Physiopathologie de l asthme

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Matthieu Roland Bruneau
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1 Physiopathologie de l asthme DESC AIC Lyon le 26/03/2009 Gilles Devouassoux Service de Pneumologie Centre Hospitalier Lyon sud

Asthme: Définition Critères histologiques et fonctionnels respiratoires *Inflammation bronchique chronique Interventions cellulaires: Mastocyte, éosinophile, lymphocyte.

2 Asthme: Définition Critères histologiques et fonctionnels respiratoires *Inflammation bronchique chronique Interventions cellulaires: Mastocyte, éosinophile, lymphocyte... *Production de mucus *Obstruction bronchique réversible *HRB à des stimulations variées *Substratum immunologique: Asthme allergique Cellules FcεRI ++ (biopsie bronchique) Hypothèse TH2 plus globale Asthme non allergique *Intervention du patrimoine génétique

3 Modifications flore commensale (hygiène, mode de vie...) Diminution en fréquence et sévérité des infections (famille réduite, vaccinations, AB...) TH2 "GERM FREE-LIKE STATE" Exposition allergénique (chat, blatte, acarien, néo-ag) Rôle vaccination (tétanos, rougeole, diphtérie) TH1

4 Cellule T: balance TH2/TH1 Ag (type, dose, route) APC Polarisation cytokinique Hôte Génétique Th0 IL-2, 4, IFN-γ? TH1 IL-2, IFN-γ Apoptotic cells naive CD4 T cell IL-2 TH memory cells IL-2? TH2 IL4, 5, 6, 9, 10, 13 Switch IgE Différenciation TH2 Différenciation, maturation cellulaire Induction molécules adhésion Sécrétion mucus Production CK (MDC, Eotaxine...) Production facteurs de croissance TGF-b, PDGF, EGF, GM-CSF Réparation, remodelage

5 Inflammation allergique: modèle de l asthme Desquamation épithéliale Epaississement membrane basale Hyperplasie fibres musculaires lisses Hyperplasie des glandes à mucus Infiltration cellulaire du mur bronchique Maladie inflammatoire chronique HRB

6 Inflammation bronchique aiguë Modèle du challenge antigénique Réponse précoce Activation des cellules FcεRI +/IgE spécifique (macrophage, mastocyte, basophile...) Relarguage de médiateurs inflammatoires (PG, histamine, LT...) --> Fuite du secteur vasculaire --> Oedème du mur bronchique --> Lésions de l'intégrité épithéliale --> Altération de la clearence du mucus --> Aggrégats intra-bronchiques ---> Obstruction bronchique

7 Inflammation bronchique aiguë Modèle du challenge antigénique Réponse tardive (6-9 h) Infiltration cellulaire (Eo, T, Ma, Ba, Mas...) Stimulation médullaire Différenciation cellulaire Th2 Activation cellulaire Production de cytokines (rôle initiateur Ba, Mas?) Production de chimiokines (RANTES, éotaxine...) Expression molécules d'adhésion (VLA-4 / VCAM-1...)

8 Inflammation allergique: modèle de l asthme Constitution de l infiltrat inflammatoire Busse, Lemanske, N Engl J Med 2001

récepteurs CCR1 CXCR3 CCR5 CCR3 CCR4 CCR8 Recrutement de T cell

9 Ag Recrutement pulmonaire T spécifique Infiltrat Eo Ba T cell monocyte CK Eotaxine RANTES, TARC MDC, MIP-1a MCP Th1 Th2 CK récepteurs CCR1 CXCR3 CCR5 CCR3 CCR4 CCR8 Recrutement de T cell naïves Expansion T clonale spécifique (polarisation Th2 prédominante) (Devillier, 2006)

10 Actions multiples des CK

11 CK et asthme +(5) B2 +(2) +(6) +(4) B3 B1 +(1) +(2) Recrutement Survie (3)

12 Evènements cardinaux de la réaction inflammatoire allergique: Place centrale de la cellule T T cell: Constituant majeur de l infiltrat cellulaire inflammatoire 1-Capture Ag, processing Ag et maturation DC (périphérique) 2-Présentation Ag DC-cellule T et différentiation Th2 (ganglionnaire) 3-Recrutement tissulaire cellulaire spécifique Environnement chimiokinique Organe-dépendant (nez, bronche, peau ) 4-Survie et réactivation cellulaire «intra-organe»: infiltrat inflammatoire T périphérique 5-Fonctions effectrices des cellules du système immunitaire Production IgE Survie éosinophile Production mucus Activation et apoptose épithélium, fibres musculaires lisses AMPLIFICATION REPONSE INFLAMMATOIRE +++

13 Eosinophile Cellule clef En association avec les autres types cellulaires Infiltrat caractéristique, mais non spécifique Corrélé Gravité de l'asthme HRB Production IL-5 et IL-4 Présence et intensité de la réponse bronchique tardive Concentration svcam-1 Rôles multiples Inflammation Remodeling

14 L'éosinophile Origine et Différenciation Sang < 1% du pool total Tropisme tissulaire: Interfaces respiratoires, digestives, génito-urinaire... Moelle osseuse Sang périphérique Tissu 5j 12-18h 6j? Précurseur? Maturation & Différenciation Eosinophile IL-3 IL-5 GM-CSF? Maturation & Différenciation

15 Eosinophile Maturation médullaire CD34 + Vx IL-5 Rα IL-5 MO L-selectine CCR3 IL-5 Eotaxine

16 Endo 3 Diapédèse Eosinophile Recrutement et activation tissulaire Muqueuse 4 Priming VLA-4 / Fibronectine 6 Dégranulation ECP,MBP, EDN, Rx libres, cytokines... Vx 2 Adhésion β-intégrines / ICAM 1 Rolling VLA-4 / VCAM-1 5 Activation IL-5 PAF RANTES Eotaxine... MB Epi Perméabilité vasculaire Bronchoconstriction HRB Lésions épithéliales

17 L'éosinophile: Coopération à la réponse inflammatoire cellule épi/endothéliale mastocyte/basophile Recrutement Lésions Remodelage dégranulation lymphocyte Recrutement Amplification Activation prolifération fibroblaste macrophage potentialisation phagocytose potentialisation bactéricidie... Aggrégation Autres?? plaquette

18 Mastocytes et basophiles Présents chez asthmatique et sujet sain Dégranulés chez l'asthmatique Usines à médiateurs (histamine, PGD2, tryptase, chymase...) Cellule clef de la réponse immédiate, FcεRI+ Rôles dans la production de cytokines TH2 (IL-4, IL-13...) Action pro-fibrosante du mastocyte Activation des fibroblastes Chimiotactisme des fibroblastes Mitogéniques sur cellules épithéliales Interface neuro/immune (cytokine et fibre C)...

19 Basophile & asthme Kepley et al, AJRCCM 2001 alvéolaire bronchique Comparaison autopsique *Asthme, décès par asthme *Asthme, décès autre cause *Non asthmatique BB/IHC, 2D7 (Ag granule)

20 Basophile & asthme Challenge Ag, patient sensibilisé BB/IHC, 2D7, IL-4, HIS (mrna) 24h 24h Nouri-Aria et al, JACI 2001

21 Etapes principales conduisant à la synthèse des IgE Mackay et al, NEJM 2001

22 Production des IgE 2 signaux requis Cytokines: transcrits «stériles» CD40/CD40L: maturation et mrna ε fonctionnel CD40 ligand (CD154) IL-13 IL-4 transcription ε (via STAT) T/Basophile CD40L Cellule B 1 IgE CD40 2 commutation isotypique

La réponse inflammatoire allergique (étapes clefs) BC VD VLA-4 Production mucus Dégranulation I II IL-4 IL-13 basophile IL-4 IL-13 III VCAM-1 Expression molécule adhésion adhésion Eo

23 La réponse inflammatoire allergique (étapes clefs) BC VD VLA-4 Production mucus Dégranulation I II IL-4 IL-13 basophile IL-4 IL-13 III VCAM-1 Expression molécule adhésion adhésion Eo Production IgE B V IL-4 IL-13 IL-4 IL-13 antigène IgE IV Différenciation Th2 IL-4 Th0 Mo mastocyte basophile IL-4 IL-13 Amplification de la réponse Expression clinique IL-4, IL-5 IL-10, IL-13 Th2

24 Epithélium bronchique Cible Exsudat plasmatique Médiateurs inflammatoires Rx libres Cytokines Enzymes protéolytiques Métalloprotéases IgE Virus Polluants... Inflammation 15-HETE PGE2 Cytokines Molécules d'adhésion Cytokines-R et CK-R Expression HLA-DR Acteur HRB Lésions anatomiques Remodeling Fibronectine cytokines-r, facteurs de croissance-r Régulation prolifération fibroblastique

25 Physiopathologie de l asthme: Implications multiples des neurotrophines Inflammation (allergique) Inflammation neurogène Nockher, JACI 2006 HRB

inflammation allergique (épithélium et infiltrat inflammatoire) Up-régulation de la production

26 Inflammation allergique et production de neurotrophines Souris sensibilisées à OVA Challenges bronchiques et analyse inflammation Production basale épithéliale Up-régulation par l inflammation allergique (épithélium et infiltrat inflammatoire) Up-régulation de la production épithéliale par stimulation ex vivo par cytokines inflammatoire Down-régulation par corticoïdes Hahn, JACI 2006

27 Interaction Epithélium bronchique / Eosinophiles Production de NT et survie des éosinophiles Boucle d amplification épithélium / Eo Hahn, JACI 2006

28 Neurotrophines et HRB Modèle cobaye sensibilisé puis challengé par OVA Evaluation des résistances bronchique à H24 en réponse à histamine (Inh TK TrkA) H-1 et H+6 challenge De Vries, J Exp Allergy 2006

29 Asthme allergique Famille des neurotrophines NT/NT-R Inflammation allergique Amplification Interactions Neuro-Immunes Amplification NT/NT-R NP NP Hyperréactivité bronchique

30 Inflammation chronique Survie cellulaire: maintien de l'inflammation Apoptose --> Diminution ou limitation de l'inflammation, Réparation tissulaire Asthme: Fas Ag cellule T (diminué) bcl-2 (augmenté) Importance du micro-environnement IL-3, IL-5, GM-CSF (anti-apoptotiques)

31 Réponse inflammatoire: complexité et inter-connexion des phénomènes Recrutement cellules inflammatoires Survie cellules inflammatoires Activation fibroblastes macrophages Perméabilité vasculaire oedème Activation cellules inflammatoires Diminution apoptose Relarguage médiateurs inflammatoires Relarguage cytokines pro-inflammatoires facteurs de croissance Prolifération fml glandes muqueuses Réparation remodeling tissulaire Sécrétion de mucus Augmentation réactivité bronchique Lésion et activation épithéliale Bousquet J, AJRCCM 2000;161:

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