Infection VIH /SIDA. Pr Christine KATLAMA Service Maladies Infectieuse, Hôpital Pitié-Salpêtrière SOLTHIS 02/12/10

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1 Infection VIH /SIDA SOLTHIS 02/12/10 Pr Christine KATLAMA Service Maladies Infectieuse, Hôpital Pitié-Salpêtrière

2 Qu est ce que l infection VIH? Infection virale chronique liée à un rétrovirus VIH ( virus de l immunodeficience humaine ) Destruction progressive du système immunitaire (lymphocytes T) Pandémie majeure : 34 millions de personnes infectées Pronostic : - léthal sans traitement - transformé en infection chronique avec TRT ARV 02/12/10

3 Un virus dont la cible est le système immunitaire Un virus qui s intègre dans le génome de la cellule humaine Un virus qui se réplique 10 milliards de virus /j silencieusement pendant des années Un virus contre lequel n existe aucune immunité naturelle Un virus qui ne peut être éradiqué VIH: un prédateur unique

4 Infection VIH/SIDA La cellule cible du virus : lymphocyte CD4 = chef d orchestre de l immunité Réplication virale continue (10 milliards de particules virales) Maladie inéluctablement progressive Une seule maladie : la maladie VIH avec des stades évolutifs différents : - Pendant 5-15 ans : Infection asymptomatique mais biologiquement active (baisse des lymphocytes CD4) - Expression clinique de la maladie lorsque CD4 : SIDA 02/12/10 -

5 Les virus VIH Famille des rétrovirus : Plusieurs sous-types viraux : - groupe M : 9 sous types (A-D F-H J et K) : en France B majoritaire - groupe N - groupe O 02/12/10 Oncovirus HTLV Lentivirus HIV1 et HIV 2 Spumavirus VIH1 : le plus répandu dans le monde VIH2 localisé en Afrique de l ouest

6 Cycle de réplication du VIH Attachement et Fusion HIV CXCR4 Transcription RNA Viral CD4 inhibiteur CCR5 Inhibiteur fusion DNA Hôte Assemblage CCR5 Integration Protéines virales RNA viral Inhibiteurs de protease Reverse Transcription DNA Proviral Excrétion NRTIs NNRTIs Nucleotide RTI Inhibiteurs intégrase Production : 1 à 10 milliard de virus par jour Virions matures Infectieux

7 Cellules cibles de l infection VIH Cellules de l immunité Lymphocytes CD4 Monocytes, macrophages Cellule dendritiques Cellules de Langherhans Cellules microgliales cerveau 02/12/10

8 Physiopathologie Histoire naturelle de l infection VIH 02/12/10

9 Histoire naturelle de la maladie VIH Pénétration du virus dans l organisme (même muqueuses) Dissémination virus en 48-72h ganglion, SNC, tube digestif Primoinfection clinique en 8 à 10 jours Séroconversion Ac HIV + Puis longue phase asymptomatique lors de laquelle le virus se réplique et détruit progresssivement les CD4 malgré une défense spécifique anti VIH ( CD4 et CD8 perte de 50 à 100 CD4/mm3/an 02/12/10

10 Histoire naturelle despécifiques la maladie Anticorps anti VIH VIH CD4+ Plasma HIV RNA Virémie cellulaire Années Mois Primoinfection Maladie asymptomatique Sida

11 Quels sont les acteurs immunitaires Mis en place contre le VIH? Mise en place en Primo infection Cellules CD4+ Th-1 : capacités fonctionnelles (prolifération, sécrétion d IL2, IFNg ) Anticorps neutralisants : rares, tardifs Cellules CD8+ cytotoxiques : capacités fonctionnelles (cytotoxicité, IFN-g, TNF-a, MIP1-a, IL-2...), +++ effecteurs antiviraux majeurs, dès J4 dans muqueuses «Contrôle initial de la virémie» Schmitz J Science 1999, Jin X J Exp Med 1999

12 Physiopathologie de l infection VIH Pénétration du VIH dans les cellules cibles Activation des CD4 Activation CD8 cytotoxiques Réplication / dissémination CD4 Réplication massive continue (1 à 10 milliards/j) Déficit de Production CD4 Destruction des LT CD4

13 Le VIH atteint les Lymphocytes CD4+ au centre du système immunitaire VIH champignons mono CD4 NK parasites PN cancers CD8-K 02/12/10 virus LB bactéries

14 La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA SIDA Candida Zona ARV ARN VIH / ml Kaposi CD4 Lymphomes Pneumocyst. Toxoplasm. 200 CMV MAC 2 BA/ ans

15 Comment évaluer la maladie VIH? 2 paramètres clé Charge virale plasmatique : - mesure la réplication du virus (virus VIH-ARN) - technique : PCR/DNA branché - plus la charge virale est élevée, plus la destruction des lymphocytes CD4 est rapide et importante La charge virale mesure l'évolutivité de la maladie VIH utilisée dans la surveillance de tout patient VIH+ Nombre de lymphocytes CD4 - Quantifie le nombre de CD4 détruits/restant évalue le degré d'immunodépression - Paramètre pronostique clinique : - CD4 > 200 = pas/peu de risque d'io - CD = risque modéré d'io 02/12/10 - CD4 < 100 = risque majeur d'io

16 Complications cliniques majeures dans la progression de l infection VIH Lymphome 400 Tuberculose CMV, candidose, HSV Désordres neurologiques (HIV) CD4/mm3 Infections bactériennes, candidose oesophagienne 200 Pneumocystose Amaigrissement Toxoplasmose 100 Mycobactérie atypique 20 Durée CMV, Cryptosporidie, Microsporidie PML

17 Epidémiologie

18 Nombre de personnes adultes et enfants vivant avec le VIH 2009 Eastern Europe Western & & Central Asia Central Europe 1.4 million [1.3 million 1.6 [ ] North America million] 1.5 million East Asia [1.2 million 2.0 million] [ million] Middle East & North Caribbean Africa South & South-East Asia [ ] [ ] 4.1 million [3.7 million 4.6 Sub-Saharan Africa million] Central & 22.5 million South America Oceania [20.9 million million million] [1.2 million 1.6 [ ] million] Total: 33.3 million [31.4 million 35.3 million] December

19 Estimations globales adultes et enfants 2009 Personnes infectés par le VIH 33.3 million [ ] Nouvelles infections en 2.6 million [ ] Décès liés au VIH en December million [ ] 19

20 Epidémiologie du VIH Modes de transmission du VIH (1) Sang Toxicomanie Transfusion Exposition accidentelle Sexe Relation sexuelles Mère-enfant In utero Accouchement Allaitement Risque de transmission du VIH dépend : - du mode de contamination (IV > sexuelle) -du stade évolutif de la maladie VIH du transmetteur (quantité de virus) - de la charge virale - du terrain récepteur (facteurs génétiques, MST,...)

21 Nouvelles infections par le VIH en 2009 Eastern Europe Western & Central Europe & Central Asia North America [ ] Caribbean [ ] [ ] East Asia [ ] Middle East & North Africa [ ] Central & South America [ ] [ ] South & South-East Asia Sub-Saharan Africa 1.8 million [1.6 million 2.0 million] [ ] Oceania 4500 [ ] Total: 2.6 million ( million) December

22 Nombre estimatif de décès par SIDA chez l adulte et l enfant en 2009 Eastern Europe Western & Central Europe & Central Asia 8500 North America [ ] [ ] [ ] Caribbean [ ] Central & South America [ ] [ ] South & South-East Asia Sub-Saharan Africa 1.3 million East Asia [ ] Middle East & North Africa [1.1 million 1.5 million] [ ] Oceania 1400 [< ] Total: 1.8 million [1.6 million 2.1 million] December

23 Plus de 7000 nouvelles infections à VIH par jour en 2009 Environ 97% sont des pays à faible et moyen revenu Environ 1000 chez des enfants de moins de 15 ans Environ 6000 chez des adultes de 15 ans et plus, dont: près de 51% chez les femmes environ 41% sont des jeunes (15-24)

24 Epidémiologie en France Les cas de sida ne diminuent plus en Nombre cumulé de vivants Nb de cas Nb / de décès années nouveaux cas de sida ont été diagnostiqués en 2008 Source : InVS, déclaration obligatoire du sida, données au 31/12/ /12/10 corrigées pour les délais et la sous déclaration

25 Epidémiologie en France Le nombre de découvertes de séropositivité est stable entre 2007 et 2008 Découvertes de séropositivité VIH femmes françaises et 1000 hommes français ont été diagnostiqués en % dépistés avec CV > 350 CD4/mm Estimation France IC 95% 29 % avec CV entre CD4/mm Année de diagnostic personnes découvrent leur séropositivité en 2008 Source : InVS, déclaration obligatoire du VIH, données au 31/12/2008 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les données manquantes % < 200 CD4/mm3 Les départements français d Amérique et l Ile-de-France sont les régions les plus touchées

26 Epidémiologie en France Un retard au dépistage malgré un nombre très élevé de sérologies VIH réalisées en France nombre de tests nombre de positifs IC 95% /12/10 Source : InVS, LaboVIH année Près de 5 millions de tests VIH réalisés en 2008, soit un ratio de 80 tests pour hab. nb de positifs nb de tests

27 Epidémiologie de l infection VIH en Europe En nombre de cas cumulés de SIDA, les pays les plus touchés sont : France, Espagne, Italie Au nord de l Europe, l infection touche essentiellement les homosexuels masculins Au sud et à l est, prédominance de toxicomanes IV Expansion rapide de l épidémie dans l Europe de l Est en particuliers des pays de l ex URSS (Ukraine, Russie, Bielorussie ) où l infection VIH touche surtout les usagers des drogues IV. Peu de politique de dépistage, informations, traitements. 02/12/10

28 Virologie VIH (1) Diagnostic de l infection VIH:Tests de dépistage ELISA Méthode rapide, simple, permet dépistage de masse Dispositions légales : - Positivité VIH affirmée sur 2 tests Elisa Avec 2 réactifs différents (ou 1 test Elisa et 1 test rapide) Tests actuels : très sensibles et très spécifiques Tests les plus récents dit de 4 génération: incluent antigène p24, anticorps IgG et IgM VIH1 et VIH2 interprétation: 2tests négatifs : pas d infection 2 tests positifs ou discordants : faire un WB Tests rapides: Technique Elisa : résultat en quelques minutes ; à utiliser si contexte d'urgence : accidents d'exposition : sang, sexuelle, ) ; résultat à confirmer par technique standard performants dans l infection chronique Plus02/12/10 Utiles dans les PVD pour dépistage

29 Virologie VIH (2) Diagnostic de l infection VIH: test de confirmation WESTERN BLOT Permet identification des anticorps dirigés contre le virus Western blot positif : - Ac contre enveloppe (gp160,gp120,gp41) - Ac contre les protéines de core (p55,p24,p17, p66,p52,p81) Peut être incomplet au stade de primoinfection Si résultat douteux : refaire Western blot après 1 à 2 mois Tout nouveau cas de séropositivité est à déclaration obligatoire 02/12/10

30 Virologie VIH (2) Quantification du virus ARN viral ou Charge virale ( CV ) Evalue la replication active du virus( virus sous forme ARN) en copies /ml dans plasma; possible aussi LCR, sperme, lait maternel Mesurée par PCR; exprimée en copies ARN - faible < cp/ml - modérée : cp/ml - élevée : > cp/ml -indétectable < 50 copies Valeur pronostique: - Chez un patient non traité :plus la charge virale est élevée, plus la pente des CD4 est prononcée - Sous traitement l indétectabilité de la CV est garant de l efficacité max et de l absence de résistance 02/12/10

31 Virologie VIH (4) Test de résistance du VIH Séquençage du virus Identifié les mutations d AA sur gène protéase et transcriptase inverse Ces mutations génotypiques confèrent un degré de résistance variable en fonction du type de mutation, de leur nombre 02/12/10

32 Préssion de selection antiretrovirale Variants sensibles Variants résistants Charge virale Début du traitement Sélection de variants résistants Suppression incomplète Défaut de puissance Taux plasmatiques insuffisants Défaut d observance Pré-existence de résistance Temps

33 Principes et Indications du traitement ARV

34 Contrôle de la réplication dans le plasma > 90% Restauration immunitaire Molécules mieux tolérées Traitements simplifiés Survie augmentée Réduction de la transmission VIH: Un succès unique de la recherche

35 Developpement des ARV ddc NVP DLV TDF ABC EFV d4t FTC ZDV 3TC ddi NRTI NNRTI PI Entry inhibitor SQR NFV RTV IDV LPV/r APV ATV FPV ETV DRV TPV RAL T-20 MVC 25 molécules 6 classes médicaments

36 Les acquis de la Recherche Clinique Incidence pour 1000 personnes-années La progression de la maladie VIH peut être contrôlée 140 SIDA 120 Décès Réduction massive de la mortalité et de la morbidité liée à l immunodépression Traitement ARV à vie * s1 2002s2 2003s1 2003s2 2004s1 2004s2 * 2005s1 * 2005s2 * 2006s1 * Niveau de restauration immunitaire = facteur de survie objectif >500 Données corrigées du délai de déclaration 100% 80% Vieillissement population VIH+ et Accélération des comorbidités 60% 40% 20% 0% V L < c p /m l Persistence du VIH :pas encore d éradication; pas de vaccin

37 Les acquis de la recherche clinique Le contrôle de la réplication virale doit être maximal Le contrôle de la réplication virale doit être maximal pour : La non progression de la maladie VIH La meilleure qualité de la restauration immunitaire La prévention de la résistance Quel niveau d indétectabilté? 1000 cp/ml : clinique 200 cp/ml : clinique et immunologique 50 cp/ml : résistance 02/12/10 Demain : 1 cp? Quel bénéfice? Reservoir, activation

38 Base Hospitaliere Française Pourcentage de patients avec charge virale indétectable 02/12/10

39 Pourquoi traiter le VIH? Réduire production 1-10 milliards virus Réduire le risque de transmission Restaurer l immunité Prévenir la détérioration du système immunitaire Prévenir la progression de la maladie VIH, IO, décès

40 Objectifs de la thérapeutique antirétrovirale Contrôle de la progression VIH Restauration immunitaire Réduction de l inflammation Prévention de la résistance Prévention de la transmission Ceci implique de minimiser au maximum la réplication virale : indétectabilité

41 Impact du traitement ARV sur la transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique couples séro-différents, suivi : 2 ans) 151 contaminations par le VIH 108 transmissions intra-couple (103 analysées Sans ARV Avec ARV Transmissions intra-couple Annéespatient Taux de transmission (%) IC 95 % ,24 1,84-2, ,37 0,09-2,04 Risque relatif ARV vs non ARV : non ajusté = 0,17 (IC 95 % : 0,004-0,94) ; p = 0,037 ajusté sur CD4 et temps de suivi = 0,08 (IC 95 % : 0,002-0,57) = Donnell; D,p CROI 2010, Abs. 136

42 3,4 3, , 10 99, , , Transmission Homme-femme <,4 99 3, Transmission femme-homme 0 9, 10 99, , ,0 00 < , 49 3, , 10 99, , ,0 00 Tous sujets < Transmission rate per 100 person/years Pas de Transmission si la charge virale est indétectable Quinn TC, et al. N Engl J Med 2000;342:921-9.

43 Pas de transmission mère enfant si la charge virale est indétectable 1,000, , ,000 50,000 Mother s viremia of a non-infected newborn Mother s viremia of an infected newborn 10,000 5,000 1,000 No transmission if maternal viremia < 1,000/mL 400 Garcia P, et al. N Engl J Med. 1999;341:

44 ARVs: 2010 NRTI/NtRTI NNRTI Protease ZDV1 Nevirapine Saquinavir 3TC2 Efavirenz6 Indinavir ddi Etravirine Nelfinavir ddc Ritonavir Abacavir3 Fosamprenavir Tenofovir4 Lopinavir/r FTC5 Atazanavir Tipranavir Darunavir Combivir1,2, Trizivir1,2,3, Kivexa2,3, Truvada4,5, Atripla4,5,6 Fusion Enfuvirtide Inhib Integrase Raltegravir CCR5 Maraviroc

45 Traitement antirétroviral Un long chemin. Initiation Echec Maintien long terme du contrôle virologique

46 Traitement antirétroviral Rapport Yéni 2010

47 Quand débuter le traitement ARV? Amélioration ARV - Puissance - Simplicité Tolérance Options ARV plus larges Effets délétères VIH V CD4 Réplication virale Diminution contagiosité Plus TÔT De moins en moins d arguments pour débuter tard le traitement ARV Plus TARD Complications long terme ARV Cout Toxicité

48 Recommendations internationales Quand debuter? IAS-USA 2008 CD4 <350 (consider if > 350 in some situations) DHHS 2009 France 2010 EACS 2009 OMS/WHO 2009 * XTC= 3TC or FTC CD4 500 A considerer si CD4> 500) Commentaire 2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC + NNRTI (EFV) or PI/r (ATV/r or DRV/r or FPV/r or LPV/r or SQV/ Les plus récentes Les plus actuelles! CD4 350 A consider si > 350 dans certaines situations CD4 350 Une avancée notable!!

49 TOWARDS UNIVERSAL ACCESS Scaling up priority HIV/AIDS interventions in the health sector Progress Report 2010

50 Nombre de personnes recevant un traitement ARV

51 Couverture des besoins ARV dans les pays à ressources limitées, adultes et enfants, décembre 2008 Région géographique Nombre estimatif de personnes sous ARV Nombre estimatif de personnes nécessitant un traitement ARV Couverture traitement ARV Afrique subsaharienne % Amérique latine Caraïbes % Asie du Sud & du Sud-Est % Europe orientale & Asie centrale % Moyen-Orient & Afrique du Nord % Total [ million] [ million] 42 % [40-47%] Source OMS

52 Comparaison du nombre d'hommes et de femmes qui reçoivent et auraient besoin d'un traitement antirétroviral et la couverture en pourcentage, par région, Décembre 2009a

53 Pourcentage de femmes enceintes vivant avec le VIH recevant des antirétroviraux pour prévenir la transmission mère-enfant du VIH dans 25 pays les plus touchés par le VIH, 2009

54 Pourcentage de femmes enceintes vivant avec le VIH recevant des antirétroviraux pour prévenir la transmission mère-enfant du VIH dans les pays à revenu faible et par région, 2005, 2008 et 2009

55 Estimation du nombre de femmes vivant avec le VIH ont besoin et ont reçu des antirétroviraux pour la PTME dans les pays à revenu faible et intermédiaire, 2009

56 Nombre de personnes (de tous les groupes d'âge) recevant un traitement antirétroviral, et taux de couverture dans les pays à revenu faible et par région, de 2008 à 2009

57 Des acteurs nationaux du VIH UG MAP BP du FM Ministère Santé PNLS/INAARV PTME/DSR Pharmacie/CPA Statistiques Dir. Régionales Présidence CNLS et SE/CNLS Autres Ministères Défense Education Finances Etc. SOLTHIS - Solidarité Thérapeutique et Initiatives contre le Sida Société Civile PvVIH ONG PEC ONG prév ONG/religion Privé National International Page 57

58 SOLTHIS : Partager l expertise médicale Moyens : Formations du personnel de prise en charge : Initiale Continue Universitaire Stages Congrès SOLTHIS - Solidarité Thérapeutique et Initiatives contre le Sida Page 58

59 Zones d intervention SOLTHIS Guinée Conakry Niger : Niamey, Maradi, Zinder Mali : Bamako, Ségou Bénin : Atakora Donga, Porto-Novo Madagascar SOLTHIS - Solidarité Thérapeutique et Initiatives contre le Sida Page 59

60 Stratégie Appuyer les stratégies nationales d accès aux ARV Faire face à l enjeu du passage à l échelle. Assurer la prise en charge globale des PVVIH Principes d intervention S appuyer sur des jumelages hospitaliers et associatifs S appuyer sur le potentiel humain et scientifique des pays du Nord et du Sud. Assurer la participation de la communauté et des associations de PVVIH dans les pays d intervention Adopter une approche globale et durable, qui prend en compte la dimension médicale et psychosociale.

61 30 ans d épidémie VIH Souteyrand Y et al. IAC 2010, Opening ceremony, SUPL0104.

62 Vers le mythe de l éradication? Peut on «desactiver» l activation? Peut on diminuer la réplication résiduelle? Comment atteindre les réservoirs profonds? Peut - on purger le virus des cellules infectées?

63 ERAMUNE-01 & 02 ERAMUNE-02 (USA) SCREENING ERAMUNE-01 (Europe) SCREENING ARM A W -8 ARM B ARM A W -8 D0 D0 3 ARV + 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) ARM B Randomization W8 Intensification (raltegravir + maraviroc) + 3 ARV Randomization + Intensification (raltegravir + maraviroc) W8 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) + Vaccine HIVrAd5 IL-7 W56 W56 Primary Evaluation Primary Evaluation