abc Les substances de la soumission chimique : aspects pharmacologiques et analytiques revue générale

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1 abc Ann Biol Clin 2004, 62 : Les substances de la soumission chimique : aspects pharmacologiques et analytiques J.-M. Gaulier 1 F. Fonteau 1 E. Jouanel 1 G. Lachâtre 1,2 1 Service de pharmacologie et toxicologie, CHRU Dupuytren, Limoges jm-gaulier@unilim.fr 2 Laboratoire de toxicologie, Faculté de pharmacie, Limoges Article reçu le 19 mars 2004, accepté le 24 mai 2004 Résumé. Les «drogues du viol», ou substances de la soumission chimique font l objet de sujets dans les médias reposant sur quelques rares cas identifiés. Afin de mieux cerner les substances potentiellement utilisables, les prélèvements à réaliser et les techniques analytiques à mettre en œuvre, et après avoir défini le point de vue pratique de l agresseur (soumission de sa victime et impunité de son acte), le profil type d une substance de soumission chimique a été envisagé sur un plan purement pharmacologique. Les substances ou classes médicamenteuses susceptibles d être utilisées sont nombreuses et variées, les différents effets recherchés et leur combinaison pouvant s obtenir par divers modes d action neuropharmacologiques. Toutefois, dans ce large éventail, plusieurs substances telles que certaines benzodiazépines ou l acide gammahydroxybutyrique, apparaissent idéales compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques (faibles concentrations circulantes, courtes demi-vies d élimination) et pratiques (facilité d obtention, formes galéniques) favorables. La précocité et la qualité des prélèvements biologiques, l utilisation de techniques et méthodologies d analyse spécifiques et sensibles, et la collaboration clinico-biologique constituent les trois conditions de succès des recherches toxicologiques dans un contexte de soumission chimique. Mots clés : soumission chimique, pharmacologie, analyse toxicologique Summary. Rape drugs or compounds used for chemical submission are current hot topics of numerous media based on a few well-documented identified cases. In the aim of considering the compounds potentially involved and subsequently the samples to collect and the toxicological analyses to perform, and according to the aggressor s viewpoint (victim submission and impunity of himself or herself), the characteristics of such compounds were drawn following the drug pharmacological properties. The compounds or therapeutic classes potentially used are numerous and diverse because the expected effects can be obtained by many neuropharmacological mechanisms or combinations of mechanisms. However, a few drugs (i.e. several benzodiazepines, and gamma-hydroxybutyrate) seem to be the ideal candidates owing to advantageous pharmacological properties (low blood concentrations, short elimination half-life) and practical ones (availability, galenic forms). It appears that the quality and precocity of biological specimen collection, the use of specific and sensitive analytical techniques, and the collaboration between the clinician and the toxicologist, are the essential keys for successful toxicological investigations when a case of chemical submission is suspected. Key words: chemical submission, pharmacology, toxicological analysis L utilisation de substances dites de «soumission chimique» est un phénomène qui semble actuellement prendre Tirés à part : J.-M. Gaulier de l ampleur. Les médias parlent de «drogues du viol» pour définir les produits les plus fréquemment utilisés. Mais bien souvent, les données présentées dans ce cadre médiatique ne font l objet ni de pondération, ni de bases Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre

2 pharmacologiques [1, 2]. En fait, les substances mises en cause sont celles qui ont pu être identifiées dans les quelques cas documentés. Pour éviter ce risque de biais, nous n avons pas souhaité placer la soumission chimique sur des bases épidémiologiques. C est la raison pour laquelle, après avoir défini le profil idéal d une substance de soumission chimique selon le point de vue de l agresseur, nous avons préféré aborder les substances théoriquement utilisables sur un plan pharmacologique. En ce qui concerne la prise en charge des analyses toxicologiques chez les victimes d actes de soumission chimique, il existe deux textes de référence : le consensus de la Société française de toxicologie analytique [3] et l «Enquête soumission chimique» mise en place en juillet 2003 et diligentée par l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé [4]. Il s agit de deux documents détaillant l abord analytique de la soumission chimique auxquels le lecteur pourra se référer sur un plan pratique. Nous avons néanmoins souhaité en rappeler brièvement les éléments essentiels dans une seconde partie. La soumission chimique peut se définir comme l administration de substances psychoactives à l insu d une personne à des fins délictueuses ou criminelles. Les substances impliquées sont de nature et de mode d action pharmacologique variés [5]. La soumission chimique implique au minimum deux acteurs : l agresseur et la victime. L agresseur peut être totalement inconnu de sa victime ou, et c est fréquent, appartenir à son entourage, l administration à l insu de la victime étant alors facilitée. Trois catégories de victimes se dégagent en termes de vulnérabilité : les femmes jeunes (viol), les personnes âgées (vols de carte bancaire, obtention de signatures), les enfants (sédation à visée pédophile, ou pour «avoir la paix»). Parallèlement, deux tableaux cliniques peuvent être décrits : d une part, celui de victimes «endormies» présentant une sédation ou des troubles de conscience et, d autre part, celui de victimes «actives», conscientes, mais commettant des actes contre leur volonté propre sous le contrôle de leur agresseur [6, 7]. Profil type : point de vue de l agresseur Idéalement, la substance utilisée dans un but de soumission chimique se doit d entraîner les effets nécessaires à l obtention d un «état favorable» chez la victime, mais également de présenter des propriétés propices à la réalisation pratique du délit et à l impunité de l agresseur (figure 1). Type d effets recherchés La sédation (ou action psycho-dépressive légère) induite chez la victime a pour objectif de perturber les capacités d éveil, d attention et de réponse à une agression. Il s agit d une action d intensité modulée par le contexte de l agression : sédation légère dans les cas d abus sexuel ou d obtention de codes bancaires, effet hypnotique avec l obtention chez la victime d un état proche du sommeil physiologique dans les cas de vols [7, 8]. L amnésie est un effet favorable à l agresseur, entravant la possibilité d un témoignage informatif, et conduisant la victime à déposer plainte avec retard (ce qui empêche la réalisation de prélèvements biologiques précoces), voire à ne pas déposer plainte. De surcroît, l amnésie peut également entraîner un sentiment de culpabilité qui peut clairement dissuader la victime de porter plainte. L effet hallucinogène va générer une perte de repères spatio-temporels propice à l agression de la victime : modifications du temps vécu et disparition de repères perturbant le témoignage de la victime (estimation de l heure des faits description de l agresseur, du lieu, etc.) ainsi que modifications affectives de nature érotique ou mystique favorisant une désinhinbition [8]. L action désinhibitrice constitue un avantage pour l agresseur au cours d un abus sexuel car la victime peut alors admettre des situations qu elle aurait jugées inacceptables dans un état de conscience normal [8, 9]. Action rapide, de courte durée La rapidité d action d une substance est importante puisque l agresseur prévoit toujours d agir peu de temps après l administration à l insu : si le délai d action est long, le contexte de l agression peut évoluer et la victime échapper Sédation - hypnose Désinhibition Action brève Action rapide Voie orale Administration discrète << sans saveur, sans odeur, sans couleur... >> Effets recherchés Substance idéale Activité à faible dose Demi-vie courte et métabolisme Hallucinations Amnésie Symptômes non spécifiques Obtention facile Détection analytique difficile Instabilité in vitro Substance endogène Figure 1. Représentation schématique du profil idéal d une substance de soumission chimique (point de vue de l agresseur). 530 Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre 2004

3 Soumission chimique à son agresseur. Un effet de courte durée est généralement recherché pour ne pas éveiller les doutes de soumission chimique : un réveil après 24 heures de sommeil va éveiller inquiétude et soupçons chez la victime, alors qu une «absence» de quelques heures associée à des arguments tels qu une consommation d éthanol sur un lieu festif, peut plus facilement être «admise» [8, 10]. Symptomatologie peu caractéristique Une substance donnée à l insu ne doit pas provoquer chez la victime de signes cliniques spécifiques permettant d identifier sa prise. L administration d acide gammahydroxy-butyrique (GHB) à faible dose, par exemple, entraîne des symptômes similaires à ceux de l ivresse éthanolique [11]. Au contraire, l existence d un effet toxique marqué peut parfois s avérer favorable à l agresseur en induisant un diagnostic erroné de la part du corps médical. Ainsi, les anomalies brutales de comportement sous 3,4- méthylène-dioxyméthamphétamine (MDMA) peuvent mimer une pathologie organique de type clonique [9, 12]. Dans ce cas, l élimination de la drogue par l organisme (et donc la difficulté de détection ultérieure) est favorisée par la perte de temps due à l erreur de premier diagnostic. Facilité d obtention Les substances se répartissent en trois catégories principales : substances non réglementées, médicaments et substances illicites. Certaines substances utilisées dans un but de soumission sont effectivement en vente libre (éthanol) ou non réglementée en raison de leur nature (cas de certaines substances «naturelles», essentiellement des composés hallucinogènes, telles l atropine ou la scopolamine). Sur le plan général des voies d obtention, internet constitue un moyen attrayant car permettant de se procurer à l étranger de nombreuses substances et parfois même les techniques de préparations [13, 14]. Administration discrète à la victime La voie d administration des substances de soumission chimique est généralement orale. Les boissons alcoolisées sont à ce titre des «véhicules» privilégiés permettant de masquer le goût et la couleur du produit tout en en potentialisant bien souvent les effets. La soumission chimique par voie injectable à l insu ne peut être envisagée que dans un contexte de soins infirmiers. Difficulté de détection par la victime La substance ne doit présenter ni goût, ni odeur, ni couleur qui permettraient de la déceler. C est ainsi qu afin d alerter les victimes potentielles et sur recommandations des autorités, les laboratoires fabriquant le Rohypnol ont modifié la galénique de la molécule : elle engendre aujourd hui une coloration foncée et une texture qui modifie l aspect de la boisson [8]. Activité à faible dose Pour les mêmes raisons, la substance doit agir à dose minime, l ajout d une faible quantité de produit dans un verre ou un aliment devant passer inaperçu. Difficultés de détection analytique L établissement de la preuve de la soumission chimique par l analyse dans les prélèvements biologiques réalisés chez la victime peut être un véritable parcours d obstacles compte tenu de plusieurs propriétés : substance active à faible dose : ces substances, présentes à de faibles concentrations dans l organisme après administration unique, sont difficilement détectables par les méthodes analytiques classiques. C est le cas de certaines benzodiazépines qui vont passer inaperçues lors d une recherche urinaire à l aide de tests immunochimiques [15] ; substance à demi-vie courte : une des qualités requises pour une substance de soumission chimique est une fenêtre de détection étroite qui diminue les chances de détection. En effet, si la durée de détection du produit employé est réduite, les analyses effectuées sur des prélèvements biologiques tardifs donneront des faux négatifs qui ne permettront pas d affirmer la soumission (cas du GHB et de la plupart des benzodiazépines). Ces problèmes analytiques peuvent être minimisés par l utilisation de méthodes plus sensibles ou par la recherche du toxique ou de ses métabolites dans des milieux biologiques moins classiques que le sang et les urines, tels que les cheveux [16] ; instabilité in vitro : une instabilité de la substance dans les prélèvements biologiques est une propriété devenant une «qualité» pour l agresseur. En cas de dégradation, les concentrations présentes initialement dans le prélèvement (sang, urine) peuvent diminuer en fonction du délai séparant le prélèvement de l analyse, et en fonction de la qualité des mesures de conservation entreprises (agent conservateur, flaconnage, congélation, etc.). Mais cette notion d instabilité englobe également les phénomènes de production in vitro, avant l analyse. Ici encore, ces phénomènes, bien connus pour certaines substances (éthanol, GHB), peuvent être à l origine de faux positifs, et dépendent également du délai et des conditions de conservation de l échantillon au cours de l étape pré-analytique [11, 17] ; substance endogène : c est en particulier le cas du GHB qui se révèle être un composant naturel du corps humain. La détection systématique des concentrations d origine endogène viendra toujours compliquer l interprétation du résultat [11, 18]. Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre

4 Profil type : point de vue pharmacologique Abord neuropharmacologique L action sur tel ou tel récepteur de neurotransmetteur permet de lister, au sein des familles thérapeutiques et/ou chimiques concernées, les substances susceptibles, théoriquement, d être utilisées (tableau I). Effet sédatif - effet hypnotique De nombreuses substances utilisées dans le cadre de la soumission chimique engendrent, par une action dépressive au niveau du système nerveux central (SNC), une sédation, voire une hypnose. Leurs effets s exercent par modulation de l action de différents neurotransmetteurs cérébraux. Les agonistes du récepteur de l acide gamma-aminobutyrique (GABA) occupent une place de choix, car il s agit là du principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC : plus de 40 % des synapses sont concernées. Ses agonistes vont provoquer l apparition d une sédation, d une hypnose ou d un effet anxiolytique [10, 19]. Il faut noter que le GHB semble être également impliqué dans la régulation de la transmission gabaergique par un mécanisme inconnu (action sur le récepteur GABA A?) se traduisant par les propriétés sédatives observées à fortes doses (> 3 g) [11, 20]. Le système histaminique est considéré comme l un des systèmes les plus importants de l éveil. Une stimulation des récepteurs histaminiques centraux (surtout H1 et H3) entraîne une augmentation de la vigilance. L utilisation de substances ayant une action anti-histaminique H 1 et traversant la barrière hémato-encéphalique permet d inhiber cet effet stimulant. La sédation et la somnolence résultant de leur administration ainsi que l étourdissement et le ralentissement des réflexes associés peuvent être mis à profit dans le cadre d une soumission chimique [21]. Les effets de la dopamine se traduisent par une augmentation de la vigilance avec une diminution du besoin de sommeil. Les antagonistes des récepteurs centraux de la dopamine provoquent une sédation psychomotrice, une somnolence et une indifférence [22]. Il faut noter qu une action sur le système dopaminergique est parfois évoquée pour expliquer les propriétés sédatives du GHB. Toutefois, cette hypothèse est discutée car le GHB augmente les concentrations de dopamine : cette substance serait alors plutôt un agoniste dopaminergique, c est-à-dire une substance ayant des propriétés éveillantes [11, 23-25]! Compte tenu de l action sédative par dépression du système nerveux central, la grande famille des «morphiniques» (opiacés et opioïdes) est potentiellement concernée par la soumission chimique. D autres substances, telles que la kétamine, possèdent des effets hypnotiques reposant en partie sur une action sur les récepteurs opioïdes [26, 27]. L adénosine est un nucléoside endogène, présent dans toutes les cellules de l organisme qui possède, au niveau du système nerveux central, un effet sédatif et anticonvulsivant ; elle réduit la libération de certains neuromédiateurs (noradrénaline) ou augmente la libération d autres (acide glutamique). Mais, les adénosinomimétiques directs (adénosine, adénosine monophosphate) ou indirects (dipyridamole, pentostatine) disponibles et/ou employés en thérapeutique ne permettent pas d obtenir ces effets centraux. Enfin, il faut également noter que certains acides aminés (glycine, bêta-alanine, taurine) permettent l obtention d une dépression du SNC mais leur action n est pratiquement pas exploitée en thérapeutique. Par conséquent, aucune substance agissant directement à ce niveau n est disponible [28]. Effet amnésiant Un certain nombre de médicaments, notamment ceux appartenant à la classe des hypnotiques (benzodiazépines, kétamine, GHB), présentent la particularité d exercer une action négative sur les capacités de mémorisation d un individu. L étude de l action de ces médicaments sur la mémoire a permis d expliquer l amnésie antérograde (incapacité de mémoriser les faits les plus récents) engendrée. Les substances amnésiantes laissent fonctionner la mémoire à court terme mais empêchent la mémorisation à long terme. Comme sa mémoire à court terme fonctionne, le sujet s adapte à la situation, répond, agit, mais il ne garde aucun souvenir de cette activité automatique [29]. L acétylcholine, l un des plus importants neuromédiateurs du cortex cérébral, contrôle l étage supérieur de la pensée consciente. L importance de certains systèmes neuronaux utilisant l acétylcholine a été mise en évidence dans la maturation des souvenirs (les troubles de la mémoire accompagnant la maladie d Alzheimer ont pu être rattachés à un déficit en acétylcholine). Il s agit certainement là du mode d action amnésiant du GHB, substance impliquée également dans la régulation de l acétylcholine [25, 30]. Le GABA occupe également une place importante puisque les molécules qui augmentent son activité ont des propriétés amnésiantes : benzodiazépines, éthanol [19, 31]. L acide glutamique est un acide aminé qui favorise la transmission synaptique au niveau du système nerveux central. Les récepteurs NMDA sont appelés ainsi parce qu ils sont activés par le N-méthyl-D-aspartate, agoniste de synthèse très puissant. Il favorise la mémorisation et intervient dans la potentialisation à long terme qui consiste en une augmentation des réponses postsynaptiques pendant une longue durée après une stimulation brève. Une expérience récente a montré que des souris transgéniques 532 Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre 2004

5 Soumission chimique Tableau I. Substances potentiellement et théoriquement utilisables dans le cadre de la soumission chimique sur un plan neuropharmacologique. Effet recherché Classe pharmacologique Substances potentiellement utilisables Sédation - hypnose Agonistes GABA A Benzodiazépines, zolpidem et zoplicone, barbituriques, méprobamate, éthanol, hydrate de chloral, étomidate, glutéthimide, GHB... Antagonistes histaminiques Anti-histaminiques H 1 Antagonistes dopaminergiques Neuroleptiques, réserpine, (GHB?) Agonistes morphiniques (récepteurs µ et κ) Opiacés et opioïdes, kétamine... Adénosinomimétiques directs ou indirects Aucune Amnésie Agonistes cholinergiques GHB Agonistes GABA A Benzodiazépines... Antagonistes NMDA Phencyclidine, GHB, kétamine Hallucinations Agonistes sérotoninergiques LSD, amphétamines sérotoninergiques fortement hallucinogènes (2, 5 diméthoxy-4-bromoamphétamine et 2, 5 diméthoxy-4-méthylamphétamine), ecstasy (3,4-méthylènedioxyméthamphétamine et apparentées), mescaline, psilocine, GHB, éthanol... Agonistes dopaminergiques Ecstasy, mescaline, GHB, étomidate Agonistes morphiniques (récepteurs κ) Opiacés, kétamine... Agoniste CB1 et CB2 Delta-9 tétrahydrocannabinol Agoniste récepteurs PCP Phencyclidine Parasympatholytiques Atropine, scopolamine Agonistes GABA A Benzodiazépines... Désinhibition Agonistes dopaminergiques Amphétamines dopaminergiques (famille de l amphétamine), ecstasy Agonistes sérotoninergiques LSD, amphétamines sérotoninergiques, ecstasy, GHB, éthanol Agonistes GABA A Benzodiazépines... Agonistes noradrénergiques Amphétamines dopaminergiques, ecstasy ayant davantage de récepteurs NMDA que les témoins avaient de meilleures performances d apprentissage. Aussi, il est possible que les antagonistes de ces récepteurs, tels que la phencyclidine (par l intermédiaire des récepteurs PCP), le GHB et la kétamine entraînent des troubles de la mémoire [29, 32]. Effet hallucinogène Les structures chimiques des hallucinogènes ressemblent à celles des neurotransmetteurs naturellement présents dans le SNC dont elles vont perturber la production, la libération et la dégradation. Le mode d action des substances hallucinogènes demeure cependant encore mal compris car l expérimentation animale est pratiquement sans intérêt, les effets de ces produits étant par nature sensoriels et subjectifs. La connaissance des récepteurs de la sérotonine ou 5-hydroxy-tryptamine (5HT) est en pleine évolution et il n est guère possible de systématiser les effets correspondant à la stimulation des divers types de récepteurs sérotoninergiques, qui sont nombreux : 5-HT 1 (5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D ), 5-HT 2, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 5, 5-HT 6, 5-HT 7.La sérotonine intervient dans la régulation du sommeil, de l humeur (action antidépressive), de la température, de l appétit (effet anorexigène). C est une hyperstimulation des récepteurs 5-HT 2 associée à une stimulation des récepteurs 5-HT 1A qui semblerait favoriser l apparition des hallucinations, retrouvées dans certains symptômes de type productif et négatif des états psychotiques [12, 33]. Dans cette grande famille de substances, les ecstasy (MDMA, 3,4 méthylène-dioxy-amphétamine (MDA), 3,4 méthylène-dioxy-éthyl-amphétamine (MDEA)) présentent des effets hallucinogènes relativement modérés associés à un effet stimulant. Il faut également citer le GHB et l éthanol qui pourraient être des agonistes 5HT 3 (ce fait n étant pas strictement établi) [25]. Les systèmes catécholinergiques centraux et leurs récepteurs sont très certainement impliqués dans la survenue des effets hallucinogènes. Ainsi, il est prouvé que l activation des récepteurs dopaminergiques D 1 et D 2 entraîne l apparition de délires et d hallucinations. Les substances susceptibles d avoir une potentialité hallucinogène pouvant reposer pour part sur une action catécholinergique centrale sont principalement les ecstasy (MDA, MDMA, MDEA) et la mescaline, voire le GHB et l étomidate [22, 25]. Le mode d action de type «perturbateur» du cannabis semble lié à une action dopaminergique indirecte par le biais de récepteurs propres dénommés CB 1 et CB 2 [34]. Les opiacés possèdent tous des effets potentiels sur le plan psychoaffectif : le plus souvent euphorie (impression de bien-être), mais possible dysphorie (impression générale Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre

6 de malaise), angoisse et hallucinations. Ces potentialités semblent reposer sur une action agoniste vis-à-vis des récepteurs j (kappa). D autres substances agissent également sur ces récepteurs : kétamine, phencyclidine [35]. La liaison de la phencyclidine à ses récepteurs spécifiques (encore mal connus) inhibe les perceptions sensorielles : il s agit là d un effet venant se surajouter à l action sur les récepteurs morphiniques [36]. Atropine et scopolamine sont des substances parasympatholytiques qui présentent à dose élevée une action stimulante qui peut se traduire par des hallucinations et un véritable délire, associés à des troubles de la démarche et de la parole, des mouvements incessants, des vertiges ainsi que des troubles de la vue et de la mémoire. Ce tableau évoquant un delirium alcoolique conviendra à l agresseur dans le cadre d une soumission chimique [37]. Enfin, dans certaines conditions les benzodiazépines peuvent induire des réactions paradoxales avec notamment des hallucinations [19]. Effet désinhibiteur La désinhibition peut se définir par la diminution ou la disparition de l inhibition notamment émotionnelle, fantasmatique, motrice et/ou de la censure, surtout sexuelle. La désinhibition constatée lors de la prise de neuroleptiques repose sur une action agoniste de la dopamine qui induit un effet activateur également appelé incisif, désinhibiteur ou anti-autistique. Cet effet est cependant long à se manifester et ne présente donc que peu d intérêt pour un agresseur. Cette action agoniste dopaminergique concerne également les amphétamines dopaminergiques (famille de l amphétamine) [22]. La désinhibition semble pouvoir également reposer sur un mécanisme sérotoninergique qui est apparenté à celui des hallucinations [12]. Une désinhibition peut également survenir lors de réactions paradoxales après la prise de benzodiazépines. En effet, les benzodiazépines à action rapide, en particulier les benzodiazépines hypnotiques et plus particulièrement le triazolam, peuvent induire à posologies élevées des effets particuliers incluant un comportement de type automatique avec souvent une désinhibition conduisant à des actes inattendus [19]. Enfin, les amphétamines dopaminergiques (famille de l amphétamine) ont une action noradrénergique indirecte susceptible de participer à l effet désinhibiteur [33]. Abord pharmacocinétique : action rapide, de courte durée Pour obtenir un effet dans un délai le plus bref possible, la drogue doit être rapidement absorbée au niveau digestif et posséder un Tmax (temps au bout duquel la concentration de la substance dans l organisme est maximale) faible. Une courte durée d action étant également requise pour ne pas éveiller les soupçons de la victime, les substances à demi-vie d élimination courte sont plus souvent impliquées. Le produit utilisé pourra en particulier être rapidement métabolisé pour donner des métabolites non détectables ou à élimination rapide. Parmi les substances potentiellement utilisables qui ont été listées sur des bases neuropharmacologiques (tableau I), il est nécessaire de classer au second plan certaines d entre elles du fait de propriétés pharmacocinétiques (Tmax et T1/2) peu favorables à une utilisation pour la soumission chimique : certains opioïdes, certains neuroleptiques, l hydrate de chloral et les barbituriques. Abord toxicologique : symptomatologie peu caractéristique La nécessité d utiliser des substances de faible toxicité et/ou ne présentant pas de signes cliniques caractéristiques est défavorable à l utilisation des barbituriques, de l atropine (mydriase), des opiacés (myosis), voire des amphétamines et du LSD (hyperthermie). Abord galénique : administration discrète à la victime L administration orale exclue logiquement l utilisation de certaines substances n existant que sous forme injectable, notamment la plupart des anesthésiques (propofol, étomidate). Sur le plan des différentes formes galéniques orales, les formes liquides (solutions buvables) sont de loin celles qui permettent l administration la plus discrète. Ainsi, les substances pour lesquelles de telles formes existent, telles que le clonazépam (Rivotril ), sont privilégiées. Abord analytique La question de la prise en charge analytique des cas de soumission chimique constitue donc un problème complexe en raison de substances de nature et de mode d action pharmacologique très variés, actives parfois à faibles concentrations et nécessitant des méthodes d analyses spécifiques présentant une haute sensibilité ; mais également en raison de problèmes d interprétation, dus soit à des vitesses d élimination rapides dans l organisme, soit à une instabilité dans les prélèvements biologiques imputable à une dégradation in vitro, ou à une production in vitro. La prise en charge analytique des victimes d actes de soumission chimique fait donc l objet d un consensus de la Société française de toxicologie analytique [3] et d une «Enquête soumission chimique» mise en place en juillet 2003 et diligentée par l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé [4]. Il nous a semblé néanmoins 534 Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre 2004

7 Soumission chimique souhaitable d en rappeler brièvement trois éléments essentiels : les exigences concernant les prélèvements biologiques, les méthodes analytiques à mettre en œuvre et l importance du contact clinico-biologique. Prélèvements La qualité et la précocité de la réalisation des prélèvements biologiques constituent la pierre angulaire des recherches toxicologiques. L idéal est de disposer de prélèvements à la fois sanguins, urinaires et capillaires de la victime, réalisés et analysés le plus rapidement possible après l acte délictueux (tableau II). Le cas échéant et chaque fois que cela est possible, il est important de procéder au recueil des échantillons susceptibles d avoir contenu le produit psychoactif (boisson, récipients même vides, nourriture) [3, 4]. Une feuille de liaison entre le clinicien réalisant la prise en charge et le toxicologue est très souhaitable. Cette fiche doit au minimum comporter l heure supposée des faits, le moment des prélèvements, le(s) traitement(s) habituel(s) de la victime et son éventuel traitement (sédatif, anxiolytique) à la suite des faits [3, 4, 6, 7, 41]. Analyses toxicologiques L analyse toxicologique doit être réalisée le plus rapidement possible [5, 38]. Les dépistages par immunochimie doivent être proscrits, notamment car de nombreuses substances ne sont pas reconnues par ces méthodes, comme le zolpidem, la zopiclone, le GHB, la scopolamine, la kétamine, les neuroleptiques. Dans ces conditions et compte tenu du contexte d une prise unique, la règle absolue en matière d analyse toxicologique pour la caractérisation d une soumission chimique est la mise en place de techniques séparatives de chromatographie [3, 4, 42, 43]. Par exemple, dans le cas des benzodiazépines et lorsque les prélèvements sont tardifs (généralement, plus de 24 à 48 heures pour le sang, ou plus de 48 à 72 heures pour les urines), seules les méthodes de chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem permettent d élargir suffisamment la fenêtre de détection [3, 38]. C est la raison pour laquelle, qu il s agisse d une activité hospitalière ou médico-légale, le biologiste ou de l expert acceptant la prise en charge des analyses devra de s assurer de la mise en œuvre des techniques analytiques présentées dans le tableau III. Substances devant être recherchées collaboration clinico-biologique Au bilan, il semble possible de dresser une liste (non exhaustive et par ordre alphabétique) des principales substances ou classes médicamenteuses susceptibles d être utilisées à des fins de soumission chimique (tableau III). Tableau II. Prélèvements à réaliser systématiquement dans un contexte de suspicion de soumission chimique [3, 4, 6, 18, 38, 39]. Nature Prélèvement 1 Commentaires Sang 5 ml prélevés sur tube fluoré Pour la détermination de l éthanolémie 20 ml sur tube EDTA (2 10 ml ou 3 7mL) Urines 30 ml dans un flacon de polypropylène Permet «d élargir» la fenêtre de détection temporelle en raison d une persistance généralement plus longue des substances (et de leurs métabolites éventuels) présentes à plus fortes concentrations dans ce milieu que dans le sang Cheveux Mèche de cheveux orientés (indication pointe-racine) 2 Permet, en cas de découverte d un xénobiotique dans le sang ou les urines, de différencier des prises répétées susceptibles de correspondre à un traitement médicamenteux prescrit à la personne concernée d une administration unique à l insu de la victime Divers Mèche de cheveux orientés (indication pointe-racine) 2, prélevée 1 mois après les faits Ce prélèvement capillaire réalisé un mois plus tard permet éventuellement, mais de manière ciblée, de mettre en évidence un xénobiotique lorsque les prélèvements sanguins ou urinaires sont trop tardifs (GHB, benzodiazépines) [3, 4, 18, 40] Échantillons susceptibles d avoir contenu le produit Boisson, récipients même vides, nourriture psychoactif Conservation et acheminement 3 Le sang et les urines sont à conserver au froid (+ 4 C ou - 20 C) et à l abri de la lumière Les cheveux sont à maintenir au sec, à température ambiante 1) les prélèvements biologiques doivent être réalisés de façon systématique et en double pour, dans un contexte médico-légal, permettre de réaliser l expertise et la contre expertise ; 2) modalités de prélèvement des cheveux : isoler une mèche d environ 5à10mmdediamètre légèrement en dessous du vertex (ou plusieurs mèches d un diamètre inférieur (pour des raisons esthétiques)), nouer un fil à la base de la mèche afin d en maintenir l orientation (racine pointe), sectionner à l aide de ciseaux les cheveux en dessous du fil, au plus près du cuir chevelu ; 3) acheminement, le cas échéant, vers un laboratoire susceptible de pouvoir mettre en œuvre les méthodes analytiques adéquates. Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre

8 Toutefois, il est souvent nécessaire de réaliser un classement et/ou un choix parmi cette liste, lorsque le volume d échantillon est insuffisant. Il semble logique de considérer que ce choix doit essentiellement reposer sur la symptomatologie rapportée par la victime. C est la raison pour laquelle il est essentiel que la feuille de liaison comporte ces éléments d anamnèse et que les investigations toxicologiques s effectuent sur la base d un dialogue constant entre le clinicien et le biologiste. Les principaux effets des substances (tableau III) permettent d exclure, en premier abord, la recherche de certaines d entre elles (par exemple, la recherche d amphétamines lorsqu une notion de sédation existe). La prise en compte d un critère épidémiologique respectant les substances les plus couramment décelées dans les cas documentés (par ordre décroissant, les benzodiazépines, l éthanol, le GHB, le cannabis et les hypnotiques antihistaminiques) peut être éventuellement envisagée. D autres arguments, beaucoup plus discutables, ne devraient pas intervenir pour justifier le choix : coût de réalisation des analyses, délai nécessaire à la réalisation des analyses, difficultés techniques, difficultés d interprétation [3, 4, 15]. Conclusion La liste des substances susceptibles d être utilisées en vue d obtenir une soumission est vaste. Si tous ces produits sont des psychotropes, les différents effets recherchés peuvent s obtenir par des modes d action neuropharmacologiques variés, l ensemble des neurotransmetteurs du SNC pouvant être concernés. Toutefois, compte tenu de leur profil idéal, le GHB et les benzodiazépines devraient figurer aux premiers rangs des substances utilisées [5, 18, 39, 44]. En ce qui concerne l analyse toxicologique, celle-ci repose sur trois points : des prélèvements biologiques précoces en quantité suffisante et de qualité (conservation, ache- Tableau III. Liste non exhaustive des principales substances ou classes médicamenteuses susceptibles d être utilisées à des fins de soumission chimique [3, 4, 11, 15, 16, 18, 38, 40-43]. Sédation Effets recherchés Aspects pratiques Analyse Hallucination Amnésie Désinhibition Action rapide Action brève Symptomatologie peu caractéristique Obtention facile Possibilité d administration discrète Techniques analytiques dans le cadre de la soumission chimique Acide gamma hydroxybutyrique CG/SM CG/SM/SM 1 Amphétamines CG/MS Anticholinergiques CG/SM Barbituriques CG/SM Benzodiazépines (2) CL/UV-BD CL/SM/SM 1 Cannabinoïdes CG/SM CG/SM/SM 1 Éthanol (3) (3) CG/IF Hypnotiques antihistaminiques CG/SM et CL/UV-BD Kétamine CG/SM LSD CL/SM/SM Méprobamate CG/SM ou CL/SM Neuroleptiques CG/SM, CL/UV-BD et CL/SM Opiacés CG/SM Phencyclidine (PCP) CG/SM Hydrate de chloral HS/CG/SM CG/IF : chromatographie en phase gazeuse couplée à un détecteur à ionisation de flamme ; CG/SM : chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse ; CG/SM/SM : chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem ; CL/MS : chromatographie en phase liquide couplée à un spectrophotomètre de masse ; CL/MS/MS : chromatographie en phase liquide couplée à un spectrophotomètre de masse en tandem ; CL/UV-BD : chromatographie en phase liquide couplée à un détecteur UV à barrette de diodes ; HS/CG/SM : chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse avec introduction par espace de tête ; 1) technique indispensable pour la recherche dans les cheveux et/ou lorsque les prélèvements sont tardifs ; 2) compte tenu de leur demi-vie, la durée d action est variable selon les benzodiazépines ; 3) ces deux paramètres dépendent fortement des variations de tolérance individuelle due au terrain (âge, sexe, poids) ou aux habitudes (buveur occasionnel ou chronique) ; 4) l effet sédatif ou désinhibiteur varie selon le type de neuroleptique ; 5) valable pour les morphines par voie orale d action brève telles que l Actiskenan ou le Sevredol ; 6) Les spécialités contenant de l hydrate de chloral ont été retirées du marché à cause de leurs effets mutagènes et cancérigènes. 536 Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre 2004

9 Soumission chimique minement), l obligation de disposer et de mettre en œuvre des techniques et méthodologies de dosage spécifiques et sensibles et une collaboration clinico-biologique (connaissance de l anamnèse). Références 1. ElSohly M, Salamone S. Prevalence of drugs used in cases of alleged sexual assault. J Anal Toxicol 1999 ; 23 : Slaughter L. Involvement of drugs in sexual assault. J Reprod Med 2000 ; 45 : Consensus soumission chimique, Société française de toxicologie analytique (SFTA). Soumission chimique : prise en charge toxicologique. Ann Toxicol Anal 2003 ; 15 : Enquête soumission chimique, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. juillet Bismuth C, Dally C, Borron S. Chemical submission : GHB, benzodiazepines and other knock out drops. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35: Djezzar S, Questel F, Dally S. La soumission médicamenteuse. Courrier des addictions 2001;3: Burnat P, Garcia C, Marc B, Allio I, Perrin M, Ceppa F. Agressions sexuelles et soumissions chimiques, un problème d actualité. Presse Med 2002 ; 31 : Schwartz R, Milteer R, LeBeau M. Drug-facilitated sexual assault ( date rape ). South Med J 2000 ; 93 : Parrott A. Recreational Ecstasy/MDMA, the serotonin syndrome, and serotonergic neurotoxicity. Pharmacol Biochem Behav 2002 ; 71 : Abbey A, Zawacki T, Buck P, Clinton A, McAuslan P. Alcohol and sexual assault. Alcohol Res Health 2001 ; 25 : Ghysel M, Le G. l acide gamma hydroxy butyrique. Revue de la littérature. Toxicorama 1999 ; 11 : Baudot P, Dayre S, Laval R, Viriot M, Carre M. «Ecstasy» (3,4- méthylènedioxyméthamphétamine, MDMA) et dérivés. Ann Fals Exp Chim 1998 ; 942 : Dumestre-Toulet V, Verstraete A. HaIlucinogènes et internet ou le cyberspace psychédélique. Toxicorama 1998 ; 10 : Shannon M, Quang L. Gamma-hydroxybutyrate, gammabutyrolactone, and 1,4-butanediol : a case report and review of the literature. Pediatr Emerg Care 2000 ; 16 : Negrusz A, Gaensslen R. Analytical developments in toxicological investigation of drug-facilitated sexual assault. Anal Bioanal Chem 2003 ; 376 : Verstraete A. Fenêtres de détection des xénobiotiques dans le sang, les urines, la salive et les cheveux. Ann Toxicol Anal 2002 ; 14 : Pépin G, Dubourvieux N, Gaillard Y, Wacheux C, Cheze M. Étude de la dégradation post-mortem de 20 benzodiazépines, 9 métabolites, de la buspirone, du zolpidem et de la zoplicone dans le sang total à 20 C, 4 C, 25 C, 40 C pendant 6 mois. Toxicorama 1998 ; 10 : Deveaux M, Renet S, Renet V, et al. Use of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) at rave parties and in date rape in France : myth of reality? Acta Clin Belg 2002 ; S1 : Visser S, Wolters F, Gubbens-Stibbe J, et al. Mechanism-based pharmacokinetic/ pharmacodynamic modeling of the electroencephalogram effects of GABAA receptor modulators : in vitro-in vivo correlations. J Pharmacol Exp Ther 2003 ; 304 : Escuret E. Gamma hydroxybutyrate de sodium. Certitudes et potentialités thérapeutiques. Agressologie 1991 ; 32 : Peggs J, Shimp L, Opdycke R. Antihistamines : the old and the new. Am Fam Physician 1995 ; 52 : Glenthoj B. The brain dopaminergic system. Pharmacological, behavioural and electrophysiological studies. Dan Med Bull 1995 ; 42 : Gessa G, Vargiu L, Crabai F, Boero G, Caboni F, Camba R. Selective increase of brain dopamine induced by gamma-hydroxybutyrate. Life Sci 1966 ; 5 : Walthers J, Roth R. Effect of gamma-hydroxybutyrate on dopamine metabolites in the rat striatum. Biochem Pharmacol 1972 ; 21 : Cash C. Gamma hydroxybutyrate : an overview of the pros and Cons for it being a neurotrasmitter and/or a useful therapeutic agent. Neurosci Behav Rev 1994 ; 18 : Bissonnette B, Swan H, Ravussin P, Un V. Neuroleptanesthesia : current status. Can J Anaesth 1999 ; 46 : Haas D, Harper D. Ketamine : a review of its pharmacologic properties and use in ambulatory anesthesia. Anesth Prog 1992 ; 39 : Richardson G, Roth T. Future directions in the management of insomnia. J Clin Psychiatry 2001 ; 62 (S10) : Goullé J, Anger J. Effet amnésiant des hypnotiques médicamenteux. Revue de la littérature. Cas personnels. Ann Toxicol Anal 2002; 14: Mathis C, Meziane H, Ungerer A. Models for the study of memory and neurosteroids. J Soc Biol 1999 ; 193 : Dowd S, Strong M, Janicak P, Negrusz A. The behavioral and cognitive effects of two benzodiazepines associated with drug-facilitated sexual assault. J Forensic Sci 2002 ; 47 : Meldrum B. Glutamate as a neurotransmitter in the brain : review of physiology and pathology. J Nutr 2000 ; 130 (4S) : Steele T, McCann U, Ricaurte G. 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, «Ecstasy») : pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 1994 ; 89 : Mura P, Visinoni P, Alvarez J, Goullé J, Kintz P. Le cannabis : quelle place dans la soumission chimique? Ann Toxicol Anal 2002 ; 14 : Smith K, Larive L, Romanelli F. Club drugs : methylenedioxymethamphetamine, flunitrazepam, ketamine hydrochloride, and gammahydroxybutyrate. Am J Health Syst Pharm 2002 ; 59 : Cho A, Hiramatsu M, Schmitz D, Nabeshima T, Kameyama T. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of some phencyclidine analogs in rats. Pharmacol Biochem Behav 1991 ; 39 : Ali-Melkkila T, Kanto J, Iisalo E. Pharmacokinetics and related pharmacodynamics of anticholinergic drugs. Acta Anaesthesiol Scand 1993 ; 37 : Kintz P, Villain M, Cirimele V, Goullé J, Ludes B. Usage criminel de substances psycho-actives : le problème de la durée de détection. Acta Clin Belgica 2002 ; 57 (S1) : Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre

10 39. Questel F, Becour B, Dupeyron J, Galliot-Guillet M, Diamant-Berger O. Soumission médicamenteuse : 4 ans d expérience aux UMJ de Paris. J Med Leg Droit Med 2000 ; 43 : Kintz P, Cirimele V, Jamey C, Ludes B. Testing for GHB in hair by GC/MS/MS after a single exposure. Application to document sexual assault. J Forensic Sci 2003 ; 48 : De Boisjolly J, Roug lart C, Roy P, Roussel B, Turcant A, Delhumeau A. Chemical submission. Presse Med 2003 ; 32 : Ghysel M, Pépin G, Kintz P. La soumission médicamenteuse. Toxicorama 1998 ; 10 : LeBeau M, Andollo W, Hearn W, et al. Recommendations for toxicological investigations of drug-facilitated sexual assaults. J Forensic Sci 1999 ; 44 : Rickert V, Wiemann C. Date rape among adolescents and young adults. J Pediatr Adolesc Gynecol 1998 ; 11 : Ann Biol Clin, vol. 62, n 5, septembre-octobre 2004