Quand et comment doser les antibiotiques en réanimation. Sébastien Tanaka Philippe Montravers DAR CHU Bichat Université Paris Diderot

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1 Quand et comment doser les antibiotiques en réanimation Sébastien Tanaka Philippe Montravers DAR CHU Bichat Université Paris Diderot

2 Pourquoi doser les antibiotiques?

3 Amikacine 1g/j pendant 35 jours Administration uni-quotidienne Conc au pic (mg/l) Botha et al. ICM Concentration plasmatique au pic jours

4 Concentration plasmatique au pic Volume de distribution Vd (L) Botha et al. ICM. 1996

5 Variabilité dans le temps 40 patients en sepsis à BGN 6 mg/kg de gentamicine en 20 min pk à 2 et 7 jours d administration J2 Vd 0,43 ± 0,12 L/Kg J7 Vd 0,29 ± 0,17 L/Kg Triginer C et al. Intensive Care Med. 1990

6 Pharmacocinétique du Meropenem dans les péritonites Meropenem 1g/8h Péritonites Volontaires sains Cmax (micg/ml) 47,6 ± 17 61,6 ± 6,8 ASC (micg.h/ml) 57,5 ± 20 77,5 ± 11,5 T ½ (h) 1, 04 0,98 Cl (ml/min) 315 ± ± 31 Veq (L) 26,7 ± 6,8 12,5 ± 1.5 Variabilité par rapport aux volontaires sains Bedikian et al. AAC. 1994

7 Teicoplanine Variabilité inter-individuelle en réanimation Teicoplanine 6 mg/kg/48 h puis 6 mg/kg/j test à J4 n=12 Age (Years) IMC (kg/m2) Albumine (g/l) Cl cr (ml/min) Médiane Min Max C max C min ASC 0-24h Cl T>10µg/mL ASC 0-24>10µg/mL (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml/h) (ml/kg/min) (%) Médiane Min Max X 2 X 6 X 6 X 6 X 8 X 5 Barbot et al. ICM. 2003

8 Concentrations au pic ASC Volume de distribution Liaison protéique Volume sanguin et extracellulaire Conc sang Réduit Réduit Augmenté/réduit Augmenté/réduit Augmenté/réduit C pic Demi-vie Réduit/Augmenté C résiduelle Temps

9 Pourquoi doser? Comment raisonner?

10 Espace extravasculaire Sang Lié Tissus peu vascularisés Libre

11 Importance de la PK dans le bon usage des antibiotiques Hydrophiles Lipophiles Exemples β-lactamines Aminocosides Glycopeptides Colistine Linezolide Fluoroquinolones Macrolides Lincosamides Tigecycline PK Générale PK en réanimation Faible Vd Clairance prédominance rénale Faible passage intracellulaire Vd CL ou selon la fonction rénale Haut Vd Clairance hépatique prédominante Bonne pénétration intracellulaire Vd largement inchangé CL ou selon la fonction hépatique CL, clairance; Vd, volume de distribution Roberts J et al. Crit Care Med. 2009

12 Pharmacocinétique et sepsis Sepsis Increased cardiac output Leaky capillaries and/or altered protein binding Normal organ function End organ dysfunction (eg renal or hepatic) Renal End replacement organ dysfunction therapy (eg renal or hepatic) Increased CL Increased Vd Unchanged Vd Decreased CL Altered CL and increased Vd Low plasma concentrations Normal plasma concentrations High plasma concentrations Plasma concentrations? Roberts J et al. Crit Care Med. 2009

13 Modification de la pharmacocinétique Remplissage vasculaire et transfusion sanguine Hypovolémie/ surcharge/ troisième secteur Thérapeutiques de réanimation (ex: VM) Dysfonction d organes - Rein - Foie - Cardio-vasculaire

14 Effet de la VM? Effet des amines?

15 Conséquences pk de la ventilation mécanique Augmentation de la pression intra-thoracique Diminution des débits régionaux hépatiques et rénaux Augmentation de l eau extra-vasculaire Modification du Vd des agents hydrosolubles Gentamicine (3,5 mg/kg/j) ; patients sous ventilation mécanique Vd (L/kg) T ½ (H) C max (µg/ml) C min (µg/ml) Contrôle 0,25 2,9 5,53 0,92 VM 32 h 0,36 3,6 4,30 1,06 +44% +25% -22% +23% Triginer C et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991

16 Conc résiduelles Vancomycine (mg/l) Traitements associés et clairance rénale Réanimation cardio-vasculaire Augmentation du flux sanguin rénal - Dopamine - Dobutamine - Furosémide Risque de réduction des concentrations plasmatiques Traitements poursuivis Arrêt inotrope et diurétiques J3 J6-7 Pea F. et al.jac. 2000

17 Et dans le tissu? Perfusion antibiotique Sang Tissus bien vascularisés (cœur, foie, rein) Muscle Graisse Os, cartilage

18 Modification de la diffusion tissulaire Syndrome inflammatoire Etat de choc Modification des débits régionaux vasculaires Syndrome hémorragique Remplissage vasculaire Transfusion sanguine Hypoprotidémie

19 Patients en choc septique versus volontaires sains pipéracilline 4 g en 10 min microdialyse : muscle et tissu graisseux sous-cutané Joukhadar C et al. Crit Care Med. 2001

20 Muscles Volontaires sains Muscles patients septiques Graisse Volontaires sains Graisse patients septiques Joukhadar C et al. Crit Care Med. 2001

21 Volontaires sains Patients septiques Joukhadar C et al. Crit Care Med. 2001

22 Conséquences pk de la chirurgie 6 patients non septiques suivis après R valvulaire aortique 6 volontaires sains Pipéracilline 4 g IV Dosage dans le plasma, dans le muscle et en sous-cutané (microdialyse) Volontaires sains Patients de réanimation opérés Brunner M et al. CCM. 2000

23 Conséquences pk de la chirurgie Volontaires sains Patients de réanimation opérés Brunner M et al. CCM. 2000

24 Conséquences pk de la chirurgie Remplissage moyen des patients opérés : 4558ml Brunner M et al. Crit Care Med. 2000

25 Concentration pulmonaire des antibiotiques Espace extracellulaire Plasma Espace alvéolaire

26 Diffusion du linézolide administré en continu dans l alvéole pulmonaire 12 patients de réanimation; PAVM Linezolide bolus de 600mg puis 1200mg/j IVSE LBA à J2 pour réaliser le dosage

27 Diffusion de piperacilline/tazobactam dans l alvéole pulmonaire 40 patients de réanimation avec une PAVM Comparaison de deux concentrations de Piperacilline/Tazobactam en continu Pénétration alvéolaire de la pipéracilline = 40-50%; 56-85% pour le Tazobactam Boselli E et al. CCM. 2008

28 Diffusion péritonéale de la ceftazidime 18 péritonites graves de réanimation Ceftazidime: - administration continue, bolus de 1g puis 4,5 g/24h IVSE - administration intermittente: 1,5 g X 3/24H Intermittente Continue Intermittent Continue Serum Exsudat péritonéal Buijk et al. J Antimicrob Chemother. 2002

29 Nos doses sont-elles adaptées?

30 80 patients de réanimation en sepsis sévère ou choc septique Dosage plasmatique à H1, H1.5, H4.5 et H6 ou H8 PK adéquate = %T>4xCMI Seuil de CMI choisi selon les critères de l EUCAST pour Pseudomonas aeruginosa soit : - Meropenem; CMI à 2 µg/ml. - Ceftazidime et Cefepime; CMI à 8 µg/ml. - Piperacillin/tazobactam; CMI à 16 µg/ml. 1 dose 1 gr 2 gr 2 gr 4 gr Taccone FS et al. Critical Care. 2010

31 384 patients évalués dans 68 réanimations européennes Roberts et al. CID. 2014

32 Hites M et al. Antimicrob Agents Chemother 2013

33 49 patients obèses - 12 CEF : céfépime 2g puis adaptée en fonction de la clairance dose médiane journalière 6 [2-6] - 19 TZP: pipéracilline/tazobactam 4g 16 [12-16] - 37 MEM: méropénème 1g 3 [2-3] CT/MIC ratio, the drug concentration at the end of the optimal period of time/mic (Breakpoints for P.aeruginosa) Concentrations adéquates: 25% CEF, 47% TZP, 49% MEM Au total: Sous dosage chez 32% des patients obèses Surdosage chez 25% des patients obèses Hites M et al. Antimicrob Agents Chemother 2013

34 Hites M et al. Antimicrob Agents Chemother 2013

35 Diffusion tissulaire Cefazoline 2g IV avant chirurgie 9 obèses versus 7 nonobèses Mesure de la concentration au niveau du tissu interstitiel et graisseux (microdialyse) versus dans le plasma Diffusion interstitielle réduite de 25% chez l obèse Brill MJE. J AntimicrobChemother 2014

36 De Montmollin et al. ICM. 2014

37 De Montmollin et al. ICM. 2014

38 De Montmollin et al. ICM. 2014

39 63 patients de réanimation Administration d Amikacine, dose de charge entre 18 à 30mg/kg Monitorage quotidien de pic et résiduel Objectif Cpeak/CMI 8 63% des patients (n=40) à l objectif L augmentation des doses chez les 23 patients a permis d avoir des concentration optimal chez 79% des patients 37% des patients ont une résiduelle 5mg/l, entrainant des ajustements Seulement 17% des patients n ont pas eu besoin d ajustement de dose ou d intervalle d administration Duszynska et al. Crit Care. 2014

40 Duszynska et al. Crit Care. 2014

41 Duszynska et al. Crit Care. 2014

42 Ce qui veut dire en pratique: Il faut des dosages personnalisés Monitorer les concentrations plasmatiques Probablement augmenter les doses Privilégier les perfusions prolongés ou continues

43 En pratique: quid des posologies Il faut probablement augmenter les posologies - Amoxicilline 2g x 4-6/j - Gentamicine 8-10mg/kg/j en dose unique - Vancomycine 1-2g x 3/j - Imipenem 1g x 3-4/j - Meropenem 1 à 2g x 3-4/j - Céfotaxime 2g x 3-4/j - Ceftazidime 2g x 3-4/j

44 En pratique: quid des posologies Administration continue: dose de charge + entretien - Vancomycine 20-30mg/kg puis 30mg/kg/j (Cl sup 50ml/min) - Meropenem 2g puis 4-6g/j - Ceftazidime 15mg/kg puis 100mg/kg/j - Cefepime 2g puis 4-6g/j Administration prolongée - Piperacilline/tazobactam 4g en 4h x 3-4/j - Linezolide 300mg dose de charge puis 900mg à J1 puis 1200mg à J2

45 Comment doser les antibiotiques?

46 Méthodes de dosage des AB Microbiologique Immuno-enzymatique Chromatographie liquide haute performance (HPLC) Spectrographie de masse

47 Dosage microbiologique = mesure d une activité antibiotique mg/l Gamme d étalonnage Dosages Diam Méthode de référence N identifie pas les métabolites Conc

48 Dosage immuno-enzymatique Gamme d étalonnage Dosages Concentration en fonction de La densité optique

49 Chromatographie liquide haute performance (HPLC) Un fluide parcourt une colonne qui permet de diluer et de séparer le mélange selon la polarité. Un détecteur à la sortie appelé chromatogramme mesure l absorption de la lumière à la sortie de la colonne (pic). Permet de séparer les métabolites. Ceftazidime AB Métabolite Cefotaxime Ciprofloxacine Céfazoline

50 Spectrographie de masse Ionisation par des électrons d une molécule A en A+. Accélération de ces particules par un champ électrique puis déviation par un champ magnétique. Séparation en phase gazeuse de molécules ionisées en fonction de leur masse/charge. Permet de séparer les métabolites Précision du dosage +++

51 Comparaison des méthodes de dosage Microbiologie ImmunoE HPLC Spectrographie Spécificité ± (métabolites) Bonne Bonne Excellente Précision ± 10 % 5 % 5 à 10 % <0,001% Difficulté Facile Facile ± Complexe Rendu heures 30 min 2 heures Minute Coût Faible Elevé Elevé Très élevé

52 Dans quelles indications faire les dosages des antibiotiques en réanimation?

53 Tabah et al. JAC. 2015

54 Indication des dosages Concentrations thérapeutiques = éviter les sous dosages Concentrations toxiques = éviter les sur-dosages Concentrations suffisantes pour éviter l apparition de mutants

55 Indication des dosages Infections difficiles à traiter Du fait du germe Du fait du site Du fait du terrain - Pseudomonas - Germes de sensibilité diminuée S aureus GISA - Entérocoques - Endocardites - Méningite - Infection sur prothèse - Infection osseuse - Immunodéprimés, neutropéniques, greffés - Insuffisant rénal - Cirrhose - Brûlés - Nouveau né, prématuré - Vieillard - Obèses morbides

56 Indication des dosages Modifications cliniques - Apparition d un état de choc - Aggravation d une insuffisance rénale (EER ) - Ventilation mécanique - Introduction d inotropes - Chirurgie

57 Indication des dosages Recherche d explication à un échec thérapeutique Interactions médicamenteuses

58 Mesures en routine +++ Aminosides Glycopeptides Fluoroquinolones Carbapenemes Autres bétalactamines - - -

59 Organisation des dosages Résultats différents selon les modalités d administration - IVD (3 min), - IV lente en 10 min - Perfusion courte (30 min) ou 60 minutes - Perfusion continue - IM - Voie orale

60 Organisation des dosages Concentration résiduelle Avant une injection A distance de l injection avec des horaires précis - Heure d injection - Heure de prélèvement Pour interprétation

61 Organisation des dosages Concentration au pic - IV : 15 minutes après fin de perfusion et au bras opposé. 30 minutes pour les aminosides - SE en continu : selon besoin et au bras opposé - Voie orale : 1 à 3 heure selon les agents

62 Monitorage en pratique des concentrations sériques des aminosides Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle - du 1 er, 2 ème Cmax - de la vallée si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables Si traitement long (en pratique endocardite) - Cmin régulière

63 Concentrations plasmatiques attendues Aminosides - Pic - Résiduelle Gentamicine >30-40 mg/l < 0.5 mg/l Tobramycine >30-40 mg/l < 0.5 mg/l Netilmicine >30-40 mg/l < 0.5 mg/l Amikacine >60-80 mg/l < 2.5 mg/l Résiduelle pour les glycopeptides Vancomycine Teicoplanine >20-25 mg/l >20-25 mg/l df Recommandations COMAI APHP glycopeptides

64 Dosage et EER: aminoside N influence pas le Vd des aminosides mais la demi-vie d élimination. En pratique, dose identique mais espacement des suivantes avec monitorage des Cmin. HDI: dose unique avant la séance, diminution de l intervalle inter-dose et monitorage rapprochée des Cmin. Hémofiltration: première dose standard si possible avant la séance. Dosage de Cmin régulièrement. Intérêt majeur du monitorage +++

65 Dosage et EER : vancomycine HDI : dose de charge de 25mg/kg en 1h si possible après la séance d EER. Monitorage quotidien de la Cmin. Ré-injecter dès que Cmin<15mg/l à la posologie d environ 15mg/kg. Intérêt majeur du monitorage +++

66 Dosage et EER : vancomycine Hémofiltration: dose de charge de 15mg/kg puis dose quotidienne d environ 20mg/kg/j IVSE. Monitorage quotidien de la Cmin. Objectif thérapeutique 20-30mg/l. Si Cmin<20mg/l, augmenter la dose. Si Cmin>30mg/l, arrêt provisoire pendant 4 à 8h puis diminution des doses. Intérêt majeur du monitorage +++ CovaJes et al. International Journal of Antimicrobil Agents. 2013

67 Dosage des ß-lactamines Méthodes HPLC et spectrographie Résiduel si administration discontinue Concentration au plateau si perfusion continue Dégradation rapide des ß-lactamines ; acheminement rapide au laboratoire Imipénème : transport dans la glace

68 A préciser pour interpréter le dosage

69 En résumé BL AG GP FQ Variabilité pk inter/intra individuelle pk linéaire ± Variations iatrogène de pk ± Relation pkpd Index thérapeutique faible Applications aux tissus des conc plasmatiques ± Dosage facilement disponible

70 Conclusions Variabilité pk élevée Un nombre considérable de patients n atteignent pas leur cible PK/PD Une corrélation existe entre l exposition pk et la proportion de succès L optimisation de la dose est nécessaire Les dosages sanguins ne sont pas suffisants. Mais quand ils sont sub-optimaux, il faut corriger la posologie.

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72 Log 10 ufc/ml Pharmacodynamie des AB temps dépendant T > CMI (h) Ticarcilline 6 CMI Betalactamines Macrolides Glycopeptides Clindamycine Linezolide Contrôle ¼ CMI 1 CMI 4 CMI 16 CMI 64 CMI Craig W. Clin Infect Dis. 1998; 26:1-12 Craig WA. Clin Infect Dis 2001;33 (Suppl 3)S233 8 Temps (h) T>CMI % de l intervalle de dose Conséquences : fréquence des doses ou perfusion continue

73 Log 10 ufc/ml Pharmacodynamie des AB concentration dépendant ASC 24 /CMI Fluoroquinolones Pic/CMI Aminoglycosides 9 Tobramycine Contrôle 1/4 CMI 8 1 CMI 4 CMI 16CMI 7 64 CMI CMI Temps (h Fluoroquinolones Aminoglycosides Metronidazole Infections à BGN ASC 24 /CMI >100 Pic/CMI > 8 Conséquence clinique: dose totale/jour Craig WA. Clin Infect Dis. 1998; 26:1-12 Craig WA. Clin Infect Dis 2001;33 (Suppl 3)S233

74 Micro-dialyse

75 Pharmacocinétique Pharmacodynamie corrélations Pk Pd 5 Concentration 10 0 Pic Pic / CMI Aire sous courbe CMI Temps > CMI Vallée Temps dépendance Heures

76 Bactéricidie temps-dépendante : ß lactamines, Glycopeptides Ufc/ml 0 Temps (h) Bactéricidie lente Intensité liée au Temps de contact Concentration seuil Dosage concentration résiduelle Objectif (5 à 10 x CMI) Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

77 Pharmacocinétique Pharmacodynamie corrélations Pk Pd 5 Concentration 10 0 Pic Aire sous courbe Temps > CMI Temps dépendance Concentration dépendance Pic / CMI CMI Vallée Heures

78 Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, Fluoroquinolones Ufc/ml 0 5 Temps (h) Bactéricidie rapide et intense Vitesse augmente avec la Cmax Dosage de la concentration au pic Objectif (16 à x CMI) Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

79 Concentrations au pic ASC Volume de distribution Protidémie Liaison protéique Volume sanguin et extracellulaire Concentrations sanguines Diminué Diminué Augmenté/diminué Augmenté/diminué Augmenté/diminué Diminué/Augmenté C pic Demi-vie Clairance Diminué/Augmenté Diminué/Augmenté C résiduelle Temps

80 Concentrations sanguines Pour résumer les problèmes de pk pd des AB en réanim C pic Pic / CMI Patients contrôles ASC / CMI CMI C résiduelle Temps Temps > CMI CMI : concentration minimale inhibitric ASC: aire sous courbe

81 Concentrations sanguines Pour résumer les problèmes de pk pd des AB en réanim C pic Pic / CMI ASC / CMI CMI C résiduelle Patients septiques de réa Temps Temps > CMI CMI : concentration minimale inhibitric ASC: aire sous courbe

82 Concentrations sanguines Pour résumer les problèmes de pk pd des AB en réanim C pic Pic / CMI ASC / CMI CMI d une BMR C résiduelle Patients septiques de réa Temps Temps > CMI CMI : concentration minimale inhibitric ASC: aire sous courbe

83 Le dosage est indispensable mais ne renseigne que sur les concentrations plasmatiques et le plus souvent les concentrations totales

84 343 patients de réanimation APACHEII 18 [13-24] Administration empirique de 8 β-lactamines Facteurs associés à un défaut de concentrations cibles au dessus de la CMI pendant au moins 50% de l intervalle entre deux doses: Perfusion intermittente: p= 0,027, OR= 2,94 (IC95% 1,13-7,63) De Waele et al. ICM. 2014