 1 = FFS 1 1 GEPA PAM & PAN GEPA PAM & PAN Corticoïdes seuls + AZA ou CYC IV si rechute ou échec Corticoïdes + CYC IV (6 vs 12 bolus) 1 Guillevin Let al. Medicine1996

38 CONCLUSION ET PERSPECTIVES Traitements basés sur le FFS OUI en terme de SURVIE NON en terme de RECHUTE / SEQUELLES Que faire? Corticoïdes + AZA au diagnostic quand FFS = 0 (CHUSPAN II) Score prédictif de rechutes / séquelles

39 REMERCIEMENTS Membres du GFEV Patients