INDICATIONS DES IFN FREE EN ALGÉRIE. Nabil DEBZI Hépatologie CHU Mustapha Symposium Abbvie Alger Hôtel Hilton 13 décembre 2014

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1 INDICATIONS DES IFN FREE EN ALGÉRIE Nabil DEBZI Hépatologie CHU Mustapha Symposium Abbvie Alger Hôtel Hilton 13 décembre 2014

2 % DAA II -3Mos IFN free

3 Projected Launch for New IFN-Free Regimens SIM + SOF ± RBV SIM or SOF + P/R IFN s last hurrah DCV + ASV DCV/ASV/ BMS GT ? SOF/LDV ± RBV ABT-450/RTV/OMB + DSV ± RBV MK MK-8742 SOF + DCV SOF/GS-5816 Others

4 Protease Inhibitor PREVIR BOCEPREVIR TELAPREVIR SIMEPREVIR ABT 450 r (Parataprévir/ritonavir) MK 5172 (Grazoprevir) NS5A Polymerase Inhibitor BUVIR SOFOSBUVIR ABT 333- (DASABUVIR EXVIERA ) ASVIR DACLATASVIR LEDIPASVIR ABT 267 (OMBITASVIR) MK-8742 (Elbasvir) COMBO ABT ABT 267 VIKIERAX

5 IMPORTANCE DE LA RVS?

6 Meta-analysis of the Effects of SVR on HCV-Related Morbidity and Mortality Meta-analysis of studies assessing outcomes in HCV-infected pts with vs without SVR following IFN-based therapy Pt populations assessed: General monoinfected pts Cirrhotic monoinfected pts HCV/HIV-coinfected pts Analysis included survival data from 34,563 pts followed for average of 5 yrs Hill AM, et al. AASLD Abstract 44.

7 Pts Dead After 5 Yrs (%) Pts With HCC After 5 Yrs (%) SVR Associated With Reduced 5-Yr Risk of Death and HCC in All Populations SVR on IFN-based therapy was associated with substantial benefit vs no SVR 62% to 84% reduction in all-cause mortality, 90% reduction in liver transplantation, 68% to 79% reduction in HCC 5-Yr Risk of All-Cause Death by SVR SVR No SVR 5-Yr Risk of HCC by SVR General Cirrhotic Pts HIV- Coinfected General Cirrhotic Pts HIV- Coinfected Pts Pts Hill AM, et al. AASLD Abstract 44.

8 Indications des IFN free dans le monde 8

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11 RÉSULTATS DANS LA VRAIE VIE

12 HCV-TARGET: Observational Study of Real-World Outcomes With DAAs HCV-TARGET: longitudinal, observational study involving 38 academic and 15 community medical centers in the United States, Germany, and Canada Current analysis includes data from 2063 sequentially enrolled pts receiving SOF-based regimens IFN-free regimens dominate treatment choice SOF + PR 23.1% SOF + RBV 8.8% SOF + SMV + RBV 14.9% SOF + PR 0.9% SOF + PR 8.5% SOF + SMV 53.1% SOF + RBV 99.1% SOF + RBV 91.5% Genotype 1 SVR4 90% Genotype 2 Jensen D, et al. AASLD Abstract 45. Genotype 3

13 HCV-TARGET: Baseline Characteristics Characteristic SOF + PR (n = 384) Mean age, yrs (range) Older than 65 yrs of age, % Race, % Black White Treatment experienced, % PI failure Cirrhosis, % Hx decompensation MELD > (23-79) SOF + RBV (n = 667) 56.9 (21-82) SOF + SMV (n = 784) 59.5 (20-83) SOF + SMV + RBV (n = 228) 58.8 (29-80) All Pts (N = 2063) 57.6 (20-83) 19.2 Liver transplant, % HIV coinfection, % Data not shown: sex, liver cancer Jensen D, et al. AASLD Abstract 45.

14 Pts (%) HCV-TARGET: Adjusted SVR4 in GT1 HCV Pts Receiving SOF + SMV ± RBV SOF + SMV SOF + SMV + RBV N Overall Cirrhotic Noncirrhotic GT1a (n = 180) SVR4/SVR12 concordance was 97.2% GT1b (n = 93) Naive Experienced In multivariate analysis, likelihood of achieving SVR4 was associated with baseline albumin, HCV genotype, previous decompensation, and history of triple therapy failure Jensen D, et al. AASLD Abstract 45.

15 HCV-TARGET: Serious AEs by Regimen Patients, % SOF + PR (n = 384) SOF + RBV (n = 667) 12 deaths occurred on study, 9 in cirrhotic pts Reflects advanced disease stage in study population SOF + SMV (n = 784) SOF + SMV + RBV (n = 228) Cause of death SOF + PR: sepsis SOF + RBV: multiorgan failure, cardiac arrest (n = 2) SOF + SMV: ischemic stroke, hepatic failure (n = 2), renal and hepatic failure, aspiration pneumonia, vascular shock SOF + SMV + RBV: unknown cause, suicide Lower SAE rate with PR may reflect differences in disease stage across arms All Pts (N = 2063) Serious AEs Jensen D, et al. AASLD Abstract 45.

16 TRIO: Outcomes of SOF and SMV Regimens in Real-World Settings Data collected from 31 academic and 119 community practices within the United States TRIO Network Data from 955 pts treated with 12-wk SOF-containing regimens Intent-to-treat population: n = 822 Completed therapy with SVR12 pending: n = 133 Dieterich D, et al. AASLD Abstract 46.

17 TRIO: Baseline Characteristics Characteristic SOF + PegIFN/RBV (n = 384) SOF + RBV (n = 227) SOF + SMV ± RBV (n = 320) Total* (N = 955) Mean age, yrs (range) 55 (18-78) 58 (17-86) 59 (23-82) 57 (17-86) Black, % Platelets < 100 K/μl, % 9 (n = 321) 13 (n = 193) 25 (n = 301) 16 (n = 835) Cirrhosis, % Treatment experienced, % Null responder Partial responder or relapser Previous response unknown Previous regimen, % PegIFN/RBV PegIFN/RBV + PI Regimen unknown *Includes 24 pts on nonstandard therapies. Dieterich D, et al. AASLD Abstract 46.

18 Patients (%) TRIO: SVR12 With SOF-Based Regimens by GT, Cirrhosis Status, Treatment Exp All GT1 and GT2 Pts GT1 GT Treatment-Naive GT1 Pts 81 Noncirrhotic Treatment-Exp d GT1 Pts Cirrhotic SOF + RBV SOF + PR SOF + SMV ± RBV SOF + PR SOF + SMV ± RBV SOF + PR SOF + SMV ± RBV Discontinuations, % SOF + PR (GT1) SOF + SMV ± RBV (GT1) SOF + RBV (GT2) Adverse events Nonadherence Dieterich D, et al. AASLD Abstract 46.

19 RÉSULTATS DES ETUDES PHASE III Presentation Title Date xx.xx.xx Company Confidential

20 68 Etudes de phase III de la combinaison ABT450/r, ombitasvir (ABT 267) et dasabuvir (ABT 333)(3D) pour les G1 Etude Profil des patients Traitement RVS12 SAPPHIRE-I (12 semaines) Naïfs de traitements (n = 631) 3D + RBV (n = 473) 96 % SAPPHIRE-II (12 semaines) Prétraités (n = 394) 3D + RBV (n = 297) 96 % PEARL-II (12 semaines) GT1b prétraités (n = 179) 3D + RBV (n = 88) 3D (n = 91) 96 % 100 % PEARL-III (12 semaines) GTb1 naïfs de traitements (n = 419) 3D + RBV (n = 210) 3D (n = 209) 99 % 99 % PEARL-IV (12 semaines) GT1a naïfs de traitements (n = 305) 3D + RBV (n = 100) 3D (n = 205) 97% 90% TURQUOISE-II (12 & 24 semaines) GT1 avec cirrhose compensée naïfs et prétraités (n = 380) 3D + RBV, 12 sem. (n = 208) 3D + RBV, 24 sem. 96 % (n = 172) 3D = combinaison d ABT-450/ritonavir (150/100 mg) co-formulaté avec l ombitasvir (ABT-267) (25 mg) une fois par jour et le dasabuvir (ABT-333) (250 mg) 2 fois par jour avec ou sans ribavirine ajustée au poids 92 % EASL 2014

21 UNITY-1: Fixed-Dose Daclatasvir/ Asunaprevir/Beclabuvir in Noncirrhotic GT1 Nonrandomized, open-label phase III trial Primary endpoint: SVR12 in treatment-naive pts 12 wks Treatment-naive pts* (N = 312) Treatment-experienced pts* (N = 103) DCV/ASV/BCV FDC BID DCV/ASV/BCV FDC BID Pts followed to Wk 44 *73% GT1a HCV, 27% GT1b HCV. DCV 30 mg/asv 200 mg/bcv 75 mg administered BID as FDC tablet. Poordad F, et al. AASLD Abstract LB-7.

22 SVR12 (%) UNITY-1: Efficacy of DCV/ASV/BCV in Noncirrhotic GT1 by Treatment Experience Treatment-Naive Pts Treatment-Experienced Pts / / / 83 All GT1a GT1b 92/ / 75 28/ 28 All GT1a GT1b Poordad F, et al. AASLD Abstract LB-7.

23 UNITY-1: Safety and Tolerability of DCV/ASV/BCV in Noncirrhotic GT1 Patients Parameter, % Treatment d/c due to ALT elevation occurred in 2 pts Poordad F, et al. AASLD Abstract LB-7. All Pts Receiving DCV/ASV/BCV (N = 415) Death 0.2 Serious AEs 2 AEs leading to d/c 0.7 Any AE 79 AEs in 10% of pts Headache 26 Fatigue 17 Diarrhea 14 Nausea 13 Grade 3/4 laboratory abnormalities (selected) ALT > 5 x ULN 5 Total lipase > 3 x ULN 4

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25 Résumé des études sofosbuvir/ledipasvir + RBV ION vs 24 sem. G1 naïfs SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV 98 % 99 % 99 % 97 % 30 ION vs 24 sem. Prétraités G1 ION vs 12 sem. G1 naïfs non cirrhotiques SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV 99 % 99 % 94 % 96 % 94 % 93 % 95 % RVS sem. Très grande efficacité de la bithérapie SOF + LDV avec ou sans RBV, pour 8 sem. chez les naïfs et 12 sem. pour les pré-traités non cirrhotiques 1 Mangia A, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O164 actualisé 2 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé 3 Kowdley KV, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O56 actualisé

26 % Patients ARN VHC < 25 UI/ml C-WORTHY : MK MK RBV pendant 12 à 18 sem. chez G1 naïfs cirrhotiques ou rép. nuls (2) 73 Réponse virologique chez les naïfs cirrhotiques sem. + RBV 12 sem. sans RBV 18 sem. + RBV 18 sem. sans RBV * * 29 30* 0 Sem. 4 Sem.12 RVS4/8 *Tous les patients n'ont pas encore atteint la semaine 4 de suivi Tous les patients ayant eu 12 semaines de traitement ont une RVS8 Echappement Rechute Arrêt Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O61 actualisé

27 % Patients ARN VHC < 25 UI/ml C-WORTHY : MK MK RBV pendant 12 à 18 sem. chez G1 naïfs cirrhotiques ou rép. nuls (3) 74 Réponse virologique chez les répondeurs nuls sem. + RBV 12 sem. sans RBV 18 sem. + RBV 18 sem. sans RBV * 29 30* Sem. 4 Sem. 12 RVS4/8 *Les malades qui n ont pas encore atteint la semaine 4 de suivi sont exclus Tous les patients ayant eu 12 semaines de traitement ont une RVS8 Echappement Rechute Arrêt Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O61 actualisé

28 INDICATIONS DES IFN FREE EN ALGERIE

29 PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE Bithérapie Interféron Pégylé Ribavirine ( 2 à 2,5 millions DA) 2013-Trithérapie 1 er Gnération Interféron Pégylé Ribavirine +Anti-protéases 1st (5 millions DA) - Bocéprevir - Télaprévir AMM : 2010 USA et UE Télaprévir AMM Algérie juillet 2014 A QUAND LES IFN FREE? - Prix Egyptien du Vpeg une ampoule 40 USD (Algérie 170 USD /pegasys 400 USD) - SOVALDI USD for 12 weeks USA, Euros France ( Euros), 1700 USD Egypte - HARVONI $94,500 ( Euros ) for a 12-week regimen

30 cohorte nationale 2012 RVS Globale 61.9 % n = Echec = 38% n =

31 cohorte nationale 2012 RVS selon le Génotype % n = 314 1b > 1a n = 100 n = 33 n = 6 n = 1 G1 G2 G3 G4 G5

32 Résultats - trithérapie 1 er Génération Algérie Fin de TRT (N=19: TVR 5, BOC 14) RVS: N=8 Arrêt pour effet II: N=3 (TVR) Fibrose: F2 (n=2), F4 (n=1) Date de survenue: S2-S12 Echec: N=8 (BOC), F3-4 75% En cours de TRT (N=27) 64% N=9 56% N=18 36% N=5 TELAPREVIR 44% N= % N=8 43% N=6 En cours RVS Arrêt ES En cours Echec RVS N.AFREDJ et coll Oran Journée hépatologie 16 novembre 2014 BOCEPREVIR

33 Recommandations thérapeutiques de l AASLD

34 Quelles recommandations en Algérie Bithérapie : Naifs F0 F1 F2 (1b > 1a) Trithérapie : Rechuteurs bithérapie, Naifs F3 F4 ( CUPIC négatif) IFN free : 2016 Quel coût? ABT+++ Gilead non représenté 34

35 Indications des IFN free en Algérie Echecs : Bithérapie (F3 F4), Trithérapie (F3 F4) Cirrhose Child Pugh A Greffés Toxicomane Co-infection VIH Hémodialysé Femme désirant une grossesse manifestations extra-hépatiques VHC 35

36 AbbVie s 3D Regimen Phase 3 Clinical Trials SLIDE MADE IN ALGERIA FROM NABIL DEBZI