SIMPONI MC Colite ulcéreuse

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1 SIMPONI MC Colite ulcéreuse JUIN 2014 Marque de commerce : Simponi Dénomination commune : Golimumab Fabricant : Janss. Inc Forme : Solution pour injection sous-cutanée Teneurs : 50 mg/0,5 ml et 100 mg/1 ml Ajout d une indication reconnue Médicament d exception Avis de refus Valeur thérapeutique DESCRIPTION DU MÉDICAMENT Le golimumab est un anticorps monoclonal IgG1κ humain de la classe des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-tnfα). Il est indiqué «chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active qui n ont pas répondu de manière satisfaisante aux traitements standard, par exemple les corticostéroïdes, les aminosalicylates, l azathioprine (AZA), ou la 6-mercaptopurine (6-MP), ou qui présentent des contre-indications médicales à ces traitements, pour : l induction et le maintien de la réponse clinique (réduction des signes et des symptômes); l induction d une rémission clinique; l obtention d une rémission clinique soutenue chez les patients ayant répondu au traitement d induction; l amélioration de l apparence endoscopique de la muqueuse intestinale pendant le traitement d induction.» Le golimumab est inscrit sur les listes de médicaments dans la section des médicaments d exception selon certaines conditions. Actuellement, aucun agent biologique n est inscrit sur les listes pour le traitement de la colite ulcéreuse. Cependant, un autre médicament de la classe des anti-tnfα indiqué pour le traitement de cette maladie, l adalimumab (Humira MC ), fait l objet d une recommandation dans les présents travaux. Il s agit de la première évaluation de Simponi MC pour le traitement de cette condition par l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS). VALEUR THÉRAPEUTIQUE Afin d apprécier la valeur thérapeutique du golimumab pour le traitement de la colite ulcéreuse, les études PURSUIT-Induction (Sandborn 2014a) et PURSUIT-Maintenance (Sandborn 2014b) sont retenues. La méta-analyse en réseau de Stidham (2014) ainsi qu une autre, non publiée, sont aussi évaluées. L étude PURSUIT-Induction est un essai multicentrique à répartition aléatoire et à double insu d une durée de 6 semaines qui regroupe des adultes atteints de colite ulcéreuse active, d intensité modérée à grave, c'est-à-dire qui présentent un score Mayo initial de 6 à 12 points (incluant un sous-score endoscopique de 2 points ou plus), pour qui l utilisation de corticostéroïdes oraux ou d immunosuppresseurs n a pas entraîné de réponse adéquate, ou qui Page 1

2 présentent une dépendance aux corticostéroïdes. Il est permis de poursuivre ces traitements, à doses stables, durant l étude. L essai préalable d un anti-tnfα est exclu. L étude PURSUIT-Induction se décline en plusieurs parties dont un essai de phase II ayant pour but de sélectionner les doses d induction pour le golimumab, puis un essai de phase III au cours duquel l efficacité et l innocuité des doses choisies sont évaluées. Lors de ce dernier, les participants sont répartis pour recevoir les traitements, selon les schémas posologiques suivants : le golimumab à une dose de 200 mg à la semaine 0 et à une dose de 100 mg à la semaine 2 (200/100 mg); le golimumab à une dose de 400 mg à la semaine 0 et à une dose de 200 mg à la semaine 2 (400/200 mg); le placebo aux semaines 0 et 2. Le paramètre d évaluation principal est le pourcentage de patients présentant une réponse clinique à la semaine 6. La réponse clinique est définie par une diminution, par rapport aux valeurs initiales, du score Mayo total d au moins 3 points et au moins 30 % ainsi qu une amélioration du sous-score rectorragie. Après six semaines, les principaux résultats sont les suivants. Principaux résultats de la phase III de l étude PURSUIT-Induction (Sandborn 2014a) Paramètres d évaluation Golimumab 200/100 mg Golimumab 400/200 mg Placebo (n = 253) (n = 257) (n = 251) VALEURS INITIALES a Score Mayo total b moyen 8,7 8,6 8,3 Score IBDQ c moyen xxx xxx xxx RÉSULTATS À 6 SEMAINES d Réponse clinique e 51,0 % (p < 0,0001) 54,9 % (p < 0,0001) 30,3 % Rémission clinique f 17,8 % (p < 0,0001) 17,9 % (p < 0,0001) 6,4 % Guérison de la muqueuse g 42,3 % (p = 0,0014) 45,1 % (p < 0,0001) 28,7 % Variation du score IBDQ c moyen 27,0 (p < 0,0001) 26,9 (p < 0,0001) 14,8 a Caractéristiques initiales des patients sélectionnés pour l étude, soit 258 sujets par groupe au départ b Considère 3 éléments cliniques (la fréquence des selles, la rectorragie et l appréciation globale du médecin) et une observation endoscopique, chacun noté de 0 (normal) à 3 (grave) pour un score maximal de 12 points. c L Inflammatory Bowel Disease Questionnaire comporte 32 questions réparties en 4 domaines : les symptômes, intestinaux ou systémiques, le fonctionnement, social ou émotionnel. Le score varie de 32 à 224 points et augmente avec l amélioration de la qualité de vie. d Analyse statistique des données manquantes fondée sur le report prospectif de la dernière observation (LOCF) et portant sur la population en intention de traiter (ITT). Les résultats d efficacité des traitements sont comparés à ceux du placebo. Les résultats de 13 patients en déviation de protocole sont exclus des analyses d efficacité. e Proportion de patients ayant une diminution, par rapport aux valeurs initiales, du score Mayo total d au moins 3 points et d au moins 30 %, ainsi qu un sous-score rectorragie de 0 ou 1, ou diminué d au moins 1 point. f Proportion de patients ayant un score Mayo de 2 points ou moins et aucun sous-score supérieur à 1 point. g Proportion de patients ayant un sous-score Mayo endoscopique de 1 point ou moins. Ainsi, les résultats de cette étude montrent que, comparativement au placebo, les traitements d induction avec le golimumab sont plus efficaces pour induire une réponse clinique, une rémission clinique et une guérison de la muqueuse. De plus, l amélioration de ces paramètres se traduit par une augmentation cliniquement significative de la qualité de vie, telle qu évaluée Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 2

3 par le questionnaire validé Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). En effet, selon Vogelaar (2009), une différence absolue de 16 points représente un effet clinique d importance minimale et un score de 170 points ou plus correspond à un état de rémission clinique. Les résultats de cette étude portent à croire que l utilisation de doses plus élevées n est pas associée à l obtention de meilleurs bénéfices cliniques. Notons que selon la monographie, le traitement d induction avec le golimumab consiste en une dose de 200 mg, suivie d une dose de 100 mg deux semaines plus tard. La méthodologie employée lors de l essai de phase III est de bonne qualité. Par contre, l étude est de courte durée. En effet, même si elle a pour objectif de caractériser la réponse à un traitement d induction, il est possible que celle-ci soit plus longue à se manifester chez certaines personnes. En pratique, une période d essai de 10 à 12 semaines est observée avant de juger de l absence de réponse à un traitement anti-tnfα. Par ailleurs, les paramètres d évaluation sont pertinents et sont ceux généralement retenus pour l évaluation de l efficacité des médicaments utilisés pour le traitement de la colite ulcéreuse. L analyse des caractéristiques initiales des patients de chaque groupe montre que leur répartition est adéquate. Tous les patients ayant terminé les essais de phase II ou III de l étude PURSUIT-Induction peuvent participer à l étude de prolongation de 54 semaines PURSUIT-Maintenance. Cependant, l analyse principale de cette dernière porte sur le sous-groupe de patients ayant obtenu une réponse clinique avec le golimumab lors de l étude d induction. Selon un plan de retrait aléatoire, les patients de ce sous-groupe sont répartis pour recevoir toutes les quatre semaines les doses d entretien de 50 mg ou de 100 mg de golimumab ou un placebo. L efficacité des traitements est évaluée toutes les quatre semaines avec un score Mayo partiel (qui ne considère que les éléments cliniques) et avec un score Mayo total (incluant l évaluation endoscopique) aux semaines 30 et 54. Tout au long de l étude, la réponse clinique est évaluée en fonction des valeurs initiales de l étude d induction. Le paramètre d évaluation principal est le pourcentage de patients présentant une réponse clinique soutenue à 54 semaines, c est-à-dire dont le critère de réponse clinique est satisfait à tous les moments d évaluation prévus au protocole. Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans le tableau suivant. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 3

4 Principaux résultats de l étude PURSUIT-Maintenance (Sandborn 2014b) Golimumab 50 mg Golimumab 100 mg Paramètres d évaluation (n = 154) (n = 154) VALEURS INITIALES a Placebo (n = 156) Score Mayo total b moyen 8,1 8,5 8,3 P ARAMÈTRES D EFFICACITÉ À 54 S EMAINES c Réponse clinique soutenue d 47,0 % (p = 0,010) 49,7 % (p < 0,001) 31,2 % Rémission clinique e,f 23,2 % (p = 0,122) 27,8 % (p = 0,004) 15,6 % Guérison de la muqueuse f,g 41,7 % (p = 0,011) 42,4 % (p = 0,002) 26,6 % Rémission clinique et arrêt des corticostéroïdes oraux h 28,2 % (p = 0,279) (n = 78) 23,2 % (p = 0,423) (n = 82) 18,4 % (n = 87) a Caractéristiques initiales des patients sélectionnés pour l étude PURSUIT-Induction et ayant satisfait au critère de réponse clinique, soit une diminution, par rapport aux valeurs initiales de l étude d induction, du score Mayo total d au moins 3 points et 30 %, ainsi qu un sous-score rectorragie de 0 ou 1, ou diminué d au moins 1 point. b Considère 3 éléments cliniques (la fréquence des selles, la rectorragie et l appréciation globale du médecin) et une observation endoscopique, chacun noté de 0 (normal) à 3 (grave) pour un score maximal de 12 points. c Analyse statistique des données manquantes fondée sur le report prospectif de la dernière observation (LOCF) et portant sur la population en intention de traiter (ITT). Les résultats d efficacité des traitements sont comparés à ceux du placebo. d Proportion de patients satisfaisant au critère de réponse clinique à tous les moments d évaluation prévus. e Proportion de patients ayant un score Mayo de 2 points ou moins et aucun sous-score supérieur à 1 point. f Le critère est satisfait à la semaine 30 et à la semaine 54. g Proportion de patients ayant un sous-score Mayo endoscopique de 1 point ou moins. h Proportion de patients ayant cessé l utilisation de corticostéroïdes oraux et dont le critère de rémission clinique est satisfait. Les résultats montrent que, comparativement au placebo, le traitement avec le golimumab, à la dose d entretien de 100 mg, est plus efficace pour maintenir une réponse clinique, une rémission clinique et une guérison de la muqueuse. Cependant, l objectif de rémission clinique n est pas atteint avec la dose d entretien de 50 mg. De plus, aucune des deux doses d entretien du golimumab n a démontré de bénéfice, comparativement au placebo, sur la proportion de patients ayant cessé l utilisation de corticostéroïdes oraux et chez qui on observe une rémission clinique à 54 semaines. Bien qu il s agisse d un paramètre d évaluation secondaire, il revêt une grande importance dans un contexte d utilisation réel puisque la dépendance aux corticostéroïdes est indicatrice d une activité inflammatoire de la maladie qui est mal maîtrisée en plus d être un facteur de risque de recours à la colectomie (Sandborn 2009) et que leur usage est associé à de nombreux effets indésirables. Aucune donnée de qualité de vie n est présentée dans la publication de cette étude. Cependant, l INESSS a eu accès à des données non publiées qui indiquent qu environ xxx % des patients ayant eu une amélioration de 20 points ou plus du score IBDQ après le traitement d induction ont maintenu cet avantage jusqu à 54 semaines. Toutefois, aucune information n est donnée sur le nombre de patients. On rapporte également qu à 54 semaines, un certain nombre de patients aurait un score IBDQ égal ou supérieur à 170, signe de rémission clinique. Cependant, la pertinence clinique de cette observation est difficilement interprétable puisque les valeurs initiales au score d IBDQ ne sont pas divulguées. Il est prévu que les patients n étant pas parvenus à maintenir leur réponse clinique puissent quitter l étude pour prendre part à une phase de suivi à devis ouvert et avoir la possibilité de Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 4

5 recevoir un traitement optimisé. Ainsi, 33,8% et 28,5 % des patients des groupes golimumab 50 mg et 100 mg, respectivement, et 48,7 % des patients du groupe placebo étaient admissibles à cette option. Considérant également les nombreux abandons, pour différents motifs, on constate que cette étude affiche un taux d attrition élevé. Selon la monographie, la dose d entretien efficace du golimumab devrait être de 50 mg toutes les 4 semaines chez la plupart des patients. L administration d une dose d entretien de 100 mg toutes les 4 semaines peut être envisagée, selon le jugement du médecin. Cependant, les résultats de cette étude portent à croire qu en pratique, un grand nombre de patients recevront la dose de 100 mg. En effet, à la semaine 54, l objectif de rémission clinique n est pas atteint avec la dose d entretien de 50 mg. De plus, une proportion élevée de patients recevant cette dose n a pu maintenir une réponse clinique et s est retirée de l étude. L INESSS juge que le devis de l étude PURSUIT-Maintenance rend difficile l interprétation des données d efficacité et d'innocuité. Un important biais de sélection en faveur du golimumab est introduit par la sélection, pour l analyse principale et en vertu du plan de retrait aléatoire, des patients ayant répondu au traitement. Ainsi, au terme de cette étude de prolongation, les résultats d efficacité observés pour les sujets recevant toujours le golimumab pourraient être surestimés. De plus, d autres limites méthodologiques pouvant avoir une influence sur l appréciation des résultats ont été relevées, notamment : Les sujets recrutés présentent une maladie d intensité modérée (score Mayo de 6 à 10) dans une proportion de 93 % à 94 %, selon les groupes. On ne peut présumer que la réponse au traitement serait la même pour une population plus gravement atteinte. Les patients inclus dans l étude n ont pas tous reçu le même traitement d induction. Cette situation est une source d hétérogénéité dans chacun des groupes. Durant l étude PURSUIT-Maintenance, l efficacité des traitements est évaluée en fonction des valeurs initiales de PURSUIT-Induction. Or, la nature du traitement d induction a pu avoir des répercussions sur l ampleur de la réponse mesurée plusieurs semaines plus tard. Bien que, par définition, les paramètres d évaluation sont ceux généralement utilisés pour l évaluation de l efficacité des médicaments utilisés pour le traitement de la colite ulcéreuse, les résultats présentés dans la publication combinent parfois les observations faites à plusieurs points d aboutissement et ne renseignent pas sur le nombre réel de participants ayant atteint un objectif à un moment précis en cours d évaluation. Par conséquent, l INESSS ne dispose pas de données suffisantes pour apprécier l efficacité du golimumab à maintenir une réponse clinique, une rémission clinique et une guérison de la muqueuse chez des adultes atteints de colite ulcéreuse active, d intensité modérée à grave. Son évaluation ne pourra se poursuivre qu à la lumière d autres résultats provenant d études cliniques de bonne qualité méthodologique. Finalement, l INESSS a évalué les résultats d une méta-analyse en réseau (Stidham 2014) qui compare l efficacité du golimumab à celles de l infliximab et de l adalimumab ainsi que ceux d une autre, non publiée, qui compare l efficacité et l innocuité de ces trois agents biologiques. Cependant, les conclusions de ces méta-analyses ne peuvent pas être retenues en raison de la faiblesse de la preuve. En effet, les données d efficacité de chaque traitement ne proviennent que d un petit nombre d études et celles-ci présentent beaucoup d hétérogénéité, notamment quant au devis et à la population étudiée. L INESSS estime que les données disponibles sont insuffisantes pour comparer l efficacité du golimumab à celle de l infliximab et de l adalimumab. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 5

6 En conclusion, les résultats d un essai clinique indiquent que le golimumab est plus efficace qu un placebo pour induire une réponse clinique, une rémission clinique et une guérison de la muqueuse. Cependant, de nombreuses limites méthodologiques sèment le doute sur la validité des résultats d un deuxième essai clinique visant à démontrer la persistance de l effet du golimumab. L INESSS juge qu il ne dispose pas de données suffisantes pour apprécier l efficacité du golimumab à maintenir une réponse clinique, une rémission clinique et une guérison de la muqueuse chez des adultes atteints de colite ulcéreuse active, d intensité modérée à grave. Pour ces motifs, il considère qu il n est actuellement pas en mesure de reconnaître la valeur thérapeutique du golimumab pour cette indication. RECOMMANDATION En conséquence, l INESSS recommande au ministre de ne pas ajouter une indication reconnue pour le traitement de la colite ulcéreuse à Simponi MC, car il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique. PRINCIPALES RÉFÉRENCES UTILISÉES - Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C et coll. Subcutaneous Golimumab Induces Clinical Response and Remission in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2014a;146(1): Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et coll. Subcutaneous Golimumab Maintains Clinical Response in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2014b;146(1): Sandborn WJ, Rutgeerts P, Feagan BG, et coll. Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab. Gastroenterology 2009;137(4): Stidham RW, Lee TC, Higgins PD, et coll. Systematic review with network meta-analysis: the efficacy of anti-tumour necrosis factor-alpha agents for the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther Apr;39(7): Vogelaar L, Spijker AV, van der Woude CJ. The impact of biologics on health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease. Clin Exp Gastroenterol. 2009;2: Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 6