Référentiels Rhône Alpes Auvergne en oncologie thoracique. Mise à jour Mésothéliome Malin de la plèvre. 1 P a g e

Transcription

1 1 P a g e

2 GROUPE DE TRAVAIL CBNPC Dr Maurice Pérol (Coord) Service de cancérologie médicale Poumon Centre Léon Bérard, Lyon Dr Myriam Locatelli-Sanchez Service de Pneumologie Aigue Spécialisée et Cancérologie Thoracique CH Lyon Sud, Institut du cancer des Hospices Civils de Lyon. COMITE DE RÉDACTION Dominique Arpin (Macon), Axel Aubert (Grenoble), Clarisse Audigier Valette (Toulon), Stéphanie Audras-Luciani (Bourgoin Jallieu), Virginie Avrillon (Lyon), Fabrice Barlési (Marseille), Mariette Baud (Paris), Aurélie Bellière (Clermont-Ferrand), Henri Bérard (Toulon), Michelle Bertocchi (Annecy), Anne Sophie Blanchet Legens (Lyon), Pierre Bombaron (Lyon), Karima Bouledrak (Lyon), Philippe Brun (Valence), Olivier Bylicki (Lyon), Jacques Cadranel (Paris), Jean- Baptiste Chadeyras (Clermont-Ferrand), Bruno Caillet (Lyon), René Chumbi-Flores (Lyon), Marie Coudurier (Chambery), Sébastien Couraud (Lyon), Chantal Decroisette (Annecy), Eric Delaroche (Lyon), Jean Marc Dot (Lyon), Pascale Dubray-Longeras (Clermont-Ferrand), Isabelle Dumas (Grenoble), Michaël Duruisseaux (Grenoble), Lionel Falchero (Villefranche Sur Saône), Eric Fauchon (St Julien en Genevois), Pierre Fournel (St Etienne), Philippe Fourneret (Chambery), Laurence Gérinière (Lyon), Nicolas Girard (Lyon), Valérie Grangeon (Roanne), Laurent Greillier (Marseille), Renaud Grima (Lyon), Cyril Guibert (St Etienne), Yacine Hamou (Lyon), Stéphane Hominal (Annecy), Henri Janicot (Clermont-Ferrand), Gaëlle Jeannin (Clermont- Ferrand), Lisa Laffay (Lyon), Lize Kiakouama (Lyon), Sébastien Larivé (Macon), Jacques Le Treut (Aix En Provence), Myriam Locatelli Sanchez (Lyon), Stéphanie Luciani (Bourgoin Jallieu), Bénédicte Mastroianni (Lyon), Isabelle Martel-Lafay (Lyon), Jean Michel Maury (Lyon), Patrick Merle (Clermont-Ferrand), Denis Moro- Sibilot (Grenoble), Isabelle Moulet (Lyon), Pierre Muller (Valence), Pierre Mulsant (Lyon), Luc Odier (Villefranche sur Saône), Jean Michel Peloni (Lyon), Maurice Pérol (Lyon), Marielle Perrichon (Bourg), Emilie Perrot (Lyon), Boriana Petkova-Marteau (Toulon), Nathalie Rozenstjazn (Paris), Linda Sakhri (Grenoble), Pierre- Jean Souquet (Lyon), Mayeul Tabutin (Lyon), Ronan Tanguy (Lyon), Bruno Taviot (Lyon), Lise Thibonnier (Clermont-Ferrand), Yoann Thibout (Montpellier), Anne-Claire Toffart (Grenoble), François Tronc (Lyon), Julie Villa (Grenoble), S Vuillermoz-Blas (Lyon), Ghyslaine Watchueng (Vienne), Virginie Westeel (Besançon), Virginie Zarza (Lyon). Internes : Marie Bernardi, Jade Cueilleron, Sarah Demir, Marine Desseigne, Claire Du Vignaux, Leonie Ferrer, Marilyse Ginoux, Mathilde Jouan, Patrick Mas, Julien Pinsolle, Aurelie Swalduz, Claire Tissot, Martin Veaudor. 2 P a g e

3 EXIGENCES DE QUALITE DANS LA PRISE EN CHARGE DES MESOTHELIOMES MALINS DE LA PLEVRE -Les modalités de prise en charge du patient font l objet d une discussion pluridisciplinaire, tenant compte de son âge, de ses co-morbidités, du stade TNM et de la situation sociale. Les informations sont transmises dans les meilleurs délais au médecin traitant. -Les différents aspects de la maladie et des traitements sont expliqués au patient et à sa famille. -Des documents d information sur les différents aspects de la maladie et des thérapeutiques sont disponibles et remis au patient. -Les protocoles et schémas thérapeutiques sont écrits, disponibles, connus et régulièrement actualisés. Il existe des protocoles relatifs à la prise en charge des effets secondaires. -Le patient doit pouvoir bénéficier d une aide à l arrêt du tabagisme. -Le patient doit bénéficier d une prise en charge de la douleur. -Le patient peut bénéficier de soins palliatifs par une équipe et/ou une structure spécialisée, fixe ou mobile. -Le patient et sa famille peuvent bénéficier d une prise en charge par un psychologue. -Le patient et sa famille peuvent bénéficier d une prise en charge par une assistante sociale. -Une recherche d exposition professionnelle, en vue d'une éventuelle déclaration et réparation, doit être systématique. -En cas de constatation de plusieurs cas de cancers dans la famille du patient, une consultation d onco-génétique sera proposée. Le patient a la possibilité de participer à des protocoles de recherche clinique. 3 P a g e

4 SOMMAIRE COMITE DE RÉDACTION... 2 EXIGENCES DE QUALITE DANS LA PRISE EN CHARGE DES MESOTHELIOMES MALINS DE LA PLEVRE. 3 SOMMAIRE... 4 INTRODUCTION ET EPIDEMIOLOGIE... 5 HISTOIRE NATURELLE... 6 DIAGNOSTIC HISTOPATHOLOGIQUE... 7 CLASSIFICATION... 9 FACTEURS PRONOSTIQUES BILAN D EXTENSION Evaluation radiologique de l'extension anatomique de la tumeur Evaluation thoracoscopique de l'extension pleurale Evaluation de l'extension ganglionnaire Evaluation de l'extension extra-thoracique MODALITES THERAPEUTIQUES Chirurgie du mésothéliome pleural Pleurectomie-décortication Pleuro-pneumonectomie extra-pleurale (PPEP) Symphyse pleurale Radiothérapie du mésothéliome pleural Radiothérapie "radicale" du mésothéliome pleural Radiothérapie adjuvante après pleuro-pneumonectomie extra-pleurale Radiothérapie adjuvante après pleurectomie-décortication Radiothérapie préventive de l'envahissement pariétal à partir des trajets de ponction ou drainage Radiothérapie palliative Chimiothérapie du mésothéliome pleural Critères d'évaluation de la chimiothérapie Monochimiothérapie Polychimiothérapie Traitements intra-pleuraux Chimiothérapie intra-pleurale Photochimiothérapie Immunothérapie intra-pleurale Thérapeutiques ciblées SYNTHESE DES INDICATIONS THERAPEUTIQUES Notion de "résécabilité" chirurgicale du mésothéliome pleural Quelle prise en charge doit-on proposer à un patient atteint d'un mésothéliome pleural non résécable chirurgicalement (stades IMIG III ou IV)? Chimiothérapie Radiothérapie Soins de support Quelle prise en charge doit-on proposer à un patient atteint d'un mésothéliome malin chirurgicalement résécable (stades IMIG I ou II)? sarcomatoïde ou biphasique ou facteurs pronostiques défavorables épithélial avec facteurs de "bon pronostic" ALGORITHME THERAPEUTIQUE MODALITES DE RECONNAISSANCE EN MALADIE PROFESSIONNELLE REFERENCES DECLARATION DES LIENS D INTERETS P a g e

5 INTRODUCTION ET EPIDEMIOLOGIE Le mésothéliome malin est un cancer primitif développé à partir d'une séreuse, le plus souvent la plèvre, de façon moins fréquente le péritoine et exceptionnellement le péricarde ou la tunique vaginale testiculaire. Le mésothéliome malin de la plèvre est une tumeur rare, touchant environ 800 à 1000 personnes chaque année en France, avec une prédominance masculine importante (incidence voisine de 16 cas/10 6 chez l'homme et de 1,6 cas /10 6 chez la femme). Son incidence est actuellement croissante en raison de l'augmentation de l'exposition industrielle à l'amiante d'après-guerre avec un pic de fréquence prévu aux alentours de 2020 (1-2). La survenue d'un mésothéliome pleural est en effet étroitement liée à une exposition à l'amiante, retrouvée dans 70% des cas, essentiellement chez l'homme sous la forme d'une exposition professionnelle, plus rarement chez la femme, souvent sous la forme d'une exposition domestique ou environnementale (érosion d'affleurements riches en trémolite). La relation entre mésothéliome et exposition à l'amiante est démontrée depuis 1960 (3). Le temps séparant le début de l'exposition à l'amiante et la survenue d'un mésothéliome pleural (temps de latence) est habituellement long, de l'ordre de 30 à 50 ans. Il existe probablement une relation dose-effet pour l'exposition à l'amiante en tenant compte de la durée, de la fréquence et de l'intensité de l'exposition, mais il n'existe pas de seuil d'innocuité ; des mésothéliomes peuvent probablement survenir chez des personnes exposées de façon brève à l'amiante. Le risque carcinogène dépend des caractéristiques physiques (biométrologie) des fibres d'amiante, s'accroissant avec la longueur et la finesse des fibres : les amphiboles (crocidolite, trémolite) sont ainsi plus toxiques que les serpentines (chrysotile). D'autres facteurs étiologiques ont été mis en cause : exposition aux radiations ionisantes avec un risque relatif estimé à 1,56, prédisposition génétique mise en évidence dans le cadre d'expositions environnementales, rôle possible mais discuté du virus simien SV40 accidentellement inoculé entre 1959 et 1961 par le biais de la contamination des vaccinations anti-poliomyélite (1). 5 P a g e

6 HISTOIRE NATURELLE L'âge moyen au moment du diagnostic est de 60 ans avec un sex ratio de 4/1 (1-2). Les signes d'appel sont principalement une douleur thoracique latéralisée et une dyspnée d'effort faisant découvrir un épanchement pleural, souvent récidivant. Les signes généraux sont inconstants, les formes fébriles et inflammatoires étant de plus mauvais pronostic. L'évolution s'effectue vers un épaississement pleural circonférentiel progressif, associé à une réaction liquidienne d'importance variable, rétractant progressivement l'hémithorax atteint. L'envahissement se fait de proche en proche vers le péricarde, la paroi thoracique avec un envahissement fréquent des trajets de ponction ou de drainage et le médiastin. Les douleurs thoraciques sont fréquemment importantes et difficiles à contrôler par le traitement antalgique. Le décès survient souvent dans un tableau d'insuffisance respiratoire, parfois à la suite d'une complication cardiaque. Les métastases sont rarement mises en évidence du fait de la prédominance de l'extension loco-régionale ; elles sont fréquentes dans les séries autopsiques et non exceptionnelles chez les patients traités par chirurgie radicale. La médiane de survie est de l'ordre de 12 à 15 mois après le début des symptômes et de 8 à 10 mois après le diagnostic ; on note cependant dans la plupart des séries des survies spontanément prolongées. 6 P a g e

7 DIAGNOSTIC HISTOPATHOLOGIQUE Le diagnostic histopathologique du mésothéliome constitue une étape essentielle de la prise en charge des patients, à la fois dans l'optique de la prise en charge thérapeutique et dans celle de la reconnaissance d'une maladie professionnelle. Il s'agit d'un diagnostic difficile, devant faire appel à des pathologistes expérimentés ; l'examen extemporané est de ce fait prohibé. Le diagnostic cytologique est en règle insuffisant ; des prélèvements biopsiques de taille suffisante, habituellement effectués par thoracoscopie, voire thoracotomie, sont indispensables pour effectuer le diagnostic qui requiert une confirmation immunohistochimique. Chez les patients fragilisés, une biopsie transcutanée sous contrôle tomodensitométrique, éventuellement précédée d'une tomographie à émission de positons, peut parfois s'avérer suffisante. La morphologie des mésothéliomes malins est variable, avec environ 50% de formes épithéliales, 34% de formes biphasiques ou mixtes et 16% de formes fusiformes ou sarcomatoïdes (4). La démarche diagnostique passe par deux étapes : - la première étape est d'affirmer la malignité de la lésion ; il est parfois difficile de différencier une hyperplasie mésothéliale atypique d'un mésothéliome malin épithélial débutant ou une pachypleurite d'un mésothéliome desmoplastique. - la seconde étape consiste à différencier le mésothéliome malin d'une autre prolifération tumorale pleurale. Si les formes mixtes posent le problème du diagnostic différentiel avec le synovialo-sarcome, le problème le plus fréquent est celui de la distinction entre métastase pleurale d'un adénocarcinome et mésothéliome malin épithélial. L'immunohistochimie est alors primordiale (cf tableau). Les mésothéliomes sarcomatoïdes sont positifs pour la cytokératine et la vimentine, plus inconstamment pour la desmine et l'actine, et sont négatifs pour le CD 34 contrairement aux autres tumeurs fibreuses de la plèvre. Les échantillons doivent être adressés au panel d'anatomopathologistes spécialisés (groupe MESOPATH, Pr Galateau-Sallé, CHRU Caen), sans que cela ne retarde la décision thérapeutique ou légale. Recommandations : - Le diagnostic histologique du mésothéliome malin doit être effectué sur des prélèvements biopsiques de taille suffisante (thoracoscopie). L'examen extemporané est prohibé. - Le diagnostic morphologique doit être complété par une étude immunohistochimique confirmative. - Le diagnostic histopathologique doit être confirmé par l'expertise du groupe MESOPATH après transmission à un expert régional, dans l optique d une indemnisation par le FIVA. 7 P a g e

8 Critères Adénocarcinome Histochimie Absence de vacuoles cytoplasmiques de mucus Vacuoles de mucus cytoplasmiques (PAS + diastase) Immunohistochimie Cytokératine KL EMA souvent + souvent + ACE - souvent + CD15 -(rarement +) + Ber EP 4 -(20% +) souvent + (60%) Calrétinine* + - Cytokératine 5/6 + - TTF1 - souvent + Tableau 1 Aspect histochimique et immuno-histochimique comparé du mésothéliome et de l adénocarcinome * Marquage nucléaire et cytoplasmique. Seul le marquage nucléaire est spécifique du mésothéliome. Deux marqueurs pour le mésothéliome positifs ET deux marqueurs pour l adénocarcinome négatifs sont requis pour le diagnostic. 8 P a g e

9 CLASSIFICATION L'International Mesothelioma Interest Group a proposé une stadification selon les principes de la classification TNM (5), classification admise par l'uicc : T - Tumeur N - Adénopathies T1 T1a : tumeur limitée à la plèvre pariétale homolatérale ± médiastinale ± diaphragmatique. T1b : invasion focale de la plèvre viscérale homolatérale. T2 Tumeur de la plèvre pariétale, médiastinale, diaphragmatique, et viscérale homolatérale, avec l'un au moins des caractères suivants : invasion confluente de la plèvre viscérale, incluant les scissures, atteinte du muscle diaphragmatique, atteinte du parenchyme pulmonaire. T3 Tumeur localement avancée mais potentiellement résécable : tumeur de la plèvre pariétale, médiastinale, diaphragmatique, et viscérale homolatérale, avec l'un au moins des caractères suivants : atteinte du fascia endothoracique, extension à la graisse médiastinale, extension nodulaire isolée, résécable à la paroi thoracique, atteinte péricardique non trans-murale. T4 Tumeur localement avancée non résécable : tumeur de la plèvre pariétale, médiastinale, diaphragmatique, et viscérale homolatérale, avec l'un au moins des caractères suivants: atteinte diffuse ou multifocale de la paroi thoracique avec ou sans destruction costale, atteinte trans-diaphragmatique du péritoine, extension directe à la plèvre contro-latérale, extension directe aux organes médiastinaux, au rachis, à la face interne du péricarde, au myocarde. Nx Envahissement loco-régional inconnu N0 Absence d'atteinte ganglionnaire N1 Atteinte homolatérale des ganglions broncho-pulmonaires ou hilaires. N2 Atteinte des ganglions sous-carénaires, médiastinaux homo-latéraux y compris les ganglions mammaires internes homolatéraux. N3 Atteinte contro-latérale des ganglions médiastinaux ou mammaires internes, des ganglions susclaviculaires homo- ou contro-latéraux. STADES : Stade Ia : T1a N0 M0. Stade Ib : T1b N0 M0. Stade II : T2 N0 M0. Stade III : T3 M0, N1M0, N2M0. Stade IV : T4, N3, ou M1. Cette classification repose essentiellement (pour le T) sur le staging chirurgical lors de la thoracotomie ; la valeur pronostique des stades ainsi définis a été récemment confirmée par l'analyse rétrospective de séries de patients ayant subi une thoracotomie à fin d'exérèse pour mésothéliome (6). Cette validation ne concerne néanmoins que la classification ptnm, c'est-à-dire après staging chirurgical, mais non la stadification clinique, établie à partir de moyens non invasifs, thoracoscopie incluse. L'appréciation réelle du degré d'extension n'est en effet possible que lors d'une thoracotomie, les moyens de staging clinique n'étant pas suffisamment discriminants. Cette classification s'avère donc peu adéquate pour la sélection des patients candidats à une éventuelle chirurgie d'exérèse. L'analyse récente d'une série de 3101 patients dans l'optique de réviser la classification IMIG confirme l'absence de différence de pronostic entre les T1 et les T2 de même qu'entre les stades I et II et l'impossibilité de classer correctement les patients avec les moyens de l'évaluation préchirurgicale qui sous-estime l'extension dans plus de 70% des cas (7). 9 P a g e

10 N0 N1 N2 N3 T1a IA III III IV T1b IB III III IV T2 II III III IV T3 III III III IV T4 IV IV IV IV M1 IV IV IV IV Figure 1 : Classification des mésothéliomes malins de la plèvre en stades RECOMMANDATIONS: --- La classification TNM définie par l'imig demeure la classification de référence bien qu'elle soit principalement destinée à une prise en charge médico-chirurgicale. Sa valeur pronostique n'est démontrée qu'après résection chirurgicale. 10 P a g e

11 FACTEURS PRONOSTIQUES L'impact pronostique de la stadification TNM de l'imig avec l'individualisation de 4 stades a été validé chez les patients opérés (classification ptnm) (6 ;8); la signification pronostique de la classification clinique après estimation de l'extension de la maladie par un staging non invasif et la thoracoscopie n'est pas démontrée en raison de l'imprécision de l'estimation de l'extension réelle de la maladie. Deux scores pronostiques ont été développés, respectivement par le CALGB (9) et l'eortc(10) sur des séries de patients inclus dans des essais successifs de chimiothérapie et donc atteints à un stade relativement avancé. Les facteurs prédictifs d'une survie courte étaient : - un PS élevé, la présence d'une douleur thoracique, d'une dyspnée, d'une perte de poids, d'une thrombocytose, d'une leucocytose, d'une anémie, un âge > 75 ans, et une histologie non épithéliale dans le modèle du CALGB ; - un PS élevé, une leucocytose, une anémie, un diagnostic histologique incertain et une histologie sarcomatoïde pour le modèle de l'eortc. A partir de ces éléments, l'eortc a défini 2 groupes de patients de pronostic significativement différent : - patients de "bon pronostic" ayant 0, 1 ou 2 facteurs de mauvais pronostic, avec une médiane de survie de 10,8 mois et une survie à 1 an de 40%, - patients de "mauvais pronostic", ayant de 3 à 5 facteurs de mauvais pronostic, avec une médiane de survie de 5,5 mois et une survie à 1 an de 12%. Ces scores pronostiques ont été secondairement validés sur deux séries anglaises rétrospectives (11-12). Il ressort de ces travaux que les formes inflammatoires souvent fébriles, s'accompagnant d'une anémie et d'une leucocytose, l'atteinte de l'état général et l'histologie non épithéliale constituent des formes de pronostic redoutable, souvent peu sensibles aux thérapeutiques proposées. La valeur pronostique de l'intensité de la captation du FDG lors d'une tomographie à émission de positons semble enfin bien établie ( ).. RECOMMANDATIONS : --- La prise en compte des facteurs pronostiques suivants : type histologique, PS, perte de poids, leucocytes, taux d'hémoglobine est un préalable nécessaire avant toute décision concernant la prise en charge d'un patient patient atteint de mésothéliome malin. Le stade ptnm selon la classification de l'imig a une valeur pronostique reconnue chez les patients opérés. 11 P a g e

12 BILAN D EXTENSION 1. Evaluation radiologique de l'extension anatomique de la tumeur. L'exploration radiologique des mésothéliomes pleuraux repose sur la radiographie pulmonaire et la tomodensitométrie thoracique. Le cliché thoracique montre initialement un épanchement pleural d'apparence banale, s'accompagnant ensuite d'un épaississement pleural festonné rétractant "en cadre" l'hémithorax. La mise en évidence de plaques pleurales témoigne de l'exposition à l'amiante mais celles-ci sont mieux détectées par la tomodensitométrie. Le scanner thoracique est en effet l'examen essentiel, apportant des éléments de présomption diagnostique et permettant un bilan d'extension : - épaississement irrégulier souvent circonférentiel de la plèvre pariétale avec réaction liquidienne d'amplitude variable, - constitution de masses tumorales de la plèvre diaphragmatique avec atteinte des piliers, médiastinale avec atteinte ganglionnaire et des gros vaisseaux, péricardique et myocardique ; - atteinte de la plèvre viscérale, visualisée au niveau des scissures, et de la paroi à partir de la plèvre pariétale. L'atteinte du diaphragme et des gros vaisseaux est mieux évaluée par l'irm qui permet des plans de coupe différents, ceci dans une perspective chirurgicale. L'IRM serait également supérieure au scanner dans l'évaluation de l'atteinte du fascia endothoracique et de la paroi (16-17). Elle peut également contribuer à visualiser un envahissement péricardique ou myocardique. La tomographie à émission de positons (TEP) au FDG a fait l'objet d'études encore limitées dans le mésothéliome malin. Son intérêt se situe à plusieurs niveaux : - différenciation d'un épaississement pleural bénin d'un mésothéliome avec orientation possible sur le site de biopsie, - bilan d'extension de la maladie pour la mise en évidence d'une atteinte pariétale, de l'extension ganglionnaire, d'une atteinte extra-thoracique. La sensibilité de la TEP pour la recherche d'une atteinte pariétale demeure faible en raison de l'imprécision anatomique de la technique. L'utilisation de la TEP couplée au scanner en améliore les performances. - valeur pronostique de l'intensité de la captation du traceur exprimée par le SUV ( ). - évaluation de la réponse à la chimiothérapie (18). 2. Evaluation thoracoscopique de l'extension pleurale. La thoracoscopie constitue l'examen-clé du diagnostic et du bilan d'extension pleurale du mésothéliome malin de la plèvre (19). Elle sera réalisée de préférence dans des conditions chirurgicales avec exclusion pulmonaire afin de pouvoir réaliser une exploration aussi complète que possible de la cavité pleurale, de la plèvre viscérale et du diaphragme. Une recherche de plaques pleurales sera systématiquement effectuée et mentionnée sur le compte-rendu. Des biopsies larges et nombreuses seront systématiquement réalisées sur la plèvre pariétale et le cas échéant sur la plèvre viscérale. En cas d'épanchement liquidien abondant et de lésions manifestement malignes, une symphyse pleurale par pulvérisation de talc peut être réalisée dans le même temps sauf si une pleurectomie ou un traitement par voie intra-pleurale est envisagé. Le talcage ne constitue pas une contreindication à la réalisation ultérieure d'une pleuro-pneumonectomie extra-pleurale. Dans les formes avancées chez des patients âgés ou fragilisés, une thoracoscopie médicale avec talcage peut être proposée. 12 P a g e

13 RECOMMANDATIONS Une thoracoscopie dans des conditions chirurgicales doit être proposée en cas de suspicion clinique de mésothéliome ; - L'examen doit comporter une exploration complète de la cavité pleurale et de la plèvre viscérale avec réalisation de biopsies larges et nombreuses ; - Une symphyse pleurale peut être réalisée dans le même temps en cas d'épanchement abondant sauf en cas de doute diagnostique ou d'une perspective de pleurectomie ou de traitement intra-pleural. 3. Evaluation de l'extension ganglionnaire. L'extension ganglionnaire au cours du mésothéliome pleural obéit à des voies de drainage lymphatique différentes de celles des cancers bronchiques, avec une atteinte fréquente des chaînes ganglionnaires mammaires internes, péri-oesophagiennes et péri-diaphragmatiques. La valeur diagnostique du scanner pour déterminer l'atteinte ganglionnaire médiastinale demeure assez faible (de l'ordre de 67%) et la confirmation d'une atteinte ganglionnaire peut dans une perspective chirurgicale nécessiter une TEP-FDG, une médiastinoscopie, une échographie trans-oesophagienne (EUS) ou transbronchique (EBUS) (20) voire une laparoscopie. La sensibilité de la TEP au FDG pour la caractérisation d'une atteinte ganglionnaire médiastinale est supérieure à celle du scanner mais encore relativement faible ( ). La caractérisation de l'atteinte ganglionnaire médiastinale est importante lorsqu'une résection chirurgicale est envisagée, celle-ci n'apparaissant probablement pas justifiée en cas d'atteinte ganglionnaire médiastinale ( ). 4. Evaluation de l'extension extra-thoracique. L'existence d'une extension péritonéale est le plus souvent décelée par la tomodensitométrie en cas de signes cliniques d'appel. La TEP au FDG permet l'identification de lésions extra-thoraciques occultes (N3 susclaviculaire, atteinte péritonéale ou métastatique) dans 9% des cas (14-15). RECOMMANDATIONS --- L'évaluation de l'extension loco-régionale du mésothéliome pleural nécessite un scanner thoracique avec injection de contraste avec des coupes descendant jusqu'à la partie inférieure des piliers du diaphragme et une thoracoscopie. Dans une perspective chirurgicale, l'éventualité d'une atteinte ganglionnaire médiastinale doit être explorée par TEP au FDG, et/ou médiastinoscopie ou échographie trans-oesophagienne ou trans-bronchique. La recherche d'une atteinte extra-thoracique par TEP apparaît également nécessaire lorsqu'une chirurgie radicale est envisagée. OPTIONS : - L'atteinte du diaphragme peut être précisée par l'irm. - L'atteinte pariétale thoracique est mieux appréciée par l'irm. 13 P a g e

14 MODALITES THERAPEUTIQUES A l'exception de quelques stades IA localisés, le mésothéliome malin de la plèvre demeure une tumeur en règle incurable. Il n'existe aucune stratégie thérapeutique standardisée pour les stades pouvant faire l'objet d'une résection chirurgicale, et la prise en charge dépend fréquemment des convictions et des habitudes des différentes équipes. Plusieurs progrès ont cependant conduit à abandonner progressivement le nihilisme qui régnait sur le traitement du mésothéliome : individualisation de facteurs pronostiques validés, réévaluation de la place de la chirurgie radicale ou de la chirurgie d'épargne pulmonaire du mésothéliome, développement de la chimiothérapie avec de nouvelles molécules étudiées dans des conditions méthodologiques rigoureuses. 1. Chirurgie du mésothéliome pleural. La chirurgie du mésothéliome pleural peut s'effectuer dans plusieurs optiques différentes : - contrôler un épanchement pleural récidivant, - effectuer une cytoréduction tumorale maximale, - permettre l'application de modalités thérapeutiques intra-pleurales. L'importance du volume tumoral résiduel après chirurgie de cytoréduction a une implication pronostique (25), ce qui tend à valider le concept d'une chirurgie maximaliste du mésothéliome malin. L'obtention d'une résection complète de la tumeur étant virtuellement impossible, l'objectif de la chirurgie de réduction tumorale va s'avérer être d'obtenir une résection macroscopiquement complète (R1) (26). Deux modalités de chirurgie de réduction tumorale sont proposées pour le mésothéliome malin, la pleurectomie-décortication et la pleuropneumonectomie extra-pleurale Pleurectomie-décortication. La pleurectomie-décortication reflète en fait plusieurs types d'intervention selon les équipes et les publications allant de l'obtention d'une symphyse pleurale à titre palliatif à une chirurgie à visée cytoréductrice pouvant comporter une résection diaphragmatique et péricardique (27) ; l'imig a récemment proposé une terminologie consensuelle (27-28). La pleurectomie-décortication consiste en l'exérèse aussi complète que possible de la tumeur infiltrant la plèvre pariétale et la plèvre viscérale. Il s'agit d'une pleurectomie sub-totale, préservant le poumon et le diaphragme. La difficulté réside dans l'obtention d'un plan de clivage entre la tumeur et le poumon. Elle n'apparaît réalisable que dans les stades IMIG IA et IB avec un envahissement limité de la plèvre viscérale. Certaines équipes effectuent dans les stades T2 une résection de la plèvre viscérale jusqu'au niveau des scissures (29). La pleurectomie-décortication élargie (29) comporte une résection diaphragmatique et/ou péricardique de manière similaire à la pleuro-pneumonectomie extra-pleurale ; l'objectif est clairement celui d'une cytoréduction maximale préservant le tissu pulmonaire dans l'optique de l'administration de traitements adjuvants destinés à traiter la maladie résiduelle (chimiothérapie intra-pleurale ou systémique, radiothérapie). Elle est habituellement associée à un curage ganglionnaire exhaustif. La sélection des patients candidats à une pleurectomie-décortication élargie est fondée sur l'identification des stades précoces T1 ou T2, sans atteinte ganglionnaire médiastinale (TEP au 18-FDG, médiastinoscopie, écho-endoscopie), sans atteinte pariétale (IRM) ou extra-thoracique (TEP au 18-FDG). Ce type de chirurgie offre les avantages d'une morbidité réduite, d'une action symphysante évitant les épanchements pleuraux récidivants et d'une économie de tissu pulmonaire fonctionnel. La mortalité rapportée varie de 1 à 4%. Son principal inconvénient est une résection en règle incomplète en cas d'atteinte massive de la plèvre viscérale (T2) avec une limitation possible vis-à-vis des traitements adjuvants, notamment de la radiothérapie du fait du poumon sous-jacent, conduisant à un risque élevé de rechute loco-régionale (30). La morbidité réduite offre en revanche l'avantage d'une meilleure accessibilité aux traitements adjuvants : chimiothérapie adjuvante (31), thérapeutique intra-pleurale (chimiothérapie, photochimiothérapie, chimiothérapie en hyperthermie (32)). L'administration d'une radiothérapie demeure problématique en raison du poumon sous-jacent laissé en place qui, de même que le poumon contro-latéral, peut être exposé à une dose moyenne d'irradiation élevée ; la radiothérapie doit ainsi faire appel aux techniques modernes telles que 14 P a g e

15 la modulation d'intensité (IMRT) (33) ou la tomothérapie (34) qui demeurent en cours de validation dans cette indication. L'effet sur la survie de la pleurectomie-décortication est d'appréciation difficile ; la médiane de survie varie de 14 à 30 mois et la survie à 2 ans de 11% à 50%, traduisant l'hétérogénéité des séries. Un essai randomisé récent montre l'absence de bénéfice en termes de survie, de qualité de vie ou de contrôle de la pleurésie d'une pleurectomie simple par rapport à un talcage pleural (35). L'analyse rétrospective de 663 patients opérés dans 3 centres américains montre un avantage de survie pour les patients ayant été traités par pleurectomie (médiane de survie de 16 mois) par rapport à ceux traités par pleuro-pneumonectomie extra-pleurale (médiane à 12 mois) (36). Cet avantage de survie en faveur de la pleurectomie par rapport à la pleuro-pneumonectomie à stades comparables est également retrouvé dans une étude anglaise non randomisée (37) mais non dans la série de l'iaslc-imig (7). RECOMMANDATIONS --- La pleurectomie avec décortication ou élargissement doit être discutée dans les stades IA et IB, éventuellement certains stades II en concertation pluridisciplinaire. L évaluation avant d'envisager une pleurectomie-décortication doit préciser au mieux le stade: - scanner thoracique avec injection de contraste comportant des coupes descendant jusqu'aux piliers du diaphragme, - recherche d'une invasion trans-diaphragmatique par IRM, - appréciation de l'extension médiastinale par TEP au FDG avec contrôle histologique des adénopathies à caractère hypermétabolique par médiastinoscopie (7, 4R, 4L, 2R), écho-endoscopie oesophagienne ou transbronchique, recherche d'une atteinte extra-thoracique par TEP-FDG Pleuro-pneumonectomie extra-pleurale (PPEP). La PPEP est une intervention lourde, consistant en l'exérèse de la plèvre pariétale associée à une pneumonectomie intra-péricardique, de l'hémidiaphragme et du péricarde homolatéral. L'exérèse du poumon permet d'effectuer une irradiation post-opératoire de l'hémithorax. Elle s intègre souvent dans une stratégie thérapeutique multimodale ( ). La survie des patients traités par PPEP varie en termes de médiane de 10 à 25 mois, avec une survie à 2 ans de 27 à 40%, et 9 à 15% de survivants à 5 ans (39-40). L'analyse des facteurs pronostiques (46)montre l'influence favorable du stade précoce (particulièrement de l'absence d'atteinte ganglionnaire extra-pleurale), de l'histologie épithéliale, du sexe féminin, des traitements adjuvants (radiothérapie et chimiothérapie) et du caractère "complet" de la résection chirurgicale sur la survie des patients opérés, ce dernier critère étant d'appréciation difficile. Cette technique étant grevée d une morbi-mortalité péri-opératoire non négligeable (47), son utilisation ne peut se justifier que si l'intervention est susceptible d'améliorer la survie. La PPEP n'apporte clairement pas de bénéfice de survie, même en cas de résection complète, chez les patients atteints d'un mésothéliome malin de stade III (T3 ou N2) dont la survie est comparable à celle des patients traités par chimiothérapie seule (7). Elle ne doit potentiellement s'adresser qu'à une minorité de patients soigneusement sélectionnés sur leur capacité cardio-respiratoire à subir l'intervention, et sur un bilan carcinologique exhaustif capable d'identifier les tumeurs épithéliales de stade I ou II (46). Malgré un staging pré-opératoire exhaustif, l'évaluation préopératoire sous-estime en règle l'extension tumorale réelle, ce qui rend difficile l'identification pré-chirurgicale des patients susceptibles de bénéficier d'une chirurgie radicale. La seule étude randomisée testant l'impact de la PPEP dans la stratégie thérapeutique est l'étude "MARS" (Mesothelioma and Radical Surgery) conduite au Royaume-Uni (44). Cinquante patients sur 112 enregistrés et traités par chimiothérapie ont été randomisés entre PPEP et poursuite d'une prise en charge non chirurgicale. Sur les 24 patients randomisés dans le bras chirurgie, seulement 16 patients ont pu être opérés de façon complète ; la mortalité péri-opératoire chez les patients pour lesquels la chirurgie a été tentée a été de 15,8%. La médiane de survie des patients du bras chirurgie est en intention de traiter de 14,4 mois (par rapport à la randomisation) contre 19,5 mois dans le bras non chirurgical avec un HR à 1,9 (0,92-3,93) et à 2,75 (1,21-6,26) 15 P a g e

16 après ajustement sur les facteurs pronostiques. La forte proportion de stades T3 (38% dans le bras EPP) peut néanmoins constituer un élément en défaveur d'une attitude chirurgicale. L'analyse rétrospective de 663 patients conduite par stades afin de limiter les biais de sélection des patients retrouve un avantage non significatif de survie en faveur de la pleurectomie dans les stades I et à l'inverse en faveur de la PPEP pour les stades II(36). En revanche, la survie des patients de stade I dans la série de l'imig est rétrospectivement meilleure après PPEP qu'avec une pleurectomie-décortication (7). La majorité des équipes se recentre actuellement sur les techniques de pleurectomie-décortication, notamment élargie (37). Une méta-analyse récente des traitements chirurgicaux des mésothéliomes démontre une mortalité périopératoire et une morbidité significativement plus faibles pour la pleurectomie décortication élargie par rapport à la PPEP et une tendance en terme de survie globale en faveur de la pleurectomie décortication (48). Ces données amènent à reconsidérer la place de la PPEP dans la stratégie thérapeutique et à la remplacer par les techniques chirurgicales de réduction tumorale avec épargne du tissu pulmonaire telle que la pleurectomie-décortication étendue dans le cadre de stratégies multimodales, notamment en cas de stade I. La supériorité de la PPEP en termes de survie par rapport à la pleurectomie dans les stades IA ou IB n'est en effet pas établie(36), ce qui doit limiter la réalisation de la PPEP par des équipes entraînées après avis d'une RCP nationale ou dans le cadre d'études cliniques (49). RECOMMANDATIONS --- La pleuro-pneumonectomie extra-pleurale ne doit être entreprise qu'après l'avis d'une RCP nationale, par une équipe entraînée à ce type de chirurgie, si possible dans le cadre d'un essai clinique Symphyse pleurale. Celle-ci doit être systématiquement proposée en cas d'épanchement pleural liquidien, sauf lorsqu'une pleurectomie-décortication est envisagée. La méthode de référence consiste en un talcage sous thoracoscopie, le cas échéant lors de la thoracoscopie initiale en cas de découverte de lésions malignes sans ambiguïté. En cas de poumon "trappé", un talcage en suspension par l'intermédiaire d'un drain thoracique peut être réalisé. En cas d'échec de la symphyse et d'un épanchement pleural récidivant symptomatique, un drainage à demeure par cathéter pleural éventuellement tunnellisé peut être proposé à titre de confort. RECOMMANDATIONS Une symphyse pleurale doit être systématiquement proposée en cas de mésothéliome malin avec épanchement pleural symptomatique. - Le talcage sous thoracoscopie constitue la méthode de référence. - Le talcage doit être évité lors de la thoracoscopie initiale lorsqu'il n'existe pas de certitude diagnostique ou lorsqu'une pleurectomie est envisagée. 2. Radiothérapie du mésothéliome pleural Radiothérapie "radicale" du mésothéliome pleural. Quelques études, dont beaucoup sont anciennes, ont testé une radiothérapie "radicale", avec des doses > 40 Gy. Les problèmes techniques sont importants, malgré une irradiation associant photons et électrons, en raison de la taille des champs incluant l'hémithorax, l'hémidiaphragme, et les ganglions médiastinaux. Les doses sont limitées par l'irradiation de l'aire cardiaque et parfois de l'aire hépatique. Le risque de fibrose pulmonaire est élevé, mais affecte généralement un parenchyme rendu peu fonctionnel par la tumeur. Les études rapportées (52-53) concernent un nombre limité de patients et font état de résultats en terme de survie laissant penser que la radiothérapie n'affecte guère l'histoire naturelle de la maladie. Les complications (pneumopathie radique, hépatite radique) peuvent être sévères. La radiothérapie externe au titre de modalité thérapeutique unique a de ce fait été abandonnée (52). 16 P a g e

17 2-2. Radiothérapie adjuvante après pleuro-pneumonectomie extra-pleurale. Après pleuro-pneumonectomie extra-pleurale, l'exérèse du poumon permet d'envisager l'irradiation de l'hémithorax atteint dans l'optique de réduire la fréquence des rechutes locales. La définition des champs d'irradiation demeure difficile avec un risque d'irradiation non négligeable de l'aire cardiaque et des viscères abdominaux. Les doses utilisées après PPEP sont de l'ordre de 50 à 54 Gy (53). La radiothérapie adjuvante paraît réduire significativement le risque de rechute loco-régionale après PPEP et constitue un facteur pronostique indépendant pour la survie des patients opérés de façon radicale (8). Elle est ainsi recommandée après chirurgie radicale, bien que ses modalités ne soient pas clairement établies. L'IMRT ou la tomothérapie (34) pourraient permettre de délivrer une dose plus élevée sur les zones à risque de rechute en épargnant plus efficacement les organes critiques (55-56). RECOMMANDATIONS --- Après chirurgie à visée radicale (pleuropneumonectomie extra-pleurale), l'irradiation externe de l'hémithorax atteint est conseillée afin de diminuer le risque de rechute loco-régionale. Options : Une radiothérapie en modulation d intensité, la tomothérapie et les techniques de blocage respiratoire seraient plus performantes qu une irradiation classique Radiothérapie adjuvante après pleurectomie-décortication. L'irradiation hémithoracique après pleurectomie-décortication se heurte au problème de la toxicité pulmonaire et nécessiterait donc des techniques d'irradiation particulière telles que l'intensité de modulation (IMRT) ou la tomothérapie. Les premiers résultats de l'imrt après PPEP ont été marqués par une toxicité pulmonaire importante sur le poumon contro-latéral, parfois fatale, liée à une dose pulmonaire moyenne trop élevée ( ). Une étude rétrospective récente d'irradiation en IMRT de patients n'ayant pas eu de PPEP (irradiation palliative ou après pleurectomie-décortication) met en évidence une efficacité intéressante (médiane de survie de 26 mois après pleurectomie-décortication à compter du début de l'irradiation) avec toutefois 20% des patients ayant une pneumopathie radique de grade 3 (59). L'IMRT doit donc s'effectuer pour l'instant dans le cadre de protocoles précis. La tomothérapie permettrait de délivrer une dose plus homogène sur le volumecoible mais comporte le même risque de toxicité pulmonaire liée au volume pulmonaire irradié. Elle nécessite un recul plus important (34) et son emploi doit également se faire dans le cadre d'essais prospectifs, surtout dans le cas d'une irradiation "poumons en place" après pleurectomie-décortication Radiothérapie préventive de l'envahissement pariétal à partir des trajets de ponction ou drainage. Une irradiation externe délivrée en électrons à la dose de 3 fractions de 7 Gy semble réduire la fréquence des envahissements de la paroi thoracique à partir des trajets de ponction, de drainage, ou des cicatrices de thoracoscopie-thoracotomie (60); une étude australienne (61) n'a pas retrouvé de bénéfice significatif avec un protocole voisin. Les recommandations européennes ne tranchent pas sur l'utilité de la radiothérapie prophylactique (49). OPTION : Une irradiation des trajets de ponction, drainage, thoracoscopie, thoracotomie peut être proposée afin de réduire la fréquence des envahissements pariétaux Radiothérapie palliative. La radiothérapie peut être utilisée dans une optique antalgique, avec des doses équivalentes à Gy (protocoles hypofractionnés) avec une amélioration symptomatique dans environ 50% à 60% des cas ( ). La radiothérapie peut être plus rarement utilisée à visée décompressive en cas d'atteinte médiastinale. RECOMMANDATIONS --- La radiothérapie conserve une efficacité antalgique dans une optique palliative ; des traitements hypofractionnés à étalement court seront préférés à une irradiation plus étalée. 3. Chimiothérapie du mésothéliome pleural. L'intérêt de la chimiothérapie dans le mésothéliome malin est longtemps demeuré un sujet de controverse. En effet, son évaluation s'avérait difficile : publication sur de petits nombres de patients, facteurs pronostiques non pris en compte, évaluation de la réponse au traitement difficile avant l'ère de la tomodensitométrie, effet 17 P a g e

18 sur la survie non étudié par rapport à un groupe témoin. Aussi, de nombreux cytostatiques, seuls ou en association, n'ont-ils pas été correctement évalués dans cette pathologie. L'apparition de nouveaux cytotoxiques, notamment dans la classe des antimétabolites, apporte néanmoins un regain d'intérêt dans la chimiothérapie du mésothéliome malin Critères d'évaluation de la chimiothérapie. La difficile application des critères OMS (mesure bidimensionnelle des cibles mesurables peu adaptée à l'épaississement pleural circonférentiel observé dans le mésothéliome pleural) a fait considérer les critères RECIST avec beaucoup d'intérêt pour l'évaluation de cette maladie. Néanmoins, les variations obtenues dans l'appréciation de la réponse entre les critères OMS et les critères RECIST (65) et la difficulté d'adapter littéralement les critères RECIST (notamment dans la définition du plus long diamètre) au cas spécifique du mésothéliome pleural ont conduit certains auteurs à proposer des critères RECIST modifiés pour le mésothéliome pleural (66). L'évaluation de la réponse à la chimiothérapie est basée sur la mesure unidimensionnelle de l'épaississement tumoral perpendiculairement à la paroi thoracique ou au médiastin en deux endroits, ceci à trois niveaux différents sur le scanner, repérables par le niveau de division de bronches importantes. Les lésions mesurables (nodules) sont évaluées selon les critères RECIST classiques ; la mesure totale correspond à la somme des mesures unidimensionnelles avec une définition de la réponse partielle, de la stabilité et de la progression identique à celle des critères RECIST. RECOMMANDATIONS --- L'évaluation de la réponse à la chimiothérapie dans le mésothéliome malin doit être effectuée selon les critères RECIST modifiés. De ce fait, un scanner pré-thérapeutique réalisé après une symphyse pleurale est recommandé Monochimiothérapie. Le mésothéliome malin est une tumeur relativement peu chimio-sensible. Certaines drogues possèdent une activité : anthracyclines (les nouvelles molécules n'obtenant pas de résultats supérieurs à la doxorubicine), cisplatine et carboplatine, mitomycine, ifosfamide, les antimétabolites (gemcitabine et antifolates : méthotrexate, pemetrexed (67), raltitrexed (68)), et de façon récente la vinorelbine (69). Les études récentes, méthodologiquement plus sûres, mettent en exergue l'intérêt des antimétabolites, et plus particulièrement des antifolates récents comme le raltitrexed et le pemetrexed, qui offrent un ratio efficacité-tolérance intéressant. La seule étude réalisée comparant chimiothérapie aux soins de support seuls (70) a confirmé l'activité de la vinorelbine en monothérapie, bien que le bénéfice de survie n'atteigne pas le seuil de la signification statistique Polychimiothérapie. L'équipe de l'european Lung Cancer Working Party (ELCWP) a effectué une analyse des études de chimiothérapie menées dans le mésothéliome malin de 1983 à 2001 (71) met en exergue le rôle pivot du cisplatine, qui apparaît clairement comme la drogue la plus active en termes de taux de réponses. La supériorité du cisplatine sur le carboplatine est probable sur ces données. L'activité antitumorale de la polychimiothérapie est supérieure à celle de la monothérapie, en tenant compte du fait que la majorité des combinaisons comportait un sel de platine. Les associations plus récentes reposant sur l'association d'un sel de platine et d'un antimétabolite semblent être douées d'une activité supérieure (cisplatine - gemcitabine, cisplatine - pemetrexed, cisplatine ou oxaliplatine - raltitrexed). La première grande étude de phase III internationale (72) a permis de démontrer la supériorité de l'association cisplatine - pemetrexed (Alimta ) par rapport au cisplatine seul. Cette étude qui a inclus 456 patients montre pour l'association cisplatine - pemetrexed un bénéfice en terme de taux de réponses, de survie sans progression, de survie et de qualité de vie. La toxicité de cette combinaison est faible dès lors que les patients reçoivent une supplémentation en acide folique et en vitamine B12. Cette étude démontre que la chimiothérapie peut apporter un bénéfice de survie et de qualité de vie dans les formes avancées de mésothéliome. Une seconde étude de phase III construite sur le même modèle a comparé toujours au cisplatine seul le schéma cisplatine raltitrexed (73), confirmant la supériorité de la bithérapie en termes de taux de réponses et de survie. Le bénéfice obtenu par ce schéma cisplatine raltitrexed est de plus faible amplitude qu'avec l'association cisplatine pemetrexed, les résultats du bras contrôle basé sur le cisplatine seul étant tout à fait comparables dans les deux études. L'association cisplatine pemetrexed 18 P a g e

19 constitue actuellement le traitement de référence des formes avancées du mésothéliome pleural ; les schémas associant le cisplatine à un antimétabolite (gemcitabine (75-76), raltitrexed (73)) peuvent être considérés comme des alternatives acceptables. L'association carboplatine-pemetrexed a fait l'objet d'une phase I/II permettant d'obtenir avec une AUC à 5 pour le Carboplatine et une posologie de 500 mg/m2 pour le Pemetrexed (sans supplémentation vitaminique) un taux de réponses de 32% (76) ; une récente et large étude de phase II conduite avec une posologie identique confirme l'activité de cette combinaison avec un taux de réponses de 19% et 47% de stabilisations (77). Les données du programme d'accès au pemetrexed confirment par ailleurs l'activité en termes de taux de réponses des associations cisplatine-pemetrexed et carboplatinepemetrexed (78). Les schémas d'association de la vinorelbine à un sel de platine (cisplatine, carboplatine) apparaissent doués d'une certaine activité en phase II mais n'ont pas été validés en phase III (79). L'adjonction d'un traitement anti-angiogénique par bevacizumab à une chimiothérapie de type cisplatine-gemcitabine n'en améliore pas l'efficacité (80). Un essai de l IFCT-GFPC (MAPS) évaluant l intérêt de l adjonction du bevacizumab au cisplatine pemetrexed suivi d une maintenance par bevacizumab a terminé son recrutement. De nombreuses questions demeurent non résolues : mise en route de la chimiothérapie d'emblée ou lors d'une évolutivité symptomatique de la maladie, poursuite du traitement chez les patients stabilisés par la chimiothérapie, traitement des sujets âgés, chimiothérapie de seconde ligne après obtention d'une réponse en première ligne. Une étude portant sur un nombre limité de patients (81) tend à démontrer un avantage de survie en débutant la chimiothérapie dès le diagnostic par rapport à un traitement différé au moment d'apparition des symptômes. Il n'y a aucune étude évaluant l'intérêt d'une chimiothérapie de maintenance par pemetrexed après chimiothérapie de type cisplatine-pemetrexed Chimiothérapie de seconde ligne. Il n'existe actuellement pas de standard thérapeutique en seconde ligne thérapeutique dans le mésothéliome malin. Le pemetrexed s'est avéré supérieur aux soins de support seuls en terme de réponse et de survie sans progression dans la seule étude randomisée conduite dans cette situation de seconde ligne chez des patients non traités par pemetrexed en première ligne ; l'absence de bénéfice de survie peut s'expliquer dans cet essai par l'introduction secondaire fréquente d'une chimiothérapie (notamment le pemetrexed) dans le bras "soins de support" (82). Les données du programme d'accès au pemetrexed font état d'un taux de réponses de 12,1% chez les patients pré-traités, similaire à celui obtenu en première ligne (83). De même, l'essai de phase II conduit par Sorensen (84) confirme l'activité du pemetrexed en seconde ligne après une association à base de platine en première ligne avec un taux de réponses de 21%. Il est possible de reprendre en seconde ligne une chimiothérapie par pemetrexed en cas de durée de réponse prolongée à une première ligne comportant du pemetrexed (86-87). L'association oxaliplatine (130 mg/m 2 ) raltitrexed (3 mg/m 2 ) toutes les 3 semaines (87) entraîne des réponses objectives chez 20% de 70 patients atteints de mésothéliome malin, dont 15 antérieurement traités et un tiers avec des facteurs de pronostic péjoratif. La vinorelbine en monothérapie a été testée en seconde ligne chez 63 patients avec un taux de réponses de 16% et une survie médiane de 9,6 mois (89-90). RECOMMANDATIONS La chimiothérapie de référence du mésothéliome malin repose sur l'association cisplatine 75 mg/m 2 pemetrexed 500 mg/m 2 administrée toutes les 3 semaines avec une supplémentation vitaminique B12 (1000 µg par voie IM toutes les 9 semaines) et B9 (350 à 1000 µg/jour) à débuter au moins 7 jours avant le début de la chimiothérapie. 6 cycles maximum. - En cas de contre-indication au cisplatine, on peut proposer l'association carboplatine (AUC 5, formule de Calvert 1 ) pemetrexed 500 mg/m 2 administrée toutes les 3 semaines avec la même supplémentation vitaminique. - L'introduction précoce de la chimiothérapie dans les formes non résécables paraît préférable à une mise en route différée à l'apparition des symptômes chez les patients non symptomatiques au moment du diagnostic. 1 Dose (mg) = AUC x (Clairance de la créatinine par Cockroft + 25) 19 P a g e