Rôles immunologiques des corécepteurs du VIH-1 dans et hors de l infection

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1 Rôles immunologiques des corécepteurs du VIH-1 dans et hors de l infection Pr Pierre Corbeau Institut de Génétique Humaine, CNRS UPR1142 Laboratoire d Immunologie, CHU de Nîmes, CHU de Montpellier

2 Chapitre 1 CCR5, principal corécepteur du VIH-1

3 1983: découverte du VIH : CD4 principal récepteur 1996: CXCR4 et CCR5 corécepteurs

4 Entrée du VIH-1

5 Souches VIH-1 R5 et X4 Phénotype Corécepteur Tropisme Cyto-pathogenicité Présence T4 R5 CCR5 Macrophages + Toujours X4 CXCR4 T4 Lignées T ++ à stade avancé Cibles cellulaires, pathogénicité et date d apparition différentes

6 Chapitre 2 CCR5: structure, signalisation, expression

7 Chimiokines et récepteurs de chimiokines RANTES (CCL5) MIP-1 (CCL3) MCP-3 (CCL7) HCC-1 (CCL14) MIP-1 (CCL15) HCC-4 (CCL16) MPIF-1 (CCL23) MCP-1 (CCL2) MCP-3 (CCL7) MCP-4 (CCL13) (CCL12) CCR1 CCR2 RANTES (CCL5) MCP-2 (CCL8) MCP-3 (CCL7) MCP-4 (CCL13) Eotaxin-1 (CCL11) MIP-1 (CCL15) Eotaxin-2 (CCL24) Eotaxin-3 (CCL26) CCR3 TARC (CCL17) MDC (CCL22) BLC (CXCL13) CXCR5 CCR4 CCR5 RANTES (CCL5) MIP-1 (CCL3) MIP-1 (CCL4) SDF-1 (CXCL12) CXCR4 CCR6 MIP-3 (CCL20) Mig (CXCL9) IP-10 (CXCL10) I-TAC (CXCL11) GRO (CXCL1) GRO (CXCL2) GRO (CXCL3) ENA-78 (CXCL5) GCP-2 (CXCL6) NAP-2(CXCL7) IL-8 (CXCL8) CXCR3 CXCR2 CXCR1 IL-8 (CXCL8) GCP-2 (CXCL6) XCR1 Lymphotactin (XCL1) SCM-1 (XCL2) CCR10 CX3CR1 CCR7 CCR8 CCR9 MIP-3 (CCL20) SLC (CCL21) I309 (CCL1) TECK (CCL25) (CCL27) Fractalkin (CX3CL1)

8 Structure des récepteurs de chimiokines Membrane cellulaire Des récepteurs à 7 régions transmembranaires

9 Sites de fixation des chimiokines et du VIH-1 NB: variabilité du site de fixation sur CCR5 entre souches virales Partie N-terminale 2 ème boucle extracellulaire les chimiokines liant CCR5 inhibent la fixation du VIH-1 la plupart des antagonistes de CCR5 inhibent la fixation des chimiokines

10 Chimiokines liant CCR5 MIP-1 (CCL3) MIP-1 (CCL4) RANTES (CCL5)

11 CCR5 transmet des signaux par et en dehors des protéines G RANTES CCR5 non G-protein q i signaux d activation

12 Cellules de l organisme exprimant CCR5 Cellules immunitaires: Lymphocytes T CD4+ Lymphocytes T CD8+ Monocytes, Macrophages Cellules dendritiques Cellules nerveuses: Neurones Astrocytes Cellules microgliales Cellules épithéliales Cellules endothéliales Fibroblastes Cellules musculaires lisses

13 Expression de CCR5 sur les sous-populations T4 TH1 X Immunité cellulaire TH2 X Immunité humorale T4 TH17 X Immunité anti-bactérienne Treg CCR5 présent sur tous les T4 effecteurs sauf les TH2

14 Le mutant CCR5 32 n est pas exprimé à la surface cellulaire Membrane cellulaire X CCR5 sauvage CCR5 32

15 Expression membranaire de CCR5 Chimiokine Recyclage CCR5 Membrane cellulaire Endosome Néosynthèse Internalisation Degradation Une régulation multifactorielle

16 La densité en corécepteur CCR5 à la surface des cellules T CD4+ détermine la productivité virale

17 Chapitre 3 Rôles physiologiques de CCR5

18 CCR5, récepteur de chimiokines RANTES MIP-1 MIP-1 CCR5

19 Rôle de CCR5 dans l immunité anti-infectieuse Rôles positifs - Listeria - Toxoplasma - Cryptococcus - Influenza A - Herpes simplex 2 - Trypanosoma - Chlamydia - RSV - West Nile fever, Tickborne encephalitis virus - HCV? Complication de vaccination contre la fièvre jaune? (J. Infect. Dis. 198(4):500, 2008; AIDS 23(4):542, 2009) - CCR5 intervient dans la défense contre plusieurs agents infectieux

20 Rôle de CCR5 dans l immunité anti-infectieuse - Paludisme cérébral Rôles négatifs - Choc endotoxinique - Démyélinisation/coronavirus - Cardiomyopathie de la maladie de Chagas - CCR5 joue un rôle pathogène dans certaines infections

21 Autres rôles pathogènes de CCR5 Maladies auto-immunes: - Polyarthrite rhumatoïde - Sclérose en plaques - Diabète de type I - Colites Rejet de greffe Athérosclérose - CCR5 joue un rôle néfaste dans plusieurs maladies

22 Rôle de CCR5 dans la polyarthrite rhumatoïde TH1 CCR5 IL-1, TNF F F Monocyte RANTES, MIP-1, MIP-1 TH1 Monocyte CCR5 permet le recrutement de cellules de l immunité dans les articulations

23 Rôle de CCR5 dans l athérosclérose - Recrutement des monocytes dans la plaque d athérome cellules spumeuses souris n exprimant pas CCR5 font moins d athérosclérose antagonistes de CCR5 réduisent la formation de plaque

24 Rôle de CCR5 dans le rejet de greffe - Production de chimiokines liant CCR5 par le greffon - Infiltration de cellules CCR5+ rejet chez 32/ 32

25 CCR5, molécule de co-activation Stimulation du récepteur de l antigène = 1 er signal CCR5 Production de cytokines Expression de molécules membranaires Division cellulaire Stimulation de CCR5 = signal de co-activation

26 CCR5, molécule de co-activation CCR5 recruté à la synapse immunitaire Cellule présentatrice d antigène activation CMH II Allopeptide CD4 co-activation CCR5 Lymphocyte T PNAS 105(29):10101 (2008)

27 Rôle de CCR5 dans le recrutement de T8 Cellule présentatrice d antigène CMH I Allopeptide CD8 CCR5 Lymphocyte T8 vierge RANTES MIP-1 MIP-1 Lymphocyte T8 spécifique CCR5 amplifie la réponse T8

28 Chapitre 4 Rôles de CCR5 dans l infection par VIH-1

29 Rôles virologiques de CCR5 dans l infection par VIH-1 Entrée du VIH-1 CCR5 joue un rôle dans la réplication du VIH-1

30 Rôles virologiques de CCR5 dans l infection par VIH-1 Activation de la cellule cible: Entrée Rétrotranscription Traversée du cytoplasme Activation génique CCR5 joue un rôle dans la réplication du VIH-1

31 Rôles virologiques de CCR5 dans l infection par VIH-1 Apoptose/gp120 gp120 CD4 CCR5 Formation de syncitia Cytopathogénicité CCR5 joue un rôle dans la cytopathogénicité du VIH-1

32 Rôle immunologique de CCR5 dans l infection par VIH-1? - CCR5 est impliqué dans l activation immunitaire - l activation immunitaire est la principale cause de disparition des T4 CCR5, en plus de sa fonction de corécepteur viral, a-t-il une responsabilité directe dans la disparition des T4?

33 Le génotype CCR5/CCL3L1 détermine la remontée des T4 indépendamment de la réponse virologique Nat. Med. 14:413, 2008

34 Les singes ne développant pas de SIDA ont une faible expression de CCR5 Human Rhesus Pigtail Cynomolgus Baboon Chimpanzé Sooty mangabey AGM Sun-tailed Mandrill Blood 109:1069, 2007

35 Hypothèse: rôle direct de CCR5 dans l activation immunitaire CCR5 Production virale? Activation Immunitaire Perte des T4

36 Effets possibles des antagonistes de CCR5 CCR5 Production virale Activation Immunitaire Perte des T4 Inhibition de l activation immunitaire en plus de l inhibition de la réplication virale?

37 Sur-gain en T4 sous antagoniste de CCR5 Mean change in CD4+ count from baseline (cells/mm 3 ) MVC + CBV : cells / L EFV + CBV : cells/ L Time (weeks) MERIT Study 48 weeks

38 Modèle physiopathologique de l infection par VIH Destruction des T4 digestifs CCR5 co-récepteur Entrée de germes par voie digestive Activation immunitaire CCR5 molécule de co-activation CCR5 molécule apoptogène CCR5: syncitia cytopathogénicité apoptose Rôle virologique de CCR5 Destruction T4 Rôle immunologique de CCR5?

39 Différences entre CCR5 et CXCR4 1 Rôle physiologique constitutif de CXCR4/SDF-1 problème de l utilisation d antagonistes de CXCR4

40 Chimiokines et myélémie MOELLE OSSEUSE SANG CXCR4 CXCR4 SDF-1 SDF-1 Cellule souche SDF-1 SDF-1 SDF-1 GM-CSF SDF-1 SDF-1 X SDF-1

41 Chimiokines et maturation T MOELLE OSSEUSE THYMUS CXCR4 CCR9 CCR4 CCR7 SDF-1 TECK MDC Cellule souche CD4- CD8- CD4+ CD8+ CD4+ Ou CD8+ ORGANE LYMPHOÏDE SECONDAIRE ELC SLC

42 Différences entre CCR5 et CXCR4 2 CXCR4 non associé à CCR5 3 Densité en CXCR4 à la surface des T4 faible 4 Affinité gp120-cxcr4 < affinité gp120-ccr5 prédominance des R5?

43 Rôles immunologiques des corécepteurs du VIH-1 dans et hors de l infection Pr Pierre Corbeau Institut de Génétique Humaine, CNRS UPR1142 Laboratoire d Immunologie, CHU de Nîmes, CHU de Montpellier