Vascularites systémiques : classification et stratégies thérapeutiques

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1 mt cardio 2006 ; 2 (1) : Vascularites systémiques : classification et stratégies thérapeutiques David Saadoun, Patrice Cacoub Service de médecine interne et CNRS UMR 7087, hôpital La Pitié-Salpêtrière, 83 boulevard de l Hôpital, Cedex 13, Paris <patrice.cacoub@psl.aphp.fr> Résumé. Les vascularites systémiques constituent un groupe hétérogène de maladies, dont la pathogénie est partiellement comprise, caractérisée par l existence de lésions inflammatoires de la paroi vasculaire. Ces maladies sont classées en fonction de la taille des vaisseaux lésés en trois groupes : les vascularites intéressant les vaisseaux de petit, moyen et gros calibre. De nombreuses avancées ont été réalisées ces dernières années dans la physiopathologie et la prise en charge thérapeutique des vascularites systémiques. Les vascularites restent des maladies souvent sévères et de nouvelles modalités thérapeutiques plus ciblées doivent être proposées et évaluées en tenant compte des facteurs pronostiques de sévérité. Mots clés : vascularites systémiques, critères de classification, traitement Abstract. Systemic vasculitides: classifications and therapeutic strategies. Systemic vasculitides constitute a very mixed group of diseases of unknown pathogenesis, characterized by the existence of inflammatory lesions of the vessel wall. These diseases are classified into three groups according to the size of the vessels injured; small, medium and large vessel vasculitis. Substantial advances have been made in recent years in the physiopathology and treatment of the systemic vasculitides. Systemic vasculitides often remain severe diseases and new more targeted therapeutic strategies should be proposed and evaluated by taking into account the prognostic factors of severity which become essential tools their in management. Key words: vasculitides, classification, treatment mtc Correspondance : P. Cacoub Sous le terme de «vascularites systémiques» est désigné un groupe d affections caractérisées par une atteinte inflammatoire des vaisseaux sanguins artériels et veineux qui aboutit à une altération de la paroi vasculaire, la constitution de sténoses, ou l occlusion des lumières vasculaires par une thrombose ou une prolifération intimale. Selon la vascularite en cause, le nombre et le calibre des vaisseaux varient, ainsi que les mécanismes pathogéniques qui en sont responsables. Certaines vascularites sont dites «nécrosantes», c est-à-dire que la média de l artère est le siège d une nécrose fibrinoïde, qui s accompagne d une inflammation endothéliale et d une réaction inflammatoire adventicielle avec infiltrats cellulaires. Les vascularites non nécrosantes sont caractérisées par des infiltrats de cellules géantes et par une destruction plus ou moins étendue de la limitante élastique interne. D autres vascularites se caractérisent essentiellement par une leucocytoclasie, sans nécrose fibrinoïde ni infiltrat de cellules géantes. Les vascularites systémiques sont des affections dont le diagnostic est souvent porté avec retard du fait de leur polymorphisme clinique et de leur méconnaissance. La précocité du diagnostic est un élément important du pronostic qui est directement lié à l extension anatomique de la maladie. Classification L hétérogénéité des vascularites, les nombreux chevauchements cliniques et pathologiques et la méconnaissance de leur étiopathogénie, constituent autant d obstacles à l établissement d une classification pertinente et définitive. Une classification permet avant tout de définir, en présence d un faisceau d éléments cliniques, biologiques, immunologiques 120

2 et radiologiques, la maladie concernée. Aucune classification ne permet de diagnostiquer une vascularite et les critères qui définissent chaque maladie n ont pas été validés pour servir d outil diagnostique, mais pour différencier entre elles les nombreuses vascularites. La plupart des classifications prennent en compte des critères cliniques et histologiques (tableaux 1 et 2, figure 1). Les critères histologiques intègrent le calibre des vaisseaux atteints et la nature de l atteinte vasculaire. Pour le calibre, on distingue : gros vaisseaux (aorte et ses branches de divisions), vaisseaux de petit calibre (capillaires et vaisseaux pré- et post-capillaires), vaisseaux de moyen calibre (occupant une position intermédiaire). Pour la nature de l atteinte vasculaire, sont intégrés le type de l infiltrat cellulaire inflammatoire, la présence d une nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire ou d un granulome extravasculaire. Deux classifications sont communément employées, la classification de l American College of Rheumatology (ACR) et la nomenclature de Chapel Hill (tableau 2) [1]. Au cours des dernières années, l ACR a établi des critères de classification pour la plupart des vascularites systémiques. Les critères de quatre d entre elles sont exposés dans les tableaux 3-6 [2-5]. Vascularites des artères de gros calibre Dans ce groupe, on trouve la maladie de Takayasu et l artérite temporale à cellules géantes [6, 7]. L immunité cellulaire, notamment les lymphocytes T et les macrophages, semble jouer un rôle majeur dans ces deux pathologies [8]. Les lymphocytes T CD4 + semblent particulièrement impliqués dans les lésions de vascularite [9]. Abréviations ACR : American College of Rheumatology ANCA : anticorps cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (antineutrophil cytoplasmic autoantibodies) c-anca : fluorescence cytoplasmique CRP : protéine C réactive GW : granulomatose de Wegener HTA : hypertension artérielle MK : maladie de Kawasaki MPO : myéloperoxydase PAM : polyangéite microscopique PAN : périartérite noueuse p-anca : fluorescence périnucléaire PNN : polynucléaires neutrophiles PR3 : protéinase 3 SCS : syndrome de Churg et Strauss TNF : tumor necrosis factor VHB : virus de l hépatite B VHC : virus de l hépatite C VS : vitesse de sédimentation Tableau 1. Classification des vascularites non-infectieuses Vascularite des vaisseaux de gros calibre Artérite à cellules géantes Artérite de Takayasu Vascularite des vaisseaux de moyen calibre Périartérite noueuse Maladie de Kawasaki Vascularite granulomateuse primitive du système nerveux central Vascularite des vaisseaux de petit calibre Associée aux ANCA Polyangéite microscopique Granulomatose de Wegener Syndrome de Churg et Strauss Médicamenteuse (PTU, hydralazine) Avec dépôts de complexes-immuns Purpura rhumatoïde de Henoch-Schönlein Cryoglobulinémie mixte essentielle Vascularite lupique Vascularite rhumatoïde Vascularite du syndrome de Sjögren Vascularite urticarienne hypocomplémentémique Syndrome de Goodpasture Maladie de Behçet Paranéoplasiques Syndromes lymphoprolifératifs Syndromes myéloprolifératifs Carcinomes ANCA : antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Le traitement de souris chimères reproduisant l artérite temporale à cellules géantes par des anticorps déplétant les lymphocytes T tissulaires fait disparaître tous les phénomènes inflammatoires. Les antigènes reconnus par les lymphocytes T CD4 + sont inconnus. Des agents infectieux, parvovirus, virus influenza, virus de la varicelle et Chlamydia pneumoniae ont été suspectés initialement puis innocentés [10, 11]. Les lésions d artérite temporales de patients atteints de maladie de Horton contiennent de nombreuses cellules dendritiques dans l adventice et la zone inflammée. Ces cellules dendritiques sont matures et activées. Elles produisent des cytokines proinflammatoires (IL-6 et IL-18), des chémokines (CCL18, CCL19 et CCL21) et expriment CD86, un corécepteur nécessaire à l interaction avec les lymphocytes T. L activation des cellules dendritiques est un événement précoce de la vascularite qui permet le recrutement et l activation des lymphocytes T et des macrophages dans l artère temporale [12]. Les lymphocytes T CD4 + situés dans l adventice au contact des cellules dendritiques induisent et entretiennent l infiltrat inflammatoire en produisant de l interféron-c. L interféron-c est une cytokine essentielle pour le fonctionnement et la différentiation des macrophages. La fonction des macrophages est étroitement liée à leur localisation dans la paroi artérielle. Dans l adventice, ils produisent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1 et 121

3 Vascularites systémiques Tableau 2. Noms et définitions des vascularites adoptés par la conférence de consensus pour la nomenclature des vascularites systémiques à Chapell Hill, Caroline du Nord, Etats -Unis Vascularites des vaisseaux de gros calibre Artérite à cellules géantes Artérite de Takayasu Vascularites des vaisseaux de moyen calibre Péri-artérite noueuse Maladie de Kawasaki Vascularites des vaisseaux de petit calibre Granulomatose de Wegener* Syndrome de Churg Strauss* Polyangéite microscopique* Purpura rhumatoïde de Henoch-Schönlei Cryoglobulinémie mixte essentielle Vascularites cutanées leucocytoclasiques IL-6). Dans la média, les macrophages secrètent des métalloprotéases et jouent un rôle clé dans les lésions endothéliales induites par le stress oxydatif. Dans certains cas une prolifération intimale se développe rapidement, obstruant la lumière du vaisseau et conduisant à l ischémie. Maladie de Horton Dans la maladie de Horton, on n observe pas de nécrose fibrinoïde de la paroi artérielle mais une infiltration pariétale par des cellules géantes. La découverte de nécrose fibrinoïde au sein d une artère temporale doit faire récuser le diagnostic et, au contraire, conduire à celui de vascularite nécrosante à localisation temporale [13, 14]. L artérite temporale à cellules géantes affecte de façon prédominante les personnes de plus de 50 ans et le risque est encore plus élevé parmi les patients de 75 à 85 ans [7]. On note une prépondérance féminine avec un sex ratio de 2 à 3/1, sur un terrain génétique HLA-DR4. Une atteinte dégénérative artérielle est vraisemblable (chez la femme) avec un risque de maladie de Horton 6 fois plus important en cas d antécédent de tabagisme, et 4,5 fois en cas d antécédent de maladie cardiovasculaire athéromateuse [15]. L incidence au-delà de 50 ans va de 15 à 25 cas/ Artérite se de l aorte et de ses principales branches de division atteignant avec prédilection les branches de la carotide externe. Atteinte fréquente de l artère temporale. Survient habituellement chez des patients âgés de plus de 50 ans et est souvent associée à une pseudopolyarthrite rhizomélique. Artérite granulomateuse de l aorte et de ses principales branches de division. Survient habituellement chez des patients agés de moins de 50 ans. Vascularite nécrosante des artères de moyen et petit calibre sans glomérulonéphrite, ni vascularite des artérioles, capillaires et veinules. Vascularite intéressant les vaisseaux de gros, moyen et petit calibre ée à un syndrome cutanéomuqueux. Atteinte fréquente des artères coronaires. Aorte et veines peuvent être atteintes. Survient habituellement chez l enfant. Granulomatose de appareil respiratoire associée à une vascularite nécrosante des vaisseaux de petit et moyen calibre (capillaires, veinules, artérioles, Glomérulonéphrite nécrosante fréquente. Granulomatose et infiltration de l appareil respiratoire associée à une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre. Asthme et hyperéosinophilie. Vascularite nécrosante avec peu ou sans dépôts immuns affectant les petits vaisseaux (capillaires, vei ules, artérioles). Peut atteindre les artères de petit et moyen calibre. Glomérulonéphrite nécrosante très fréquente. Capillarite pulmonaire fréquemment observée. Vascularite avec dépôts d IgA affectant les petits aisseaux (capillaires, veinules, artérioles). Atteint typiquement la peau, le tube digestif et le rein (glomérules). Arthralgies et arthrites fréquentes. Vascularite avec dépôts d immunoglobulines affectant les petits (capillaires, veinules, artérioles). Présence d une cryoglobulinémie. La peau, le nerf et le rein (glomérules) sont souvent atteints. Arthralgies fréquentes. Vascularites cutanées leucocytoclasiques sans vascularite systémique ni glomérulonéphrite. * Association fréquente aux antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA). Le terme vaisseaux de gros calibre correspond à l aorte et ses plus grosses branches de division. Les vaisseaux de moyen calibre sont les principales artères viscérales (rénales, hépatique, coronaires et mésentériques). Les vaisseaux de petit calibre correspondent aux veinules, capillaires, artérioles et aux artères intraparenchymateuses distales qui se connectent avec les artérioles. Tableau 3. Artérite à cellules géantes. Critères de l American College of Rheumatology (1990). Chez un sujet atteint de vascularite, la présence de 3 des 5 critères suivants permet le classement comme artérite à cellules géantes avec une sensibilité de 93,5% et une spécificité de 91,2% Début de la maladie après 50 ans Céphalées récentes Sensibilité ou diminution des battements d une artère temporale VS > 50 mm (première heure) Biopsie d artère temporale montrant des lésions de vascularite avec infiltrat à cellules mononuclées prédominantes, ou granulome avec présence de cellules géantes Les populations méditerranéennes semblent moins exposées que les populations nordiques. Les symptômes cliniques reflètent l ischémie des organes cibles. Les branches des artères carotides internes et externes sont particulièrement sensibles et sont responsables des douleurs du scalp, de la claudication de la mâchoire, des céphalées et de la cécité. La vascularite des artères vertébrales peut toucher la circulation cérébrale postérieure et entraîner des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et des vertiges. 122

4 Vascularites des petits vaisseaux (i.e. polyangéite microscopique, Wegener) Vascularites des vaisseaux de moyen calibre (i.e. péri-artérite noueuse, Kawasaki) Aorte Vascularites des gros vaisseaux (i.e. maladie de Horton, artérite de Takayasu) Artères Artériole Figure 1. Atteintes vasculaires préférentielles de certaines vascularites. Tableau 4. Péri-artérite noueuse (PAN). Critères de l American College of Rheumatology (1990). Chez un sujet atteint de vascularite, la présence de 3 des 10 critères suivants permet le classement comme PAN avec une sensibilité de 82,2% et une spécificité de 86% Capillaire Syndrome de Goodpasture Veinule Vascularite leucocytoclasique Purpura rhumatoïde et vascularite cryoglobulinémique Polyangéite microscopique, granulomatose de Wegener, syndrome de Churg-Strauss Veine Tableau 5. Granulomatose de Wegener. Critères de l American College of Rheumatology (1990). Chez un sujet atteint de vascularite, la présence de 2 des 4 critères suivants permet le classement comme granulomatose de Wegener avec une sensibilité de 82,2% et une spécificité de 92% Amaigrissement > 4 kg Livedo reticularis Douleur ou sensibilité testiculaire Myalgies diffuses, faiblesse musculaire ou sensibilité des membres inférieurs Mono- ou polyneuropathie Pression diastolique > 90 mmhg Insuffisance rénale Marqueurs sériques de l hépatite B (antigène HBs ou anticorps anti-hbs) Anomalies artériographiques (anévrismes et/ou occlusions des artères viscérales) Biopsie d une artère de petit ou moyen calibre montrant la présence de polynucléaires dans la paroi artérielle Inflammation nasale ou orale (épistaxis, ulcérations buccales ou faciales douloureuses) Anomalies de la radiographie pulmonaire (nodules, cavernes, infiltrats fixes) Sédiment urinaire anormale (hématurie microscopique ou cylindres) Inflammation granulomateuse à la biopsie (dans la paroi ou autour des artères ou artérioles) L atteinte des artères sous-clavières, axillaires et brachiales proximales peut conduire à une claudication des bras et à l absence ou l asymétrie des pouls. L atteinte aortique n est pas rare et peut s accompagner d une insuffisance 123

5 Vascularites systémiques Tableau 6. Syndrome de Churg et Strauss. Critères de l American College of Rheumatology (1990). Chez un sujet atteint de vascularite, la présence de 4 des 6 critères suivants permet le classement comme syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 99,7% Asthme Eosinophilie sanguine 10 % Antécédent d allergie Infiltrats pulmonaires labiles Douleur ou opacité sinusienne Présence d éosinophiles extravasculaires à la biopsie aortique, d une dilatation fusiforme ou anévrismale (risque d anévrisme de l aorte thoracique multiplié par 17), d une dissection aortique, voire d une rupture [16]. Les signes généraux (fièvre, amaigrissement) s observent dans 30 à 50 % des cas. Trente à 40 % des patients atteints de maladie de Horton développent également une pseudo-polyarthrite rhizomélique. Il n existe actuellement aucun facteur prédictif robuste (clinique ou biologique) de la survenue d accidents ischémiques au cours de la maladie de Horton. Une étude rétrospective récente suggère que les patients avec des antécédents d accidents cérébroophtalmiques ischémiques transitoires, sans fièvre ni symptômes systémiques, présentent un risque accru d accidents ischémiques [17]. Le traitement de la maladie de Horton repose sur la corticothérapie orale. Son objectif est de diminuer la fréquence des complications oculaires et plus particulièrement de la cécité [18]. Le traitement d attaque repose sur la prednisone 0,7 mg/kg/j. L intérêt des bolus intraveineux de corticoïdes n a pas encore été formellement établi dans la maladie de Horton. Cependant, en cas d atteinte oculaire, l administration précoce de bolus de corticoïdes intraveineux est recommandée par certains auteurs [19]. Les doses d attaque sont diminuées dès disparition des signes cliniques et normalisation des marqueurs de l inflammation (VS, CRP, fibrinogène), avec une décroissance rapide permettant d atteindre la moitié de la dose initiale en environ un mois. Une décroissance lente se fait ensuite par paliers sur plusieurs mois. Un des problèmes majeurs au cours de la maladie de Horton est liée au nombre important de patients devant poursuivre une corticothérapie au-delà de deux ans, de l ordre de 50 % [20]. La plupart des patients ne gardent que de faibles doses de corticoïdes, dont l incidence sur la mortalité n est pas établie. Cependant les complications du traitement altèrent incontestablement la qualité de vie des patients. Une étude récente a trouvé au cours du suivi de patients atteints de maladie de Horton, 38 % de fractures osseuses, 41 % de cataractes, 22 % d hypertension artérielle, 9 % de diabète et 4 % d hémorragie digestive [20]. Ainsi, un traitement d épargne cortisonique peu toxique apparaît souhaitable. Le méthotrexate (10 à 15 mg/sem) semble avoir un effet d épargne cortisonique modéré, mais qui reste à confirmer [21, 22]. La disulone est vraisemblablement efficace mais les effets secondaires hématologiques limitent son utilisation. L hydroxychloroquine et les anti- TNF (tumor necrosis factor) pourraient être une alternative intéressante. La plupart des auteurs recommandent l utilisation d antiagrégants plaquettaires à la phase initiale de la maladie [23], voire d une héparine de bas poids moléculaire pendant les premiers jours du traitement. Maladie de Takayasu Il s agit d une artérite granulomateuse à cellules géantes, dépourvue de marqueurs biologiques ou histologiques spécifiques, touchant de façon segmentaire les grosses artères [6]. La maladie de Takayasu est ubiquitaire mais les grands foyers sont en Asie du Sud-Est. Au Japon, l incidence est estimée à 100 nouveaux cas par an. C est une maladie de la femme jeune (pic lors de la troisième décennie). Classiquement, la maladie évolue en deux phases : une phase dite systémique avec des signes généraux et, après un intervalle libre de quelques années, une deuxième phase vasculaire où dominent les manifestations ischémiques. Les sténoses progressent lentement. La survenue de symptômes dépend de l importance de la circulation collatérale. Les manifestations cliniques sont essentiellement : vasculaires périphériques (claudication d un membre, phénomène de Raynaud, abolition d un pouls périphérique, souffle vasculaire, asymétrie tensionnelle), neurologiques (céphalées, vertiges), cardiaques (insuffisance cardiaque, hypertension artérielle) et artérielles pulmonaires (dyspnée, hypertension artérielle pulmonaire). Les corticoïdes sont utilisés en première intention dans les formes actives de la maladie [24]. Lorsque les corticoïdes sont inefficaces (dans environ 50 % des cas) ou qu il existe une corticodépendance, certains immunosuppresseurs ont fait la preuve de leur efficacité : le méthotrexate, l azathioprine et le cyclophosphamide. L intérêt d un traitement anticoagulant ou antiagrégant associé n a pas été évalué, mais la plupart des auteurs recommandent l utilisation d antiagrégants. L hypertension artérielle doit être contrôlée. L utilisation des inhibiteurs de l enzyme de conversion doit se faire sous étroite surveillance en raison de la fréquence des sténoses des artères rénales. L angioplastie percutanée a surtout été utilisée sur les artères rénales comme traitement de l hypertension rénovasculaire avec de très bons résultats à court terme. Plusieurs cas d angioplasties coronaires efficaces ont été rapportés. Les indications les plus claires de la chirurgie sont les lésions anévrismales de l aorte ou de ses branches, l insuffisance aortique majeure, les sténoses serrées et symptomatiques de l artère pulmonaire ainsi que l HTA rénovasculaire, et les sténoses coronaires serrées lorsqu une angioplastie n est pas réalisable [25]. 124

6 Vascularites des vaisseaux de moyen calibre Ce groupe est limité à la maladie de Kawasaki (MK) et la périartérite noueuse (PAN). Maladie de Kawasaki La maladie de Kawasaki (MK) est la première vascularite infantile, elle est caractérisée par une nette prédilection pour les enfants d origine asiatique. C est une maladie du nourrisson et du sujet jeune (âge moyen : 1 an) mais atteignant parfois l adulte. Le pronostic global est bon (2 % de mortalité). Dans un contexte très fébrile, apparaissent une conjonctivite, une pharyngite, une angine, un exanthème du tronc, un œdème des mains et des pieds avec érythème des paumes et des plantes et des adénopathies cervicales. Ce sont surtout les atteintes vasculaires qui font toute la gravité de l affection. Des anévrismes peuvent se développer à tout niveau mais atteignent surtout les coronaires. Le traitement repose sur l aspirine (à titre anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire) associée aux immunoglobulines intraveineuses qui diminuent significativement le risque de développement des anévrismes coronaires. Périartérite noueuse La périartérite noueuse (PAN) est habituellement idiopathique, mais peut être la conséquence d une infection virale, historiquement virus de l hépatite B (VHB) [3], ou plus souvent actuellement virus de l hépatite C. Les PAN- VHB représentent aujourd hui moins de 5 % de l ensemble des PAN [26], les PAN-VHC de 5à15%descas. La PAN peut toucher des sujets de tous âges, avec une prédominance entre 40 et 60 ans, sans prédominance sexuelle. Le diagnostic doit être suspecté chez un patient présentant une fièvre, des sueurs, un amaigrissement, une asthénie et une atteinte plurisystémique. L examen clinique recherche attentivement des lésions cutanées (purpura), une neuropathie périphérique ou une atteinte rénale. La survenue d une multinévrite dans un tel contexte est très évocatrice du diagnostic. Il existe presque constamment un syndrome inflammatoire biologique très marqué. Dans la PAN classique, les anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) sont rarement présents. Bien que le diagnostic puisse être porté sur la clinique et des examens biologiques non spécifiques, la démonstration histologique de l existence d une vascularite nécrosante des artères de moyen et petit calibres est un élément essentiel de la démarche diagnostique. L apport de l angiographie est également un élément important du diagnostic permettant de confirmer l atteinte vasculaire (présence de micro-anévrismes, et de sténoses) dans environ un cas sur cinq. En l absence de preuve histologique et/ou angiographique, la clinique garde un rôle déterminant. Cliniquement, des observations d embolies de cholestérol peuvent simuler une PAN et des patients atteints de septicémie, d endocardite bactérienne, de cancer et de myxome de l oreillette gauche peuvent présenter un tableau clinique proche de la PAN. Vascularites des vaisseaux de petit calibre Il s agit d un vaste groupe très hétérogène, que l on peut subdiviser selon les mécanismes pathogéniques impliqués ou supposés (tableau 1). Au sein des vascularites primitives des vaisseaux de petit calibre, on distingue trois affections, granulomatose de Wegener, polyangéite microscopique et syndrome de Churg-Strauss, étroitement associées à la présence d anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) [27]. On doit également y intégrer les glomérulonéphrites extracapillaires pauci-immunes et le syndrome de Goodpasture. Les autres vascularites de ce groupe sont le purpura rhumatoïde, les cryoglobulinémies mixtes et les vascularites secondaires à certaines maladies auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot- Sjögren...) qui semblent liées à la présence de dépôts de complexes immuns. Vascularites associées aux ANCA L aspect en immunofluorescence indirecte peut révéler une fluorescence cytoplasmique (c-anca) ou périnucléaire (p-anca). Deux cibles antigéniques prédominent : la myéloperoxydase (MPO) et la protéinase 3 (PR3). Des c-anca anti-pr3 sont trouvés chez la plupart des patients atteints de granulomatose de Wegener, alors que les p-anca anti-mpo sont préférentiellement détectés dans les polyangéites microscopiques et le syndrome de Churg-Strauss. Bien que les ANCA soient relativement spécifiques de ces vascularites systémiques, leur valeur diagnostique n est pas absolue et n apparaît réelle que dans un contexte clinique évocateur. D autre part, la négativité des ANCA n élimine pas le diagnostic de vascularite systémique, puisque 10 à 30 % des patients atteints de maladie de Wegener ou de polyangéite microscopique typiques n ont pas d ANCA [28]. Bien que l on ignore encore comment les ANCA pourraient fixer les cibles antigéniques séquestrées au sein du cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (PNN) et des monocytes, in vitro les ANCA se fixent à des quantités faibles de MPO et de PR3 exprimées à la surface des PNN et de monocytes activés en présence de TNF. Des études animales récentes ont montré que les ANCA pouvaient activer les PNN, favoriser leur adhésion à l endothélium vasculaire, leur dégranulation et la sécrétion de chémokines responsables de la migration des PNN, créant ainsi une boucle d auto-amplification [29, 30]. L interaction entre les PNN et l endothélium vasculaire engendre les lésions de vascularite nécrosante sous l action combinée de protéases, de radicaux libres et de cytokines proinflammatoires. Polyangéite microscopique La prévalence de la polyangéite microscopique est de 26/ habitants [31]. Les conditions du diagnostic 125

7 Vascularites systémiques Tableau 7. Diagnostic différentiel de la péri-artérite noueuse et de la polyangéite microscopiquec Histologie Type de vascularite Type de vaisseaux Péri-artérite noueuse (PAN) Vascularite nécrosante, infiltrat inflammatoire polymorphe, rares granulomes Artères de petit et moyen calibre, rarement artérioles Distribution et localisation Atteinte rénale Vascularite rénale avec HTA rénovasculaire, Oui Non infarctus rénaux et micro-anévrismes Glomérulonéphrite rapidement progressive Non Très fréquente Atteinte pulmonaire (hémorragies alvéolaires) Non Oui Multinévrite % 10-58% Rechute Rares Fréquentes Anomalies biologiques p-anca, anti-myélopéroxydase Rares (<10 %) Fréquents (50-80 %) Infection par le virus de l hépatite B Oui Non Anomalies artériographiques (Micro-anévrismes, sténose ) Oui Non HTA : hypertension artérielle; ANCA : antineutrophil cytoplasm antibodies. de la polyangéite microscopique (PAM) sont assez proches de celles de la PAN, mais il faut insister sur la grande fréquence de l insuffisance rénale, la maladie pouvant se présenter comme une affection en apparence limitée aux reins. Il importe de bien distinguer la PAN de la PAM (tableau 7). Dans le premier cas les lésions sont la conséquence de l obstruction vasculaire avec pour conséquence des infarctus viscéraux, en particulier rénaux. Dans la PAM, l atteinte rénale est identique à celle que l on observe dans les autres vascularites avec ANCA. Il s agit d une vascularite des petits vaisseaux, caractérisée par l absence de granulome extravasculaire et l existence d une glomérulonéphrite nécrosante segmentaire et focale, associée à une prolifération extracapillaire. Contrairement à la PAN, la PAM comporte une atteinte pulmonaire due à une capillarite pulmonaire se traduisant par des hémorragies alvéolaires. Lorsqu il existe un syndrome pneumorénal, on peut discuter l existence d un syndrome de Goodpasture, d une granulomatose de Wegener ou d un lupus systémique. Des p-anca anti-mpo sont présents dans 50 à 80 % des cas. Des micro-anévrismes ne sont qu exceptionnellement observés [32]. Syndrome de Churg et Strauss Le syndrome de Churg et Strauss (SCS) est une affection rare, dont la prévalence est entre 2 et 13/ habitants [31]. Le SCS peut toucher des sujets de tous âges, avec une fréquence maximale entre 30 et 50 ans [33]. Le diagnostic du SCS est avant tout clinique. La présentation clinique est relativement stéréotypée. L existence de facteurs ayant favorisés la survenue du SCS a été constatée par plusieurs auteurs : le plus souvent une Polyangéite microscopique (PAM) Vascularite nécrosante, infiltrat inflammatoire polymorphe, rares granulomes polymorphe, pas de granulome Petits vaisseaux (capillaires, veinules ou artérioles) rarement artères de moyen calibre désensibilisation, un sevrage d une corticothérapie instituée pour un asthme sévère ou d une vaccination [34]. Plus récemment une dizaine d observations des SCS ont été rapportées chez des patients asthmatiques utilisant des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes. L association d un asthme fébrile et d une multinévrite, à une altération de l état général et une hyperéosinophilie doivent faire évoquer le diagnostic de SCS. Des ANCA sont présents dans deux tiers des cas et habituellement de type p-anca anti-mpo. Histologiquement, il s agit d une vascularite nécrosante systémique touchant les artères et les veines de petit calibre, associée à un granulome extravasculaire et à des infiltrats à prédominance d éosinophiles. Cependant, la recherche d une lésion histologique de vascularite ne doit pas retarder la mise en route de la thérapeutique. Le SCS évolue classiquement en trois phases. La première phase (phase prodromique), se caractérise par l apparition d un asthme de survenue tardive chez un sujet présentant des antécédents allergiques (rhinite allergique, polypose nasale, sensibilité aux médicaments), alors qu il n y a pas de terrain atopique familial. La seconde phase est caractérisée par l hyperéosinophilie sanguine et tissulaire, réalisant un tableau proche du syndrome de Löffler. Cette seconde phase peut durer plusieurs années avant que ne s installe la vascularite systémique qui définit le SCS. L angéite systémique apparaît en moyenne trois ans après le début de la maladie asthmatique. Les signes généraux ne sont pas constants mais habituellement très marqués. Leur présence inhabituelle au cours de la maladie asthmatique doit faire évoquer le diagnostic de SCS. Comparée à la granulomatose de 126

8 Tableau 8. Manifestations cliniques des vascularites associées aux ANCA Granulomatose de Wegener Polyangéite microscopique Syndrome de Churg-Strauss ANCA positifs 80-90% 70% 50% Spécificité antigénique des ANCA PR3>>MPO MPO>PR3 MPO>PR3 Histologie Atteinte ORL Atteinte oculaire Poumons Reins Vascularite nécrosante, granulomateuse Perforation septale nasale déformation du nez, surdité, sténose surdité sous glottique Pseudotumeur orbitaire, sclérite, épisclérite, uvéite Nodules, infiltrats ou lésions cavitaires Hémorragie alvéolaire Glomérulonéphrite nécrosante segmentaire, lésions granulomateuses rares Wegener (GW) et à la MPA (tableau 8), l atteinte rénale est plus rare. À l inverse, les atteintes neurologiques et cardiaques sont plus fréquentes dans le SCS, atteintes coronaires et myocardites étant les principales causes de morbidité et mortalité, responsables de 50 % des décès. Granulomatose de Wegener La prévalence de la GW est estimée entre 26 et 95/ habitants [31]. Dans deux larges cohortes américaines de patients atteints de granulomatose de Wegener, les sujets de race blanche représentaient plus de 90 % des cas [35, 36]. Les afro-américains, les hispaniques et les asiatiques représentaient entre 1 et 4 % des cas. La GW peut être observée à tous les âges de la vie. L âge moyen lors du diagnostic se situe entre 40 et 50 ans, avec une légère prédominance masculine. La GW se distingue des autres vascularites (tableau 8) par une association aux lésions de vascularite nécrosante des petits vaisseaux d un granulome nécrosant et ulcérant à cellules géantes en situation intra-, péri- ou extravasculaire, la prédominance des lésions sur les voies aériennes supérieures, le poumon et le rein et la présence de c-anca anti-pr3. L atteinte ORL touche plus de 90 % des patients et représente la manifestation en règle la plus précoce. Elle consiste en une rhinite simple, ou plus souvent croûteuse, parfois associée à des ulcérations nasales. Elle se traduit volontiers par une obstruction nasale, une rhinorrhée purulente et sanglante, plus rarement par une anosmie. Elle peut se compliquer de destructions cartilagineuses, voire osseuses. L atteinte pulmonaire touche plus de 50 % des patients. Les manifestations les plus fréquentes sont une douleur thoracique, une toux sèche ou hémoptoïque ou Vascularite nécrosante, sans granulome Absente ou minime Rare: sclérite, épisclérite, uvéite Hémorragie alvéolaire Glomérulonéphrite nécrosante segmentaire Vascularite nécrosante, granulome avec nécrose éosinophilique infiltrats éosinophiliques tissulaires Polypose nasale, rhinite allergique Rare : sclérite, épisclérite, uvéite Asthme, infiltrats labiles Cœur Valvulopathies rares Rare Insuffisance cardiaque Nerf périphérique 10 % 58 % 78 % Éosinophilie Éosinophilie modérée, rare Absente Quasi constante ANCA : antineutrophil cytoplasmic antibody; MPO : myélopéroxidase; PR3 : protéinase 3. Hémorragie alvéolaire Glomérulonéphrite nécrosante segmentaire une dyspnée. Une hémorragie intra-alvéolaire peut être révélatrice. L aspect radiologique décrit typiquement des opacités nodulaires de taille variable, souvent multiples, bilatérales, parfois pseudo-tumorales, pouvant évoluer vers l excavation. L atteinte rénale est observée chez 80 % des patients. Il s agit d une glomérulonéphrite nécrosante, pauci-immune, typiquement segmentaire et focale avec une prolifération extracapillaire. La preuve histologique est difficile à obtenir car les biopsies associent rarement, sur un même prélèvement, les lésions de vascularite nécrosante et de granulome. Les formes localisées de GW sont généralement marquées par des symptômes nasosinusiens ou respiratoires d allure banale, dont l évolution récidivante, le caractère résistant aux traitements antibiotiques, l association à une dégradation progressive de l état général doivent attirer l attention. Par opposition, les formes diffuses de GW sont de pronostic plus sévère, pouvant évoluer sur un mode aigu avec l installation en quelques semaines d une atteinte à la fois ORL, pulmonaire et rénale. La présence d ANCA avec une spécificité anti-pr3 est un argument de poids pour le diagnostic de granulomatose de Wegener : en revanche, la négativité des ANCA ne doit pas faire rejeter le diagnostic. Traitement des vascularites nécrosantes Principes généraux L évolution des vascularites est variable et le taux de rechutes varie de 5 % dans la PAN-VHB, à 23 % dans le SCS, 34 % dans la MPA et plus de 50 % dans la maladie de 127

9 Vascularites systémiques Wegener. Dans une série rétrospective récente de 246 patients avec vascularite rénale associée aux ANCA, la survie à 5 ans était de 76 %. Le taux de mortalité à un an était de 18 % et les infections étaient la première cause de décès. La mortalité était associée à un âge > 60 ans, une insuffisance rénale terminale et une créatininémie initiale > 200 lmol/l [37]. Le traitement ne doit pas être uniforme mais adapté à chaque patient afin d éviter tout surtraitement. La stratégie thérapeutique dépend de l âge du patient, du type et de la sévérité de la vascularite, et des risques de rechutes [38]. Chez les patients âgés, les traitements agressifs (corticoïdes, cyclophosphamide) doivent prendre en compte les risques liés aux effets secondaires mais aussi les risques de non contrôle de la maladie sous traitement. En général, les doses d immunosuppresseurs sont réduites et adaptées à la réponse clinique. Les vascularites peu sévères (limités à la peau ou aux articulations) peuvent être traitées par corticoïdes seuls. En revanche, dans les formes graves (avec atteinte rénale, cardiaque, digestive, pulmonaire ou neurologique sévère) l utilisation de corticoïdes et du cyclophosphamide est indispensable. La dose initiale de corticoïdes est de 1 mg/kg/j. Selon la gravité elle peut parfois être précédée d un ou plusieurs bolus de méthylprednisolone (15 mg/kg/j). Les corticoïdes peuvent être donnés en une dose matinale unique ou en deux doses quotidiennes. Après un traitement initial de 4 à 6 semaines, les corticoïdes doivent être diminués afin de réduire les effets secondaires. La décroissance doit être progressive. La durée de la corticothérapie est variable selon la vascularite en cause. En général elle est d un an environ, mais elle doit être adaptée à son évolution. En cas de SCS, il est habituel de maintenir une faible corticothérapie (de 5 à 10 mg de prednisone par jour) afin de contrôler l asthme qui persiste une fois la vascularite guérie. Il n existe pas actuellement de consensus sur les modalités d utilisation du cyclophosphamide [39, 40]. La forme orale est prescrite à raison de 2 mg/kg/j. Les bolus de cyclophosphamide sont prescrits toutes les 3 ou 4 semaines à la dose de 0,5 à 0,7 g/m 2, en adaptant les doses à la fonction rénale, associée à une hydratation importante et éventuellement complétée par du Mesna afin de prévenir la cystite hématurique et le cancer de la vessie. Les deux modalités permettent à court terme d obtenir des résultats similaires (plus de 90 % de rémission). La forme orale permet plus de rémissions durables mais est associée à des effets secondaires plus fréquents (neutropénie, cystite hématurique...) [39]. La durée du traitement varie d un pays à l autre et en fonction du type de vascularite. Douze à 18 mois en France, 3 à 9 mois au Royaume-Uni et aux États-Unis. Cependant, les résultats de travaux récents ont conduit certaines équipes à raccourcir la durée du traitement d induction par cyclophosphamide (3 à 6 mois) suivi d un traitement d entretien prolongé par azathioprine (2 à 3 mg/kg/j) ou méthotrexate (0,3 mg/kg/semaine) afin de réduire la toxicité du cyclophosphamide [40, 41]. La durée optimale du traitement d entretien par azathioprine ou méthotrexate n est pas claire. La poursuite de ces traitement pendant au moins 1 an après la rémission semble raisonnable dans la majorité des cas. En cas de rechutes, l utilisation prolongée d azathioprine ou de méthotrexate est souvent nécessaire en association à de faibles dose de prednisone (5 à 10 mg/j) afin de maintenir la rémission. La maladie de Wegener nécessite un traitement immunosuppresseur souvent plus long que les autres vascularites en raison d un taux de rechute supérieur. Traitements associés Dans la GW, les rechutes sont associées aux infections respiratoires et au portage chronique de Staphylococus aureus [42]. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole en traitement d entretien permet une diminution du nombre des rechutes. Un large éventail d autres traitements (immunoglobulines intraveineuses, mycophénolate mofétil, leflunomide) ont été essayés chez un nombre trop limité de malades pour juger de leur efficacité [43, 44]. Ils ont toujours été prescrits en traitement d entretien ou chez les malades qui rechutent ou qui présentent une forme réfractaire à une association de corticoïdes et de cyclophosphamide. Les travaux préliminaires avec les anti-tnfa avaient apporté des résultats encourageants [45]. Cependant, une étude randomisée récente, dans la GW, n a pas montré de bénéfice en termes de rémission prolongée avec les anti- TNFa par rapport au placebo [46]. Récemment des résultats prometteurs ont été obtenus avec les anticorps monoclonaux anti-cd20 (anti-cd20) mais ils doivent être confirmés dans de plus grandes séries. Cas particulier des vascularites infectieuses Cryoglobulinémies mixtes associées au virus de l hépatite C Les cryoglobulinémies mixtes sont associées au virus de l hépatite C (VHC) dans plus de 80 % des cas. Elles ne sont symptomatiques que dans 5à10% descas. Les manifestations cliniques les plus fréquentes associent la triade asthénie, arthralgie, purpura [47]. Des atteintes rénales (glomérulonéphrite membranoproliférative) et neurologiques (polyneuropathie axonale distale) sont plus rares. Le pronostic est principalement lié à l atteinte rénale, au risque accru de lymphomes, à l évolution de la maladie hépatique et aux complications iatrogènes. L éradication virale demeure l objectif principal du traitement des vascularites cryoglobulinémiques. Avec les traitements antiviraux actuels (peginterféron-a et ribavirine) environ 70 % à 90 % des patients éliminent le VHC et guérissent de la vascularite [48]. Cependant en cas d échec ou d intolérance au traitement antiviral ou de complications sévères de la vascularite le recours aux immunosuppresseurs peut être nécessaire. L association corticoïdes et cyclophosphamide est alors la plus couramment utilisée. L utilisation des immunosuppresseurs com- 128

10 porte des risques d aggravation de la maladie hépatique, d infections et les rechutes sont fréquentes. Plus récemment, l usage des anti-cd20, anticorps déplétant les lymphocytes B circulant, couramment utilisé dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens, a permis d obtenir des résultats intéressants dans les vascularites cryoglobulinémiques [49]. PAN associées au virus de l hépatite B En cas d infection virale, l usage des immunosuppresseurs stimule la réplication virale et aggrave l évolution des hépatites chroniques. Néanmoins, contrairement à ce qui est observé dans l hépatite C, l élimination totale du virus de l hépatite B (séroconversion HBs/antiHBs) par le traitement antiviral est rare (< 10 % des cas). Le schéma thérapeutique de référence, qui associe initialement des corticoïdes en cure courte n excédant pas deux semaines [26], permet de contrôler les manifestations les plus sévères de la PAN. Des échanges plasmatiques sont ensuite associés à un traitement antiviral (pegintérféron-a et/ou lamivudine) permettant de guérir plus de 70 % des patients. Les échanges plasmatiques permettent l épuration des complexes immuns circulants et la restauration des capacités d épuration du système réticulo-endothélial. Les antiviraux font diminuer la charge virale du VHB et permettent une séroconversion HBe/antiHBe. Avec cette stratégie, la survie des patients à 10 ans est supérieure à 80 %. Mesures générales Dans les formes sévères avec un risque élevé de mortalité, un certain nombre de mesures doivent être proposées. Le traitement immunosuppresseur et la corticothérapie favorisent la survenue de maladies infectieuses. En particulier, le risque de pneumonie à Pneumocystis carinii en cas d insuffisance rénale au cours de la GW [50] justifie une prophylaxie par cotrimoxazole. L ostéoporose cortisonique doit être prévenue par l adjonction systématique de bisphosphonates, de calcium et de vitamine D dès le début de la corticothérapie. La pression artérielle doit être contrôlée en utilisant en priorité des inhibiteurs de l enzyme de conversion. Les traitements physiques sont nécessaires chez les malades présentant un déficit neurologique. En cas d atteinte digestive sévère, un traitement chirurgical peut être proposé afin de traiter des perforations. Chez ces malades, il est préférable d utiliser le traitement par voie injectable pour limiter les problèmes d absorption digestive. Une perte importante et rapide de poids justifie une nutrition parentérale. Références 1. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. 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