Apathie, profil actimétrique nocturne et gènes de l horloge biologique. Plan:

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1 Apathie, profil actimétrique nocturne et gènes de l horloge biologique CMRR Nice Emmanuel Mulin Plan: Préambule Apathie et maladie d Alzheimer Sommeil et maladie d Alzheimer Données de chronobiologie Rationnel Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion 1

2 Préambule: Perte d autonomie Modèle étiopathogénique Relations entre les troubles Techniques d évaluation objectives Apathie et maladie d Alzheimer: - épidémiologie Benoit, Press Med,

3 Apathie et maladie d Alzheimer: - épidémiologie D après Aalten, 2007 Apathie et maladie d Alzheimer: - outils d évaluation Echelles AES (Marin, 1991) Inventaire Apathie (Robert, 2002) NPI item apathie (Cummings, 1994) Outils plus objectifs Actigraphie (Muller, 2006; David, 2009) Autres (Dubal, 2004; David, 2008) David, Dementia, in press 3

4 Apathie et maladie d Alzheimer: - profils actigraphiques Apathie et maladie d Alzheimer: - profils actigraphiques 4

5 Apathie et maladie d Alzheimer: - profils actigraphiques Sommeil et maladie d Alzheimer: -vieillissement Organisation redevient polyphasique Difficultés pour maintenir sommeil et éveil (Van Someren, 2000) Sujet âgé sain Nombre d éveils Sommeil diurne Sommeil lent profond - amplitude faible Maladie d Alzheimer Sommeil lent léger Sommeil paradoxal Fragmentation - Changements de stade Rythme veille / sommeil latence diminuée Moindre adaptation aux rythmes extérieurs Désynchronisation ++ avec rythmes extérieurs 5

6 Sommeil et maladie d Alzheimer: - épidémiologie D après Moran, 2005 Sommeil et maladie d Alzheimer: - troubles du sommeil Probablement sous-évalués (Yesavage, 2003) Retentissement important: Majorent les troubles cognitifs (Montplaisir, 1995) Majorent les autres symptômes neuropsychiatriques et altèrent la qualité de vie et l autonomie (Carvalho-Bos, 2007) Majorent le stress chez les accompagnants (Beaudreau, 2008) Grande hétérogénéité du sommeil chez les patients MA (Berronach, 2008) 6

7 Sommeil et maladie d Alzheimer: - étiopathogénie Données animales: souris Tg2576 (voies cholinergiques) (Wisor, 2005, Huitron-Resendiz, 2005) Données chez l Homme: Éléments comportementaux (Paniagua, 2008) Modifications neurobiologiques Altération NSC (Stopa, 1999) Mélatonine diminuée dans LCR (Liu, 1999) Modifications des rythmes circadiens: privation de sommeil sans rebond les nuits suivantes (Buysse, 1992) déstructuration diurne (Robert, 2005) / nocturne (Eus.J, 1996; Berronach, 2008) relation troubles du rythme circadien et troubles du sommeil chez les patients MA (Van Someren, 1993) Hypothèse génétique: Gène de l APOE4 / fragmentation du sommeil (Yesavage, 2006) Gènes de l horloge biologique? Sommeil et maladie d Alzheimer: - Outils d évaluation Évaluation subjective par échelles/questionnaires: Sleep disorder Inventory (Tractenberg, 2003) Index de qualité du Sommeil de Pittsburg (Buysse, 1989) NPI item sommeil (Cummings, 1997) Agenda du sommeil (subjectif) Évaluation objective par Polysomnographie (Orr, 1985) Évaluation objective par Actigraphie (Ancoli-Israel, 2003) 7

8 Sommeil et maladie d Alzheimer: - profils actigraphiques Sommeil et maladie d Alzheimer: - profils actigraphiques 8

9 Sommeil et maladie d Alzheimer: - profils actigraphiques Données de chronobiologie: D après Borberly, 1982/Mongrain

10 Données de chronobiologie: D après Claustrat, 2009 Données de chronobiologie: D après Tournier,

11 Données de chronobiologie: D après Clayton, 2001 Données de chronobiologie: - gènes de l horloge et troubles des rythmes Variabilité phénotypique inter-individuelle Clock: typologie circadienne (Katzenberg, 1998) PER3: typologie «extrême du soir» et performances cognitives moindre après PS (Archer, 3; Viola, 2007) PER3: syndrome de retard de phase (Ebiwasa, 2001) Mutation dominante de PER2: syndrome d avance de phase (Satoh, 2003) Gènes de l horloge biologique/troubles du sommeil dans la démence (Craig, 2006) 11

12 -rationnel APATHIE? SOMMEIL Possibilité chez certains patients d une déstructuration globale du rythme veillesommeil Influence génétique? -rationnel Hypothèse principale: Relation entre apathie et trouble du sommeil chez certains patients MA à des stades légers à modérés Hypothèse secondaire: Certains polymorphismes des gènes de l horloge biologique seraient associés à la fragmentation du sommeil chez ces patients 12

13 -matériels et méthodes DCA NPI apa -matériels et méthodes Actimètre: Motion logger Actigraph Mode ZCM: capteur de fréquence Période de 60 secondes Algorithme mathématique Cole-Kripke Un agenda du sommeil était tenu avec l accompagnant: heure de coucher et de lever 13

14 Prélèvement salivaire -matériels et méthodes Séquençage par la technique Illumina. Approche à haut débit permettant d analyser des milliers de polymorphismes (SNPs) et de typer de 384 à 1536 loci simultanément. Gènes candidats: gènes de l horloge biologique Critères d inclusion: fréquence allèle mineur > 15% présence sur la puce illumina -résultats de l étude actigraphique 14

15 -résultats de l étude actigraphique -résultats de l étude actigraphique Augmentation de la latence D endormissement 15

16 -résultats de l étude actigraphique Augmentation de la latence D endormissement Augmentation de la fragmentation du sommeil -résultats de l étude actigraphique Augmentation de la latence D endormissement Augmentation de la fragmentation du sommeil Augmentation du TPL 16

17 -résultats de l étude actigraphique Augmentation de la latence D endormissement Augmentation de la fragmentation du sommeil Augmentation du TPL Augmentation du nombre de siestes -résultats de l étude actigraphique Augmentation de la latence D endormissement Augmentation de la fragmentation du sommeil Augmentation du TPL Augmentation du nombre de siestes Diminution de L activité motrice Moyenne 17

18 -Discussion L augmentation des siestes et la diminution de l activité motrice moyenne diurne chez les patients apathiques concordent avec les données de la littérature: L actigraphie est un outil intéressant pour évaluer l apathie chez les patients MA (David, 2009) -Discussion Difficultés d endormissement/ de ré-endormissement 18

19 -Discussion sommeil plus fragmenté (Onen, 2007) lien apathie/troubles du sommeil déstructuration global du rythme circadien activité-repos voire veille-sommeil. Limites: - Discussion Actigraphie: outil d évaluation de l activité nécessite une extrapolation pour le sommeil Actigraphie: mesure toute activité sans notion du caractère orienté vers un but Statistiques: dispersion relativement importante des valeurs mesurées dans chaque population 19

20 - résultats de l étude génétique - résultats de l étude génétique 20

21 - résultats de l étude génétique -Discussion de l étude génétique Pas de résultats significatifs après correction de Bonferroni pour définir une polymorphisme génétique en lien avec les profils phénotypiques Effectif relativement réduit Ces résultats n excluent pas un rôle potentiel du polymorphisme des gènes de l horloge Mécanisme polygénique possible Origine multifactorielle un polymorphisme de PER3 est le plus proche de la significativité (VNTR) 21

22 Limites: -Discussion de l étude génétique L étude ne prend pas en compte la composante homéostasique du sommeil Pas de donnée sur le rôle de la synchronisation des horloges périphériques chez les patients MA: possible rôle de l expression génique L étude ne porte que sur le sommeil sans distinction de l activité diurne L analyse n a porté que sur les polymorphismes répondant aux critères d inclusion et présents sur la puce Illumina Conclusion: Actigraphie semble utile pour le dépistage des troubles du sommeil chez les patients MA. Intérêt d une étude polysomnographique comparant les patients MA apathiques et non-apathiques. Les résultats évoquent l existence d un groupe de patients présentant une déstructuration globale des rythmes veille-sommeil dès les stades légers à modérés. 22

23 Conclusion: 4 sous-groupes de patients MA: Non-apathiques et sans troubles du sommeil Non-apathiques et avec troubles du sommeil Apathiques et sans troubles du sommeil Apathiques et avec troubles du sommeil Cette dernière catégorie de patients pourrait présenter des troubles en lien avec le polymorphisme de gènes de l horloge biologique Remerciements CMRR Nice Pr P.H. ROBERT Dr Renaud David Solange Granier Stanford University Departement of Psychiatry and behavioral sciences Pr J. Yesavage J. Zeitzer Léah Friedman Conseil Général 06 CHU de NICE 23

24 «Je pensais que vous aviez une mémoire d éléphant mais les résultats parlent d eux-mêmes: vous avez la maladie d Alzheimer» 24

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