Pharmacologie de la kétamine. Cours de DES, 17 mai 2013 François Mégret

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1 Pharmacologie de la kétamine Cours de DES, 17 mai 2013 François Mégret

2 Objectifs du CFAR Généralités pharmacologiques Propriétés physico-chimiques Pharmacocinétique Relation concentration effet Propriétés pharmacodynamiques Effets cardio-vasculaires Effets respiratoires Effets sur le SNC Autres effets Utilisation clinique Modes d utilisation Indications Contre-indications Effets indésirables

3 Généralités Bases de pharmacologie PK PD Dose Concentration Effet Effets des anesthésiques Pharmacocinétique Pharmacodynamie Concentration Concentration excessive = effets indésirables (hypotension, dépression respiratoire, réveil retardé ) Zone thérapeutique Concentration insuffisante = effets indésirables (tachycardie, mouvements, mémorisation) Influence des morphiniques Anesthésie balancée V Billard, Anesthesiology 1994

4 Généralités Douleur Équilibre des systèmes «nociceptif» et «anti-nociceptif» Stimulus douloureux + sensibilisation centrale Sensibilisation SNC (Woolf et Wall: J Neuroscience 1986) Récepteur N-Méthyl-D-Aspartate au glutamate (AA excitateur) Entrée de calcium Stimulation répétitive sensibilisation à la douleur = Wind up Hyper-algésie centrale Réc NMDA et douleur (Foster et Fagg: Nature 1987) Rôle des antagonistes NMDA (Coderre, Katz: Pain 1993)

5 Rivat et al. Anesthesiology Durable Transitoire

6 Généralités Cible des autres hypnotiques IV : réc GABA-A au glutamate Renforcement de la transmission inhibitrice Cible de la kétamine : réc NMDA au glutamate Nombreux antagonistes Kétamine Magnésium, zinc, mémantine, amantadine, etc Effet anti-nmda analgésiques à faibles doses Co-facteur d une analgésie multi-modale Effets anti-hyperalgésie + anti-allodynie M. Chauvin, Réanimation 14 (2005)

7 Pharmacocinétique Liposoluble Distribution t½ = 7-11 min, β 2 heures / Vdss = 3L/kg Délai s IV et 5 min IM Durée 5-15 min IV, min IM Clairance rapide Clairance ml/kg/min Métabolisme hépatique (cyt P450) Norkétamine (faible activité)

8 Anesthésiques IV

9 Pharmacodynamie Cardio-vasculaire Sympathicotonie Effet inotrope +, maintien du débit cardiaque, de la PA Respiratoire «non dépresseur» (RS possible), mais attention Bronchodilatateur (probable effet béta 2 + et anti-cholinergique) Réflexes pharyngo-laryngés conservés

10 Pharmacodynamie : SNC SNC Hypnose, amnésie et mémorisation?, immobilité Métabolisme cérébral, DSC et PIC augmentent Neuro-lésé et épileptique CI traditionnelle Effets psycho-disleptiques Toujours si bolus > 2mg/kg ou concentration > 200ng/mL Absents si < 2,5mcg/kg/min ou concentration < 50ng/mL Effet sur HTIC? Augmentation de PIC (animal non ventilé, corrélée au CO 2 ) Pas d augmentation de PIC sous conditions (ventilation) Effet sur DSC et CMRO 2? Activation cérébrale, gommée par midazolam ou propofol Epilepsie? Effet pro-épileptogène rarissime Kétamine efficace sur certains EME réfractaires

11 Pharmacodynamie : douleur Douleur Analgésie, anti-hyperalgésique (effet durable) Schmid, Pain McCartney, Anesth Analg Elia N, Pain Bell RF, The Cochrane Collaboration, Himmelseher, Anesthesiology Récupération fonctionnelle Orthopédie (douleur aiguë et chronique) NVPO Moindres mais consommation morphinique moindre

12 Clinique Modes d utilisation Anesthésie Induction IV : 2-3mg/kg (adulte) ; 1-2mg/kg (NRS < 3mois) Dose moindre chez NRS (DSC, DC, immaturité cérébrale) Entretien IV : 1-3mg/kg/h Injection IM : 8-10mg/kg Sédation : 0,25-0,5mg/kg Anti-hyperalgésie Idéalement avant les morphiniques et avant la douleur Per-opératoire : 0,3-0,5mg/kg puis 2mcg/kg/mn = 0,12mg/kg/h Post-opératoire : 0,5-2mcg/kg/mn = 0,03-0,12mg/kg/h (24-48h) PO hors AMM

13 Clinique Indications : terrain Instabilité hémodynamique Asthmatique Brûlé Pédiatrie Douleur chronique, morphinisé ou intolérant Indications : chirurgie (Subramaniam. Anesth Analg 2004) Per-opératoire + entretien per ± post-op Douleurs chroniques : thorax, sein, amputation Consommation morphinique : abdominale majeure Bolus seul Chirurgies mineures Syndrome dépressif?

14 Clinique Contre-indications Troubles psychiatriques Hyper-sensiblité Porphyrie Angor instable et IDM récent? Traumatisme crânien? Plaie du globe oculaire Cardiopathie cyanogène? (augmentation PAP) CI en intra-rachidien Solvant neuro-toxique (chlorobutanol)

15 Clinique Effets secondaires Hyper-sialorrhée, sécrétions (atropine) Effets psycho-disleptiques, hallucinations Élévation de PIC, de PIO Hépatite immuno-allergique (quelques cas)

16 Conclusion Anesthésie Induction en séquence rapide (asthme, enfant, choc) Sédation pour geste court Analgésie et anti-hyperalgésie à doses faibles Bolus 0,3-0,5mg/kg Entretien selon l indication 0,12mg/kg/h per ± post-op Effets secondaires rares Contre-indications neurologiques Attention aux dilutions

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