VIH: Réservoirs et Compartiments

Transcription

1 VIH: Réservoirs et Compartiments Jade GHOSN EA 3620 Paris Descartes Laboratoire de Virologie CHU Necker Paris UF Thérapeutique en Immuno-Infectiologie CHU Hôtel Dieu Paris

2 Virémie plasmatique reservoir VIH = infection VIH résiduelle

3 Où? Réservoirs anatomiques Réservoirs cellulaires Lymph nodes Brain Peripheral blood ADN du VIH intégré dans le génome cellulaire Latence virale dans les cellules quiescentes Bone marrow Gastrointestinal cells

4

5 Le réservoir du VIH Il est caractéristique de chaque patient Il est établi très tôt : en début de primo-infection Il est très stable au cours du temps LCR Sang périph p riphérique rique SNC Tissus génitaux Liquide séminal Poumons GALT Infection productrice Infection chronique Infection latente ou par un virus défectif d Œil, autres organes? SRE/pools vasculaires? Tissu lymphoïde Pool, CFD Thymus Moelle osseuse GALT Autres sites Il résulte d un processus dynamique et complexe

6 Très bonne corrélation entre ADN-VIH dans le rectum et ADN-VIH dans le Sang Charge ADN VIH-1 dans le rectum (Log copies/million de cellules rectales exprima ant CD4) Charge ADN VIH-1 dans les PBMC HIV controllers, PI traités LNTP Stade Chronique, traité Stade Chronique, non traité Stade Primo Inf. non traités Avettand Fènoël, AIDS 2008

7 SIDA Avettand-Fenoel PRIMO SEROCO LTNP HIC Ghosn, JAC 2010, Rouzioux, JID 2005 Martinez, JID 2005 Lambotte, JID VISCONTI Hocqueloux, Aids 2010 Saez-Cirion 2013 ADN-VIH, le plus haut niveau est en primo-infection et stade SIDA Niveau de réservoir prédictif de l évolution immuno-virologique 7

8 A quoi sert la quantification du réservoir sous traitement? Allègement thérapeutique

9 MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs LPV/r 100% Ayant arrêté LPV/r + AZT/3TC 80% > 400 c/ml 60% 40% % < 50 c/ml 0% Semaines Delfraissy, AIDS 2008 Semaines

10 MONOI Primary Endpoint W48 DRV/r DRV/r + NRTIs

11 A quoi sert la quantification du réservoir sous traitement? Interruption thérapeutique

12 SALTO ANRS 116 Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < cp/ml 95 patients Age 40 years (IQR: 36 45). Pre-cART values CD4 : 454/mL ( ) VL : 4.3log 10cp/ml ( ) CD4 nadir :382/mL( ). Duration of cart : 5.3 years ( )- Baseline values CD4 count : 813cells/mL( ), DNA : 206copies/10 6 PBMCs (IQR: ) 12 months post TI -7/95 patients still had a VL<400 cp/ml KP: 7.5%, CI: ) -4 kept a VL<400 copies/ml up to 36 months; -All had CD4 cell >500/mm 3 - HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs233 cp/ 10 6 PBMCs p < Piketty et al, J Med Virol, 2010;82: Assoumou et al, CROI 2013

13 Compartiments anatomiques: exemple du compartiment génital masculin Risque résiduel de transmission

14 Réservoirs anatomiques du VIH cellules cibles activation immunitaire réponse immune locale barrières anatomiques Notion de SANCTUAIRE structure où le VIH échappe au traitement du fait d une mauvaise diffusion des ARV

15 Solubilité (cœfficient de partition) Liaison protéique Constante de dissociation Penetration à travers la membrane Fraction Libre Taille gradient de diffusion Acides faibles deviennent ionisés ph Bases faibles deviennent ionisées ph A C T I F Piégeage ds compartiment alcalin Piégeage ds compartiment acide (pka) Prostate ph 6.6 sperme ARV 1 ARV 1 ARV 2 ARV 3 Plasma sanguin Prostate ph 6.6 Journal of Sexually Transmitted Infections Taylor, Journal 2001; of 77:4-11 Sexually Transmitted Infections 2001; 77:4-11

16 EVARIST- ANRS EP 49: détection du VIH dans 7.6% des échantillons de sperme alors que CVp<50 cp/ml ATCD SIDA nadir CD4 durée depuis le 1 er traitement durée sous traitement stable durée d indetectabilité ARN-VIH plasmatique US co-infection VHB/VHC observance déclarée présence d une IST à J0 nombre de partenaires sexuels NON corrélés à la présence de virus dans le sperme Ghosn J, IAS 2013

17 EVARIST Le seul paramètre significativement associé à la détection de virus dans le liquide séminal était le niveau d ADN-VIH dans les PBMC Les hommes qui avaient un niveau d ADN- VIH supérieur à 318 copies/10 6 PBMC étaient trois fois plus à risque d avoir du virus détectable dans le sperme que ceux chez lesquels le niveau était inférieur à 318. Ghosn J, IAS 2013

18 Le réservoir du VIH LCR Sang périph p riphérique rique SNC Tissus génitaux Liquide séminal Infection productrice Poumons Infection chronique Tissu lymphoïde Infection latente ou par un virus défectif d GALT Œil, autres organes? SRE/pools vasculaires? Pool, CFD Thymus Moelle osseuse GALT Autres sites

19 35 millions de PVVIH à traiter «Cure»? pas tout le monde. Trithérapie standard Monothérapie TARV Intermittent Réduire l exposition aux médicaments? Réduire le coût? Reservoir VIH: Maladie Résiduelle Arrêt du TARV? Peut-on arrêter le TARV si ADN-VIH indétectable? Réduire le risque de transmission?

20 Peut-on diminuer le réservoir?

21 Impact d un traitement antirétroviral efficace sur le réservoir viral cellulaire Stade chronique 4,0 HIV DNA (log opies/ co PBMC) 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 ADN VIH-1 (log co opies/million de PBMC) 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 2, Time since HAART initiation (months) Temps écoulé depuis que l ARN VIH-1 est indécelable Modèle exponentiel à effets mixtes (effet fixe et variable aléatoire) Traitement dans les 6 mois suivant la PI Traitement au stade chronique Viard JP et al. AIDS Jan 2;18(1):45-9 Hocqueloux L. et al. JAC 2013

22 Intensification? Etude Intervention Durée Critère Résultat Dinoso, PNAS 2009 McMahon, CID 2010 Delaugerre, AIDS 2010 Yukl, JID 2010 Buzon, Nat Med IP/r + INNTI + RAL 4 sem + RAL 24 sem + RAL +EFV ou DRV 4-8 sem ARN-VIH us? ARN-VIH us 2-LTR ADN tot ARN-VIH non épissé = = = à S24 Iléon = autres + RAL 24 sem 2-LTR à S12

23 Activer les cellules latentes The Economist, July 17, 2011

24 Activateurs de la réplication Favorisent l initiation de la transcription

25 S attaquer au réservoir: Dépister mieux Traiter tôt ++++ ADN-VIH: Un nouveau biomarqueur pour une prise en charge thérapeutique «à la carte»?