L asthme en Epidémiologie, Clinique, Recommandations Phénotypes, Endotypes Voies de Recherche. Gilles Garcia, Hôpital Bicêtre

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Maxime Ménard
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1 L asthme en 2014 Epidémiologie, Clinique, Recommandations Phénotypes, Endotypes Voies de Recherche Gilles Garcia, Hôpital Bicêtre

2 L asthme en 2014 Epidémiologie, Clinique, Recommandations Gilles Garcia, Hôpital Bicêtre

3 Asthme : définition Définir l asthme Pas si simple 1998, définition du GINA Des symptômes Une inflammation bronchique Une HRB 2012? Maladie BRONCHIQUE très hétérogène Pas défini par une cause 3

4 Asthme : augmentation de la prévalence 25 % Diagnostiqué Asthma Eczema Rhinitis Enfants en âge scolaire Ninan & Russell, BMJ 1992

5 Asthme : augmentation de la prévalence Th1 / Th2 Atopie + Infections... Th1 / Th2 Génétique Charge allergénique Alimentation Polluants Th1 / Th2 Atopie -

6 Asthme : définition La clinique Symptômes paroxystiques, réversibles Dyspnée sifflante Toux Variabilité et Réversibilité

7 Asthme : définition Symptômes Episodes de dyspnée sifflante d oppression thoracique de toux (toux sèche isolée) Survenant la nuit ou au réveil Caractère récidivant des épisodes Facteurs déclenchant stéréotypés (Allergène, Irritant, Exercice, Rire)

8 Asthme : définition Asthme aigu (symptômes de brève durée) La «crise» typique Toux puis dyspnée expiratoire sifflante Dure quelques heures Cède rapidement après 2-agonistes

9 Asthme : définition Critères d asthme instable EXACERBATION Augmentation de la fréquence et de l intensité des symptômes Diminution de l efficacité des traitements habituels Aggravation progressive de l obstruction bronchique (DEP) Augmentation progressive des doses de 2- agonistes et Diminution de l efficacité du traitement de secours Retentissement sur la vie quotidienne (travail, loisirs)

10 Asthme : définition Les Epreuves Fonctionnelles Respiratoires Normales en dehors des crises Trouble ventilatoire obstructif Réversibilité Hyperréactivité bronchique

11 Courbe débit volume Débit expiratoire de pointe Débit expiratoire de pointe (DEP) ou «Peak Flow» TVO : VEMS/CVF < 0,75-0,80 si < de 20 ans V1/s DEM 75 VEMS/CVF < 0,7 entre 40 et 70 ans DEM 50 Normal Asthme DEM 25 l aspect incurvé est très évocateur d obstruction bronchique CVF V(1)

12 Valeurs de référence Standardised Residual = SR FEV 1 in Litres Residual 2.1L - 3.8L = -1.7 L Age SR=(observed-predicted)/RSD SR = -1.7/0.51 = -3.3 RSD = residual standard deviation

13 Numerical Data 1.0 Normal Distribution Curve 0.8 Mean = 0.0 SD = 1.0 Frequency % of population 5% of population Value of X

14 EFR : TVO? Schermer ERJ 2008

15 EFR : Réversibilité Définition Augmentation VEMS et/ou CVF de + de 200 ml et de + de 12% par rapport à la valeur de base Diminution du VR (- 10% et 200ml) Diagnostique Réversibilité dans l asthme : pas systématique BPCO: réversibilité variable dans le temps Pas de seuil séparant asthme-bpco Suivi Asthme: réversibilité résiduelle peut amener à modifier le traitement

16 EFR : Réversibilité 43% 11% 24% VEMS Non R VEMS + CI + VR CI + VR 281 patients obstructifs CPT > 133 % th 22% L élargissement de la notion de réversibilité à la variation de volume augmente considérablement le nombre de "répondeurs" Newton, Chest 2002

17 EFR : Distension CPT CRF VR normal A B C VR VR CRF VR CRF CPT

18 EFR : Réversibilité Deesomshok, COPD 2010

19 EFR : Réversibilité En fait distribution continue gaussienne Variable dans le temps dans la BPCO Pas prédictive Du déclin du VEMS Fréquence des exacerbations Réponse au traitement Calverley Isolde thorax 2003, Anthonisen ERJ 2005 Calverley isolde Thorax 2003 Amélioration de la capacité fonctionnelle à l exercice O Donnell AJRCCM 1999

Niveau 1 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4 Niveau 5 ß2-agonistes d action rapide à la demande

Ajouter un ou plus CSI faible dose CSI faible dose + β-2 LA CSI forte dose + β-2 LA

CSI faible dose + Antileucotriènes Théophylline LA CSI faible dose + Théophylline 20

20 Niveau 1 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4 Niveau 5 ß2-agonistes d action rapide à la demande Pas de traitement De fond Choisir une option Choisir une option Ajouter 1 ou plus Ajouter un ou plus CSI faible dose CSI faible dose + β-2 LA CSI forte dose + β-2 LA Corticoïdes p.o. Antileucotriènes CSI dose moyenne ou forte Antileucotriènes Anti-IgE CSI faible dose + Antileucotriènes Théophylline LA CSI faible dose + Théophylline 20 From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2012.

21 Critères de contrôle de l asthme (évalué sur une semaine) Gina 2012 Contrôle total Contrôle partiel < à 2 / semaine > à 2 / semaine Symptômes nocturnes /réveils Aucun présence Limitation des activités Aucun présence Utilisation de β2 CDA < à 2 / semaine > à 2 / semaine Obstruction: VEMS ou DEP Normal (> 80%) < 80% prédit ou meilleur Aucune > 1 par an Symptômes diurnes Exacerbations * 1 exacerbation nécessite de reconsidérer le traitement From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) Non contrôlé > 3 des critères d asthme partiellement contrôlé en une semaine

22 AS : définition C est quoi un asthme sévère? Asthme sévère vs asthme non sévère Pas de cut off Asthme sévère en tant qu entité distincte : attitude pragmatique Asthme sévère vs asthme grave 50 % des décès par asthme surviennent chez des patients non sévères Asthme difficile vs asthme sévère Activité de la maladie vs contrôle des symptômes Asthme sévère combinaison d un mauvais contrôle des symptômes et d anomalies physiopathologiques sévères 22

23 L asthme en 2014 Phénotypes, Endotypes Gilles Garcia, Hôpital Bicêtre

24 AS : Physiopathologie Plusieurs phénotypes / Analyse par clusters Cliniques : fonction pulmonaire, réversibilité, age, hospitalisation, exacerbations, comorbidités Biologiques : profil cytokiniques Sous classes asthme sévère Immunopathologie AS Dysrégulation Th1/Th2 différente Diminution de l expression Th2 sous stéroïdes oraux mais pas si AS corticorésistant Infiltration neutrophilique Infiltration mastocytaire Remodelage bronchique Profil cytokinique IL8, IL18, IL17 24

25 AS : Immunopathologie voie IL4/IL13 IL4 pérennisation de la réponse Th2 synthèse des IgE IL13 synthèse des IgE Contractilité du tissu (cellule musculaire lisse) Sécrétion de mucus 25

26 RÉCEPTEURS DE L INTERLEUKINE-4 Récepteur de type I Hétérodimère Chaîne alpha spécifique de l IL-4 (IL-4Ra) Chaîne gc (commune avec IL-2, -7, -9, -15) Les deux chaînes induisent une activation cellulaire mais seule la chaîne alpha lie IL-4 Récepteur de type II Hétérodimère = récepteur commun IL-4 / IL-13 Chaîne alpha spécifique de l IL-4 (IL-4Ra) Chaîne liant l IL-13 (IL-13Ra1)

27 RÉCEPTEURS DE L INTERLEUKINE-4 IL-4 IL-13 IL-4Ra gc IL-4Ra IL-13Ra1 JAK 1 JAK 3 JAK 1 TYK 2 GATA 3 STAT 6 IgE STAT 6 Récepteur de Type I Récepteur de Type II

28 STAT6 Liaison IL-4 / Récepteur de type I Activation Janus Kinases JAK1 / JAK3 Activation STAT6 Action biologique Liaison IL-4 / Récepteur de type II Activation JAK1 / TYK2 Activation STAT6 Action biologique

29 AS : Immunopathologie voie IL4/IL13 Chitinase et la periostine médiateurs du signalling intracelllulaire de cette voir inflammatoire IL4/IL13 Asthme allergique, à éosinophiles Surtout démontrée chez l animal Efficacité de l IL13 29

30 AS : Immunopathologie voie IL5/IL33 IL5 Réponse Th2 indépendante de l IL4 Rôle de IL33 Orientation Th2 d un lymphocyte T naïf (production IL5) Association IL5/IL33 et asthme tardif non allergique Upregulation de la sécrétion d IL5 par l IL33 30

31 AS : Immunopathologie voie IL17 Voie neutrophile Secrétée par les lympho Th17 Sous contrôle de l IL6 Maintenue par IL23 Role de l IL8 dans le recrutement tissulaire de neutrophiles Peu de données chez l homme 31

32 AS : Immunopathologie voie IL18/IFNγ Voie Th1 Th0 différenciés en Th1 en présence d IL12 et d IL18 Peu de données chez l homme 32

33 AS : Immunopathologie voie SCF-CD117 (mastocytes) 33

34 Inhibiteurs des kinases et des tyrosine kinase

35 STI-571 Imatinib BAY Sorafenib

36 AS : Immunopathologie

37 AS : Immunopathologie remodelage bronchique Réparation aberrante des dommages bronchiques secondaires à l inflammation Mesure difficile Atteinte des PVA EFR ou oscillations forcées TDM thoracique Facteurs de croissance EGF, VEGF, TGFβ Hyperplasie musculaire lisse Epaississement de la membrane basale liée à la déposition de composants de la matrice extracellulaire 37

38 AS : Immunopathologie remodelage bronchique

39 AS : Immunopathologie remodelage bronchique

40 AS : Immunopathologie remodelage bronchique

41 AS : Immunopathologie rôle de l allergie Mastocyte Histamine, Leucotriènes et autres médiateurs Asthme aigu Bronchospasme Allergènes Acariens Chat Chien Pollens Moisissures... IgE Lympho B IL-4 IL-13 CPA Asthme chronique EOS Th2 IL-5 Dégât tissulaire Protéines Basiques

42 AS : Immunopathologie rôle de l allergie Mastocyte Asthme aigu Histamine, Leucotriènes Et autres médiateurs? Bronchospasme IgE Lympho B IL-4 IL-13 CD 68 + APC Asthme chronique EOS Th2 IL-5 Dégâts tissulaires Protéines Basiques GM-CSFR Humbert et al. Immunol Today 1999; 20:

43 L asthme en 2014 Phénotypes Endotypes Voies de Recherche Gilles Garcia, Hôpital Bicêtre

44 AS : Unmet needs Définition Hétérogénéité clinique et biologique Lien entre variabilité clinique et biologique Relations phénotypes/endotypes Mesure simple de l activité inflammatoire Inflammométrie Mesure simple de la voie inflammatoire prépondérante 44

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