Traitements médicaux en oncologie digestive. Nouvelles thérapies. Docteur Pierre DALLOZ, Pôle Santé République

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1 Traitements médicaux en oncologie digestive Nouvelles thérapies Docteur Pierre DALLOZ, Pôle Santé République

2 Cancer colorectal

3 Cancer colorectal Un nouvel anti métabolite : le TAS 102 Nouvelles thérapies ciblées Radio-embolisation hépatique Immunothérapie

4 Le TAS 102 Mécanisme d action Un nouvel anti métabolite oral Combine la trifluridine (FTD) et le chlorhydrate de tipiracil (TPI). La FTD est un analogue de la thymidine. La FTD est l agent cytotoxique actif du TAS 102 par son incorporation à l ADN tumoral. Le TPI est un inhibiteur de la thymidine phosphorylase et empêche la dégradation de la FTD.

5 Le TAS 102 Essai randomisé de phase patients Population : patients OMS 0-1, au moins 2 lignes de chimiothérapie TAS 102 vs placebo, randomisé en 2:1 Objectif principal : survie globale NEJM, Mai 2015

6 Le TAS 102 Médiane de survie globale : 7,1 mois TAS 102 vs 5,3 mois placebo

7 Le TAS 102 Temps médian jusqu à dégradation de l état général (PS 2) : 5,7 vs 4,0 mois

8 Le TAS 102 Effets secondaires Bon profil de tolérance Principalement hématologiques 38 % de neutropénie de grade 3

9 Nouvelles thérapies ciblées

10 Regorafenib (Stivarga ) Mécanisme d action Inhibiteur multi-kinases impliqué dans : l angiogénèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2) l oncogénèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) et le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR)

11 Regorafenib (Stivarga ) Etude CORRECT Lancet 2013

12 Regorafenib (Stivarga ) Etude CORRECT Effectif : 760 patients, PS 0 ou 1 Lignes avancées Regorafenib vs Placebo Objectif principal : survie globale

13 Regorafenib (Stivarga )

14 Regorafenib (Stivarga ) Effets secondaires Syndrome mains-pieds (17 %) Asthénie (48 %) Diarrhée (36 %) Hypertension (36 %)

15 Nouvelles thérapies ciblées Aflibercept (Zaltrap ) Anti angiogénique Récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A avec une plus haute affinité que ses récepteurs natifs, ainsi qu aux ligands apparentés PlGF et VEGF B

16 Aflibercept (Zaltrap ) Etude VELOUR JCO 2012

17 Aflibercept (Zaltrap ) Etude VELOUR Effectif : 1226 patients métastatiques PS 0 à 2 Ont reçu une 1 ère ligne avec de l oxaliplatine 30 % ont reçu du Bevacizumab Objectif principal : survie globale

18 Aflibercept (Zaltrap ) Etude VELOUR Survie globale 13,5 mois vs 11 mois

19 Aflibercept (Zaltrap ) Etude AFFIRM Phase II randomisée, 1 ère ligne FOLFOX6 + Aflibercept vs FOLFOX6 Annals of Oncology Avril 2016

20 Nouvelles thérapies ciblées Ramucirumab (Cyramza ) Anticorps monoclonal anti VEGFR2 Etude phase III randomisée : RAISE Mai 2015

21 Ramucirumab (Cyramza ) Etude RAISE 1072 patients Progressant pendant ou dans les 6 mois d une première ligne par FOLFOX FOLFIRI + ramucirumab vs FOLFIRI Objectif principal : survie globale

22 Ramucirumab (Cyramza ) Survie globale Médiane 13,3 vs 11,7 mois (p = 0,0219)

23 Radio-embolisation hépatique

24 Radio-embolisation Etude SIRFLOX JCO 2016

25 Radio-embolisation Principe Radiothérapie interne sélective. Microsphères chargées à l Yttrium 90 délivrées directement dans l artère hépatique. L Y90 est un radioélément délivrant un rayonnement béta de courte portée (2,5 mm) permettant de préserver au maximum le parenchyme adjacent.

26 Radio-embolisation SIRFLOX : étude randomisée de phase III REH + traitement systémique par FOLFOX +/- Bévacizumab en première ligne Patients atteints d un cancer colorectal métastatique avec métastases hépatiques exclusives ou prédominantes et non accessibles à une chirurgie 530 patients 40 % avaient des métastases extra hépatiques Objectif principal : survie sans progression (SSP)

27 Radio-embolisation SIRFLOX : étude randomisée de phase III Survie sans progression hépatique Allongement significatif de près de 8 mois Augmentation du taux de réponse hépatique : 69 vs 79 % (p = 0,042)

28 Radio-embolisation SIRFLOX : étude randomisée de phase III Survie sans progression

29 Immunothérapie

30 Immunothérapie

31 Immunothérapie

32 Immunothérapie Anti PD1 et anti PDL1

33 Immunothérapie Anti CTLA-4

34 Immunothérapie et cancers colorectaux NEJM Juin 2015

35 Immunothérapie et cancers colorectaux Statut MSI et MSS L instabilité microsatellitaire est une voie de la cancérogénèse Système de réparation de mésappariements appelé MMR (Mismatch Repair) déficient Accumulation de mutations au niveau des microsatellites sur l ADN

36 Immunothérapie et cancers colorectaux Statut MSI 15 % des cancers colorectaux 5 % des cancers colorectaux métastatiques Associé à un meilleur pronostic et une moindre sensibilité au 5FU

37 Immunothérapie N = 41 patients avec une maladie métastatique progressive MSI : taux de réponse = 40 % MSS : taux de réponse = 0 %

38 Immunothérapie

39 Immunothérapie Essai de phase 2 CheckMate-142 Objectif : évaluer la tolérance et l efficacité de l association nivolumab (anti-pd-1) et ipilimumab (anti- CTLA-4)

40 Immunothérapie Essai de phase 2 CheckMate-142

41 Immunothérapie Essai de phase 2 CheckMate-142 Taux de réponse objectif : 25,5 % bras N3 vs 33,3 % bras N3+I1. PFS et OS à 12 mois : 45,9 % et 65,6 % dans le bras N3.

42 Cancers non colorectaux

43 Cancers non colorectaux Estomac Claudine Isoforme 2 de la claudine-18 (CLDN18.2) Expression physiologique restreinte aux cellules épithéliales muqueuses gastriques Surexprimée dans ~ 80 % des cancers gastriques IMAB362 : anticorps anti-cldn18.2

44 Cancer de l estomac Étude de phase II randomisée FAST ADK estomac/cardia LA ou M+ PS 0-1 IHC CLDN % (analyse centralisée) (n = 161) R 1:1 EOX (n = 84) EOX + IMAB /600 mg/m² (n = 77)

45 Cancer de l estomac Survie sans progression EOX EOX + IMAB /600 mg/m 2 Disposition des patients Bras 1 EOX (n = 84) Bras 2 EOX + IMAB362 (n = 77) Patients avec événements (%) 66 (79) 45 (58) SSP, mois (IC 95 ) 4,8 (4,1-7,2) 7,9 (5,7-10,4) Patients à risque HR (IC 95 ) 0,47 (0,31-0,70) p 0,0001 Congrès américain d oncologie D après Al-Batran SE et al., abstr. LBA4001, actualisé

46 Cancer de l estomac Survie globale EOX EOX + IMAB /600 mg/m 2 Patients à risque Disposition des patients Patients avec événements n (%) SG, mois (IC 95 ) HR (IC 95 ) Bras 1 EOX (n = 84) Bras 2 EOX + IMAB362 (n = 77) 75 (89) 53 (69) 8,4 (7,0-10,3) 13,2 (9,7-18,9) 0,51 (0,36-0,73) p 0,0001 Congrès américain d oncologie D après Al-Batran SE et al., abstr. LBA4001, actualisé

47 Cancers non colorectaux Tumeurs neuro endocrines bien différenciées Radiothérapie métabolique Principe : Repose sur la capacité des TNE de fixation des analogues de la somatostatine aux récepteurs SST, capacité évaluée par l intensité de fixation à l octreoscan. L agent thérapeutique est un analogue de la somatostatine couplé à un élément isotopique : le 177Lu-DOTATATE (Luthatera ).

48 Tumeurs neuro endocrines bien différenciées Etude NETTER 1

49 Tumeurs neuro endocrines bien différenciées Etude NETTER 1

50 Tumeurs neuro endocrines bien différenciées Etude NETTER 1 Effets secondaires Nausées Hématotoxicité (thrombopénie) Élévation des enzymes hépatiques rare (4 %) Toxicité rénale

51 Immunothérapie dans les cancers digestifs non colorectaux CHC Anus Ligne L2+ L2+ Entretien post-l1(-3) Estomac L2+ L2+ Entretien post-l1 Référence #4012 #3503 #4009 #4010 #4011 Traitement Nivo (n = 48) Nivo (n = 37) Ave (n = 89) Ave (n = 62) Nivo 3 (n = 59) Nivo 1 + ipi 3 (n = 49) PD-1, CTLA-4 Nivo 3 + ipi 1 (n = 52) PD-1, CTLA-4 Ipi (n = 57) BSC ± FP (n = 57) PD-1, Cible PD-1 PD-1 PD-L1 PD-L1 CTLA-4 - CTLA-4 Réponse 15 % 24 % 9 % 10 % 14 % 26 % 10 % 2 % 7 % Durée de 15 m 12,3-48,3 sem 7,1 m 5,6 m réponse (6-24+) sem Stabilisation 50 % 46 % 48 % 19 % 19 % 17 % 31 % 32 % 40 % SSP - 3,9 m 12,0 sem 6,0 sem 1,4 m 1,5 m 1,6 m 2,9 m 4,9 m SG 15,0 m ,0 m 6,9 m 4,8 m 12,7 m 12,1 m Ave : avélumab. FP : fluoropyrimidine. Ipi : ipilimumab. Nivo : nivolumab. 1, 3 : mg/kg Congrès américain d oncologie D après El-Khoueiry AB et al., abstr. 4012, Morris VK et al. et al., abstr. 3503, Chung HC et al. abstr. 4009, Janjigian YY et al., abstr et Moehler MH et al., abstr. 4011, actualisés

52 Conclusion Cancers colorectaux Nouvelles molécules pour les lignes avancées : Regorafenib et TAS 102 Traitements ciblant la néo angiogénèse : Aflibercept, Ramicurumab en 2 ème ligne Intérêt de la radio-embolisation hépatique à valider Immunothérapie pour les tumeurs MSI

53 Conclusion Cancers non colorectaux La claudine, nouvelle voie dans le cancer de l estomac. Résultats spéculaires pour la radiothérapie métabolique dans les TNE bien différenciées. Et une nouvelle fois intérêt de l immunothérapie pour les CHC, les cancers du canal anal et les cancers de l estomac à confirmer.

54 Merci de votre attention