Les statines en prévention primaire

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2004 ; 16, n 1 : Les statines en prévention primaire François Philippe Département de pathologie cardiaque, Institut mutualiste Montsouris, 42, boulevard Jourdan, 75014, Paris Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 19/08/2017. Les maladies cardiovasculaires restent la première cause de morbi-mortalité des pays industrialisés et constituent un des premiers défis de santé publique pour les années à venir. L étude de Framingham a permis de définir la notion de facteurs de risque et a ouvert des voies thérapeutiques pour la prévention cardiovasculaire, tant à l échelon individuel qu à celui d une population. La «médecine fondée sur les preuves» a connu alors un essor spectaculaire dans l évaluation des moyens de la prévention cardiovasculaire. La classe des statines a ainsi pu démontrer un bénéfice clinique dans les domaines de la prévention primaire, chez des sujets hypercholestérolémiques, et de la prévention secondaire, principalement chez les coronariens hypercholestérolémiques puis normocholestérolémiques. Après l étude de ces différentes catégories de patients facilement identifiables, les statines ont récemment vu leur développement clinique explorer de nouveaux champs d application potentielle chez des sujets non hypercholestérolémiques mais considérés à haut risque cardiovasculaire en raison d un diabète, d un âgé élevé ou de la conjonction de plusieurs facteurs de risque associés. Le clivage traditionnel et simpliste entre prévention primaire et prévention secondaire tend désormais à disparaître au profit d une conception d un continuum de risque comportant trois niveaux : faible, intermédiaire et élevé. La principale difficulté pour le clinicien est alors d être capable de mesurer le risque absolu individuel d un patient. Cette étape de stratification du risque sera un préalable indispensable à l utilisation des statines dans de nouvelles indications. Une autre condition sine qua non à l élargissement des indications des statines sera la validation du bien fondé économique (rapport coût/efficacité) de ces nouvelles stratégies ainsi que l assurance de leur excellente tolérance. Ensuite, ces stratégies pourront modifier les recommandations et être intégrées à la pratique quotidienne. Mots clés : statines, prévention primaire, risque cardiovasculaire Correspondance et tirés à part : F. Philippe 24

2 Les maladies cardiovasculaires restent la première cause de morbi-mortalité des pays industrialisés et constituent un des premiers défis de santé publique pour les années à venir. L étude de Framingham a permis de définir la notion de facteurs de risque et a ouvert des voies thérapeutiques pour la prévention cardiovasculaire tant à l échelon individuel qu à celui d une population. La «médecine fondée sur les preuves» a connu alors un essor spectaculaire dans l évaluation des moyens de la prévention cardiovasculaire. Au fil des années, des études randomisées ont validé le bénéfice de mesures hygiéno-diététiques et de traitements pharmacologiques. Après le succès des antihypertenseurs, c est la classe des statines qui a connu le plus important développement clinique (figure 1), explorant parallèlement les domaines de la prévention primaire, chez des sujets hypercholestérolémiques, et de la prévention secondaire, principalement chez les coronariens hypercholestérolémiques puis normocholestérolémiques. Après la démonstration de leur bénéfice clinique dans ces différentes catégories de patients facilement identifiables, les statines ont récemment vu leur développement clinique explorer de nouveaux champs d application potentielle chez des sujets non hypercholestérolémiques mais considérés à haut risque cardiovasculaire en raison d un diabète, d un âgé élevé ou de la conjonction de plusieurs facteurs de risque associés. Le clivage traditionnel et simpliste entre prévention primaire et prévention secondaire tend désormais à disparaître au profit d une conception d un continuum de risque comportant trois niveaux : faible, intermédiaire et élevé. La principale difficulté pour le clinicien est alors d être capable de mesurer le risque absolu individuel d un patient. Cette étape de stratification du risque sera un préalable indispensable à l utilisation des statines dans de nouvelles indications. Une autre condition sine qua non à l élargissement des indications de statines sera la validation du bien Nombre de patients Allhat Prosper Woscops Care HPS Miracl Lipid 4S Afcaps Avert 0 Lips Pravastatine Simvastatine Lovastatine Atorvastatine Fluvastatine Figure 1. Effectifs respectifs des principales études de morbimortalité réalisées avec les différentes statines commercialisées dans le monde. fondé économique (rapport coût/efficacité) de ces nouvelles stratégies ainsi que l assurance de leur excellente tolérance. Preuves d efficacité clinique des statines en prévention primaire Réduction du risque d événements coronaires chez les patients hypercholestérolémiques La méta-analyse publiée en 1999 par LaRosa a regroupé les cinq premiers grands essais testant l effet des statines en prévention primaire ou secondaire pour réduire la morbimortalité [1]. Les molécules utilisées ont été respectivement la pravastatine dans les études Care, Lipid et Woscops, la lovastatine dans l étude Afcaps et la simvastatine dans l étude 4S. Seules les études Woscops et Afcaps ont évalué une stratégie de prévention primaire. À partir de l analyse des données portant sur un effectif de patients suivis en moyenne plus de 5 ans, les auteurs concluent qu un abaissement moyen du taux de cholestérol total de 20 % et du cholestérol LDL de 28 % est associé à une réduction des événements coronaires de 31 % et de la mortalité totale de 21 %. Le bénéfice apparaît quel que soit le sexe et semble persister chez les sujets de plus de 65 ans mais il s agit là d une analyse a posteriori et il était précisé que ce point devait être confirmé par une étude spécifique au sujet âgé. Réduction du risque vasculaire cérébral L effet favorable des statines sur le risque vasculaire cérébral a été suggéré par les résultats d analyse des critères secondaires de différentes études dont la plupart évaluaient plus spécifiquement les effets coronariens. La récente métaanalyse publiée par Corvol [2] inclut les derniers essais d interventions hypolipémiantes réalisées avec les statines et les fibrates dont le large essai VA-HIT. Sur un très important effectif de patients suivis en moyenne 4,7 années, les auteurs montrent une réduction significative des accidents vasculaires cérébraux de 17 % (p < 0,001), quelle que soit la situation de prévention, primaire ou secondaire, mais avec un bénéfice plus substantiel pour les statines ( 26 %) que pour les fibrates. La réduction du risque vasculaire cérébral paraît corrélée à l abaissement du taux de cholestérol total avec un niveau seuil identifié à 2,32 g/l (6,0 mmol/l) au-dessous duquel il n existe plus d effet du traitement. 25

3 Aux frontières de la prévention primaire Sujet à haut risque cardiovasculaire mais non hypercholestérolémique Les principaux essais précédents ont évalué le bénéfice des statines chez des patients coronariens ou non, ayant une dyslipidémie caractérisée par une élévation du cholestérol total et/ou du LDL-cholestérol. Seules les études avec les fibrates (VA-HIT et BIP) ont examiné des coronariens avec LDL normales ou très modérément augmentées et dont l anomalie lipidique principale était un taux de HDL bas (< 0,40 g/l). L essai HPS avait pour objectif de tester l effet d une statine chez les patients jusque là non inclus dans les études, c est-à-dire ceux identifiés à haut risque cardiovasculaire compte tenu de leurs antécédents (infarctus, maladie coronaire, artériopathie oblitérante, accident vasculaire cérébral, diabète) mais dont les taux de cholestérol total et de cholestérol LDL étaient considérés comme ne justifiant pas une intervention hypolipémiante parce que situés en deçà des seuils d intervention classiques définis en préventions primaire et secondaire [3]. Réalisée sur un effectif large de plus de patients, l étude conclut que la prescription de simvastatine (40 mg/j) réduit significativement la mortalité totale ( 12 %) et la mortalité coronaire ( 17 %) comparativement au placebo. Le bénéfice est particulièrement important chez les patients diabétiques. L analyse par tranche de taux de LDL-cholestérol à l état basal montre une réduction relative homogène du risque cardiovasculaire de l ordre de 20 %, que le taux de LDL soit supérieur à 1,30 g/l, compris entre 1 et 1,3 g/l ou inférieur à 1 g/l. Toutefois, le bénéfice absolu jugé sur le nombre d événements évités reste nettement plus important pour les patients ayant un taux de LDL élevé (278 événements évités chez ceux ayant un taux de LDL > 1,30 g/l) que chez ceux ayant un taux de LDL bas (75 événements évités chez ceux ayant un taux de LDL < 1 g/l). Sujet âgé Le bénéfice des statines pour la prévention cardiovasculaire chez le sujet âgé était déjà suggéré mais devait être confirmé par une étude randomisée spécifique car les études épidémiologiques semblaient contradictoires, les plus bas niveaux de cholestérolémie étant associés à un niveau de mortalité totale plus élevé chez le sujet âgé [4]. La preuve du bénéfice d une intervention hypolipémiante chez le sujet âgé était donc attendue. L étude Prosper [5] visait à évaluer précisément l impact de la pravastatine chez sujets à haut risque cardiovasculaire, âgés de 70 à 82 ans. Les critères de jugement étaient non seulement la morbi-mortalité coronaire et vasculaire cérébrale mais aussi la qualité de vie avec la recherche particulière d un impact sur les fonctions cognitives pour quantifier un éventuel effet sur le risque de démence. Au terme d un suivi de 3 ans, la pravastatine à la dose de 40 mg par jour réduit significativement de 15 % (p = 0,014) le risque, critère principal de l étude combinant mortalité coronaire, infarctus non mortel et accident vasculaire cérébral mortel ou non. Le risque coronaire (décès de cause coronaire et infarctus non mortel) est significativement réduit de 19 % (p = 0,006), de même que la mortalité coronaire considérée isolément est diminuée de 24 % (p = 0,043). À 3 ans, le risque global d accident vasculaire cérébral n est pas modifié (p = 0,81) tandis qu il existe une tendance non significative à une réduction du risque d accident ischémique transitoire ( 25 %, p = 0,051). Il n y a pas d effet significatif sur les différents tests d évaluation des fonctions cognitives. L analyse par sous-groupes selon les taux de HDL à l état basal révèle que le bénéfice prédomine chez les patients ayant un taux de HDL initial inférieur à 0,40 g/l. Enfin, la mortalité totale n est pas modifiée mais il existe une augmentation significative de 18 % (p = 0,02) de la mortalité par cancer dans le groupe traité par pravastatine comparativement au placebo. Ainsi, si l étude Prosper confirme un bénéfice de la pravastatine en prévention cardiovasculaire chez le sujet âgé de 70 à 82 ans, il faut souligner que la réduction relative de risque de 15 % est moins importante que celle observée dans les populations plus jeunes évaluées par ailleurs où elle atteignait 25 à 30 %. De plus, ce bénéfice n apparaît que chez les sujets ayant un taux de HDL initial inférieur à 0,40 g/l. Cette particularité devrait prendre toute son importance en pratique clinique concernant l indication d une statine chez un sujet âgé proche de la population incluse, majoritairement féminine (52 % des sujets) et en situation de prévention primaire (56 % des cas), avec un niveau de risque modérément élevé puisque le taux de HDL était supérieur à 0,40 g/l dans deux tiers des cas et que le pourcentage de diabétiques ne dépassait pas 11 %. Ces caractéristiques expliquent sans doute le relatif faible niveau de risque vasculaire cérébral observé (4,5 %) alors qu un taux de 6 à 8 % était attendu, comme cela avait été noté dans l étude HPS [3]. Si l absence d effet significatif sur le risque vasculaire cérébral trouve ainsi une première explication, la seconde est probablement la durée d observation trop courte puisqu il faut rappeler que, dans les études Lipid ou HPS, la réduction du taux d accidents vasculaires cérébraux était d apparition plus tardive, après 3 années de traitement, et ne s exprimait pleinement que vers 5 ans de suivi. L absence d effet sur le risque de démence vient contredire les résultats des études d observation [6], suggérant ce bénéfice sur les fonctions cognitives. Il faut toutefois souligner que, dans l étude HPS, la simvastatine n avait 26

4 également pas eu d impact sur la survenue de démence [3]. Enfin, la tolérance de la pravastatine doit être discutée sur deux aspects. D une part, la tolérance musculaire a été excellente, sans aucun cas de survenue de rhabdomyolyse et/ou de myopathie avec élévation des CPK supérieures à 10 fois la normale chez des sujets âgés souvent polymédicamentés à risque accru d intolérance. D autre part, l augmentation du risque de cancer a conduit les investigateurs à réaliser une méta-analyse des données disponibles avec la pravastatine ou avec les autres statines. De l analyse séparée de chacun de ces deux groupes comme de l analyse de l ensemble des études, il ne ressort pas d augmentation du risque de cancer liée aux statines ou plus spécifiquement à la pravastatine. De plus le délai de suivi de l étude de 3 ans est peu compatible avec un effet induit par la molécule pour la survenue d un cancer. L explication la plus probable à cette inégalité de risque dans l étude Prosper est l effet du hasard qui a pu conduire au recrutement de patients atteints de cancers à un stade infraclinique au moment de l inclusion et dont le suivi a permis la révélation. Ainsi, loin d être totalement inéluctable et incontrôlable, le risque cardiovasculaire du sujet âgé ne doit désormais plus être considéré comme une fatalité hors de tout recours thérapeutique. Bien au contraire, cette situation de haut risque absolu requiert des mesures de prévention spécifiques, notamment par une utilisation des statines qui doit rester adaptée au niveau de risque global et au profil lipidique. Si la réduction de la morbi-mortalité coronarienne peut désormais être considérée comme démontrée à court et moyen terme, la réduction des accidents vasculaires cérébraux reste encore controversée et semble probablement plus lente à se dessiner. Quant au risque de démence, malgré des observations préliminaires suggérant un bénéfice des statines, aucun test objectif des fonctions cognitives n a permis de le mettre en évidence au terme d un suivi de 3 ans. Des études prolongées restent nécessaires pour conclure sur l intérêt d un traitement à plus long terme. Sujet hypertendu non hypercholestérolémique Prescrire une statine chez l hypertendu non hypercholestérolémique réduit-il le risque cardiovasculaire de façon additionnelle au traitement antihypertenseur? Telle était la question posée dans l étude Ascot (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Les résultats de cet essai ont été simultanément présentés aux sessions scientifiques de l American College of Cardiology 2003 à Chicago et publiés dans le Lancet [7]. Si l intérêt d un abaissement du cholestérol chez des patients normocholestérolémiques à haut risque cardiovasculaire a déjà été établi dans l étude HPS [3], le cas particulier du bénéfice spécifique chez des patients hypertendus restait à préciser. D autant que, dans l étude ouverte de prévention primaire Allhat-LLT portant sur une population d hypertendus, une stratégie de traitement systématique par statine ne s était pas avérée supérieure à une stratégie usuelle reposant sur le niveau de cholestérolémie [8]. L étude Ascot comportait deux bras, l un encore en cours testant deux traitements antihypertenseurs, l autre terminé testant une statine, l atorvastatine, à la dose de 10 mg par jour, versus placebo en double aveugle chez patients hypertendus dont 14 % avaient toutefois un anamnèse de maladie coronaire. Planifié pour durer 5 ans, le bras «traitement hypolipémiant» (Ascot-LLA, pour Lipid-Lowering Arm) a été interrompu prématurément après 3,3 années en raison de l apparition d un bénéfice significatif dans le groupe traité par l atorvastatine. Le critère de jugement principal d événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, décès coronaire, accident vasculaire cérébral mortel ou non mortel) survient dans 3 % des cas du groupe placebo contre 1,9 % des cas dans le groupe atorvastatine. La réduction de risque, faible en valeur absolue (1,1 % d événements), est néanmoins significative (odd ratio 0,64, p = 0,0005). L analyse des critères de jugement secondaires montre que le bénéfice est obtenu principalement sur la réduction des événements coronariens, dont le risque est réduit de 4,8 % à 3,4 % (p = 0,0005), et des événements vasculaires cérébraux (2,4 % versus 1,7 %, p = 0,02), sans modification significative de la mortalité totale (4,1 % versus 3,6 %) et de la mortalité cardiovasculaire (1,6 % versus 1,4 %). Ce bénéfice clinique est lié à des baisses significatives de 24 % du cholestérol total et de 35 % et du LDL cholestérol. Le bénéfice clinique lié au traitement hypolipémiant paraît additionnel à celui obtenu par l abaissement tensionnel avec le traitement antihypertenseur. L apparente discordance de ces résultats par rapport à ceux de l étude Allhat tient en fait principalement aux différences des stratégies comparées et des populations observées. Dans l étude ouverte Allhat, la comparaison opposait un traitement systématique par statine (pravastatine : 40 mg/j) à un «traitement usuel» pouvant comporter une statine selon l appréciation du prescripteur chez des patients hypertendus en prévention primaire. Au terme de l étude, compte tenu des abandons de traitement dans le bras pravastatine (moins de 80 % des patients traités) et de l augmentation progressive des prescriptions d hypolipémiants dans le bras traitement usuel (près de 30 % des patients traités), les différences de réduction du taux de cholestérol total et du LDLcholestérol entre les deux groupes étaient finalement modestes, respectivement 9 % et 17 %, et insuffisantes pour déterminer une réduction significative des événements cardiovasculaires. Dans l étude randomisée en double aveugle 27

5 Ascot, la comparaison oppose un groupe atorvastatine (10 mg/j) à un groupe placebo, et les réductions de concentrations de cholestérol total ( 24 %) et de LDL-cholestérol ( 35 %) sont de fait plus importantes. Il faut souligner que la réduction du risque est paradoxalement plus faible dans le sous-groupe des patients diabétiques, pourtant réputés à plus haut risque, que chez les non-diabétiques ; un biais possible reviendrait précisément à une utilisation plus importante de statines dans le bras placebo des diabétiques (14 % des cas) que dans le bras placebo des nondiabétiques (8 %). Dans l éditorial accompagnant la publication de l étude Ascot dans le Lancet, Lindholm et Samuelsson [9] insistent sur le fait que, si les réductions relatives de risque sont larges et significatives, le bénéfice absolu est plus limité, la différence d incidence d événements cardiovasculaires n étant que de 3,4 pour patients-année de traitement pour le critère principal et de 2 pour 1000 patients-année de traitement pour le risque d accident vasculaire cérébral. Les éditorialistes concluent que ces caractéristiques devront être prises en compte pour une évaluation économique avant toute modification des recommandations de traitement en prévention primaire. Sujet diabétique Le diabète de type II est associé à un risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire 2 à 3 fois supérieur à celui des patients non diabétiques. Le diabétique associe fréquemment de nombreux facteurs de risque dans le cadre du syndrome X ou syndrome plurimétabolique (obésité androïde, hypertension artérielle, dyslipidémie). La dyslipidémie du diabétique ne porte pas que sur le LDLcholestérol. Il s agit le plus souvent d une augmentation des triglycérides, d une diminution du HDL-cholestérol et d anomalies qualitatives et quantitatives des LDL (LDL3 petites et denses). Toutefois, dans les recommandations de l Anaes publiées en janvier 1999 sur le suivi du patient diabétique de type II, il est indiqué que le LDL-cholestérol est le paramètre de définition du seuil d intervention thérapeutique et que l hypertriglycéridémie supérieure à 2 g/l ne constitue pas un guide pour le traitement. Les principaux essais réalisés en prévention primaire (Woscops et Afcaps-Texcaps) n ont pas donné lieu à des études post-hoc sur le sous-groupe des diabétiques. En revanche, l analyse par sous-groupes des résultats de l étude HPS a permis d apporter une réponse précise sur le bénéfice de la simvastatine dans la population des diabétiques [3]. La réduction relative de risque des événements cardiovasculaires chez les patients en prévention primaire est de 26 % chez les diabétiques comme chez les nondiabétiques. L étude Cards (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) a évalué l atorvastatine (10 mg/j) versus placebo chez patients diabétiques de type II, sans antécédent cardiovasculaire, âgés de 40 à 75 ans, et dont le taux de LDL moyen était inférieur à 1,6 g/l [10]. L essai a été interrompu prématurément en raison d une réduction de risque cardiovasculaire dans le groupe recevant l atorvastatine. L étude Steno-2 conduite chez des patients diabétiques de type II sans antécédent coronarien démontre qu une stratégie de prise en charge intensive des facteurs de risque, comportant notamment une utilisation large des statines pour atteindre une cible de LDL-cholestérol inférieur à 1 g/l, est associée à une réduction de 50 % du risque cardiovasculaire [11]. Pour autant, les recommandations émises en France (Anaes en 1999) et aux États-Unis (National Cholesterol Education Program en 2001) diffèrent pour la prise en charge du diabétique. Aux États-Unis, la cible principale est le LDLcholestérol et l objectif est d atteindre un taux inférieur à 1 g/l. En France, l ensemble des facteurs de taux doit être pris en compte pour déterminer l objectif du LDLcholestérol. Ces recommandations sont appelées à évoluer à la lumière des résultats des études HPS, Cards et Steno-2 notamment. Hypercholestérolémie chez l enfant et l adolescent La prévalence de l hypercholestérolémie de l enfant serait d environ 10 %. Il faut opposer les formes monogéniques, hétérozygotes ou homozygotes, caractérisées par la présence de xanthomes tendineux, et les formes polygéniques beaucoup plus fréquentes. Le dépistage chez l enfant relève d une stratégie de prévention collective ciblée sur les populations à risque en raison d antécédents familiaux ou de survenue d un premier événement coronaire chez un parent de moins de 50 ans. Les valeurs «normales» de LDLcholestérol chez l enfant sont inférieures à celles de l adulte et sont établies en fonction de l âge et du sexe. La période de la puberté est associée à d importantes variations du bilan lipidique. Une consultation en milieu spécialisé est nécessaire pour rechercher une forme familiale hétérozygote (fréquence 1/500 en France) ou homozygote (1/1 million). Ces hypercholestérolémies familiales sont associées à une augmentation très importante du risque cardiovasculaire, l espérance de vie pouvant ne pas dépasser l âge de 20 ans dans les formes homozygotes faute d un traitement précoce et énergique devant une hypercholestérolémie pouvant atteindre 15 g/l. La mort subite constitue un risque particulier lié au développement d un dépôt aortique en anneau supra-valvulaire englobant les ostia coronaires. Outre le traitement hypolipémiant hygiéno-diététique 28

6 et médicamenteux qui peut combiner statines et ézétimibe [12, 13], ces formes graves justifient des séances de LDLaphérèse bimensuelles et une surveillance échographique régulière de l aorte pour discuter éventuellement l indication d un remplacement de la valve aortique et/ou de l aorte ascendante. Les hypercholestérolémies inférieures à 3 g/l doivent faire l objet de précautions hygiéno-diététiques dans un premier temps. Preuves de la tolérance des statines Tolérance musculaire et hépatique Le retrait de la cérivastatine au cours de l été 2001 en raison de cas de rhabdomyolyse mortelle a conduit les agences de santé de différents pays à réévaluer le risque musculaire des statines. Les données analysées par la FDA [14] aux États- Unis et par les agences européennes et l Afssaps en France comportaient, d une part, les registres de pharmacovigilance post-commercialisation et, d autre part, les bases de données des études randomisées versus placebo. Le Pravastatin Pooling Project regroupant les études Care, Lipid et Woscops constitue une remarquable base de données pour examiner la tolérance de la pravastatine comparativement au placebo [15]. Chez patients inclus, un arrêt de traitement pour intolérance a été nécessaire chez 14 patients, de façon équivalente entre les deux groupes puisqu il s agissait de 7 patients recevant la pravastatine et de 7 sous placebo. Aucun cas de rhabdomyolyse n a été observé. Aucune élévation des CPK supérieure à 10 fois la normale n a été rapportée. Une élévation des ALAT a été notée dans 1,4 % des prescriptions, de façon équivalente entre les groupes placebo et pravastatine. Les résultats de la tolérance de la pravastatine dans l étude Prosper [5] conforte cette sécurité d utilisation, qui plus est sur un terrain particulièrement à risque d intolérance musculaire puisque le sujet âgé est très exposé au risque d interférences sur les voies des cytochromes P450 et de la glucuronidation en raison d une polymédicamentation fréquente. Ainsi, alors que le nombre moyen de médicaments concomitants était de 3,6, la tolérance musculaire de la pravastatine a été excellente sans survenue de rhabdomyolyse ni d élévation des CPK supérieure à 10 fois la normale. Le taux de douleur musculaire a été faible (1,5 %) et, surtout, équivalent dans les groupes placebo et pravastatine. Une récente revue exhaustive de la littérature sur les myopathies associées aux statines [16] a permis de recenser cas de rhabdomyolyse. Le tableau 1 précise le nombre de cas recensés et la proportion imputable aux statines selon la molécule. Le nombre de cas apparaît beaucoup plus élevé avec la cérivastatine qu avec les autres molécules et Tableau 1. Rapports de la FDA sur les cas de rhabdomyolyses associées aux statines, recensés de janvier 1990 à mars 2002, selon la molécule utilisée (d après Thompson et al. [16]). Nombre total Nombre imputable à la statine (%) Cérivastatine (56,9 %) Simvastatine (18,3 %) Atorvastatine (11,5 %) Pravastatine (7,3 %) Lovastatine (4,4 %) Fluvastatine 55 1 (1,6 %) se révèle plus faible avec les statines hydrosolubles (pravastatine et fluvastatine) qu avec les statines liposolubles (atorvastatine, simvastatine). Le mécanisme exact de la toxicité musculaire des statines reste encore inconnu, même si plusieurs théories ont été proposées (diminution de l ubiquinone, diminution du mévalonate, induction de l apoptose des cellules musculaires lisses). Les rhabdomyolyses mortelles ont été 16 à 80 fois plus fréquentes avec la cérivastatine qu avec les autres statines. Le risque de rhabdomyolyse est accru en présence de facteurs de risque tels que l âgé élevé, une polymédicamentation, l hypothyroïdie, un diabète, une insuffisance rénale ou hépatique, une intoxication alcoolique. L intolérance musculaire est dose-dépendante. En particulier, les formes mortelles de rhabdomyolyses sont presque exclusivement survenues avec de fortes doses de statines. Statines et risque de cancer Le problème particulier de la survenue de cancers chez les sujets âgés, à un taux plus élevé dans le groupe pravastatine que dans le groupe placebo, a déjà été évoqué dans les commentaires sur l étude Prosper [5]. Des données concordantes sont rassurantes vis-à-vis de ce risque. D une part, les méta-analyses réalisées par les investigateurs de Prosper portant sur toutes les études réalisées avec la pravastatine puis avec toutes les statines, ne montrent pas d aggravation du risque de cancer sous statine. D autre part, depuis la publication de Prosper, est intervenue la communication des résultats du bras traitement hypolipémiant de l étude Allhat (Allhat-LLT). Un des enseignements importants de cette étude [8] est la confirmation de l absence d augmentation du risque de cancer sous pravastatine (OR = 1,03, IC : 0,89-1,19, p = 0,66) sur une très importante population de patients. 29

7 Incertitudes du traitement hypolipémiant par statine Le rationnel des études d intervention hypolipémiante en prévention cardiovasculaire repose sur la caractérisation d une relation linéaire entre le niveau de cholestérol total dans une population et son risque de développer une maladie coronaire. Ainsi, dans l étude Mrfit [17] portant sur plus de hommes, 69 % des décès coronariens durant les 6 ans de suivi sont survenus chez des patients ayant à l inclusion un taux de cholestérol total compris entre 2 et 2,50 g/l (figure 2). Dans l étude de Framingham, 40 % des patients qui ont constitué un infarctus du myocarde avaient un taux de cholestérol compris entre 2 et 2,5 g/l. Dans l étude Procam, parmi les patients ayant présenté un événement coronarien, 60 % avaient un taux de cholestérol total compris entre 2 et 2,5 g/l, mais 12 % avaient un taux de cholestérol total inférieur ou égal à 2 g/l. Cette dernière donnée suggère que, au-dessous de 2 g/l, le risque d infarctus même faible n est pas négligeable dans une population de plusieurs milliers de sujets. Ce type de constatation a conduit à mettre en place des études de prévention primaire et secondaire chez des sujets à taux de cholestérol considéré comme «normal» et à poser les questions du choix d un niveau seuil d intervention et d un niveau cible optimal. Seuil d intervention du taux de LDL-cholestérol, la panacée? La seule concentration du cholestérol à l état de base permet-elle d évaluer le niveau de risque et de prédire l importance du bénéfice attendu d un traitement? À la première question, il faut probablement répondre non. D une part, le risque varie dans l espace et dans le temps indépendamment du taux de cholestérol. Les données du Taux de mortalité coronaire (pour 1 000) Cholestérol (mg/dl) Figure 2. Relation entre cholestérol total et taux de mortalité coronaire selon le registre Mrfit portant sur hommes (d après Martin et al. [17]). registre Monica ont mis en évidence un gradient nord-sud vis-à-vis du risque de survenue d infarctus du myocarde, plus élevé dans les pays nordiques que dans les pays méditerranéens. Ce même registre a, par ailleurs, souligné les disparités des variations annuelles des taux de mortalité et de survenue du premier infarctus selon les pays. Ainsi, les pays ayant accès aux mesures de prévention (Europe de l Ouest, Amérique du Nord, Australie) connaissent une baisse de ces taux tandis que les pays de l Est et la Chine, encore peu investis dans ces mesures, continuent à voir ces taux progresser. D autre part, à cholestérolémie égale, le risque varie en fonction d autres paramètres cliniques (l âge, le sexe, l existence d une maladie coronaire avérée, l existence d une hypertension artérielle et/ou d un tabagisme) et biologiques (un diabète), l intégration de ces différents éléments permettant de définir le risque global du patient. La réponse à la seconde question est plus complexe encore. La notion de risque coronarien global individuel est primordiale pour espérer pouvoir prédire le bénéfice absolu d un abaissement de la cholestérolémie et légitimer une prescription en termes de santé publique. La figure 3 montre la réduction du risque coronarien observée par l abaissement du LDL-cholestérol lors des différentes études randomisées ayant évalué les statines en prévention secondaire et en prévention primaire. Pour un même niveau de LDLcholestérol correspond un niveau de risque d événement coronarien totalement différent selon qu il s agit d un patient coronarien ou non coronarien. Cette évidence doit être quantifiée. Ainsi, à un niveau de LDL-cholestérol à 1,50 g/l correspond un risque de nouvel événement coronaire de 15 % chez les patients coronariens du groupe placebo de l étude Lipid et un risque de premier événement coronaire inférieur à 4 % chez les patients non coronariens du groupe Pourcentage d'événements coronariens S-Pi Prévention secondaire 20 4S-Rx 15 Lipid-Rx Prévention Care-Rx primaire 10 Care-Pi Lipid-Pi Woscops-Pi Afcaps/TexCaps-Pi 5 0 Afcaps/TexCaps-Rx Woscops-Rx Cholestérol-LDC moyen (mg/dl) à la fin de l'étude Figure 3. Relations entre le niveau de LDL-cholestérol et les événements coronariens dans les populations des bras traitements actifs par statines (Rx) et placebos (Pl) dans les principales études de morbi-mortalité réalisées en prévention primaire et secondaire. 30

8 placebo de l étude Afcaps, soit un niveau de risque variant dans un rapport de 1à4.Sil abaissement moyen de 30 % du LDL-cholestérol dans les groupes traités par statines permet une réduction relative du risque d environ 25 % dans les deux types de population étudiée, la réduction absolue du risque est plus importante chez les patients en prévention secondaire. Ainsi, dans l étude Care réalisée en post-infarctus chez des patients ayant un niveau de cholestérol total «normal», l abaissement du taux de LDLcholestérol au-dessous de 1,25 g/l obtenu chez les patients recevant la pravastatine (40 mg/j) a été associé à une réduction du risque coronaire. Le nombre de sujets à traiter par statine pendant 5 ans pour éviter un événement coronarien par an varie considérablement selon le niveau de risque global, passant de 20 sujets pour un risque global élevé (30 % à 5 ans) à sujets pour un risque global faible (0,5 % à 5 ans) (tableau 2). Ainsi, la relation linéaire entre cholestérolémie et risque coronarien présente une pente différente selon le niveau de risque global. Plus le risque global est élevé, plus la pente Tableau 2. Nombre de sujets à traiter par statine pendant 5 ans pour éviter un événement coronarien par an en fonction du risque global des patients. Nombre de sujets à traiter Événements coronaires P. secondaire P. primaire Risque cardiovasculaire global (%) , Prévention secondaire LDL-C Prévention primaire LDL-C Figure 4. Une ou des relations linéaires entre LDLcholestérol et événements coronariens. Un même abaissement du LDL-cholestérol ( LDL) est associé à une réduction de risque coronaire plus importante en prévention secondaire ( P. secondaire) qu en prévention primaire ( P. primaire) (d après Shepherd et al. [22], 4S Study Group [23], Sacks et al. [24], Downs et al. [25] et Tonkin [26]) Pl : placebo ; Rx : traitement. de la relation est marquée. Plutôt qu une relation linéaire, il faudrait parler de différentes relations linéaires pour intégrer le risque global. La figure 4 montre ainsi qu un abaissement équivalent de LDL-cholestérol n a pas le même bénéfice clinique absolu en prévention primaire et en prévention secondaire. Valeur cible : jusqu où abaisser la cholestérolémie et pour quels bénéfices? La réponse actuelle à cette question ne peut être qu incomplète et indirecte car nous ne disposons pas encore des résultats d études en cours évaluant spécifiquement cet aspect de la prise en charge. Nous savons que l extrapolation des relations linéaires entre cholestérol total et mortalité vers les plus bas niveaux de cholestérolémie se heurte à des observations contradictoires. En particulier chez le sujet âgé, les plus bas niveaux de cholestérolémie sont associés à un niveau de mortalité totale plus élevé [4]. Cette relation peut certes être expliquée par la fréquence élevée de la co-morbidité chez les personnes âgées. Une analyse multivariée prenant en compte les facteurs de fragilité souligne ce biais. Une exception concerne le risque d accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, beaucoup plus fréquents chez les sujets ayant des cholestérolémies inférieures à 1,60 g/l. Néanmoins, aucune des études randomisées d intervention hypolipémiante n a permis d observer cette aggravation du risque par rapport au groupe placebo. L augmentation significative du risque de cancer dans le groupe des sujets âgés recevant la pravastatine dans l étude Prosper n a pas été confirmée par la méta-analyse (figure 5) regroupant toutes les études avec la pravastatine et avec les autres statines, ni par les résultats récents de l étude Allhat. Deux essais ont évalué l intérêt clinique de fortes doses de statines (80 mg/j) visant à abaisser de façon très importante le taux de LDL cholestérol. Dans l étude Miracl, après syndrome coronaire aigu, l introduction précoce (au cours des 4 premiers jours hospitaliers) d une très forte dose d atorvastatine (80 mg/j) entraîne un abaissement important du LDL-cholestérol dont le taux moyen atteint 0,70 g/l mais pour un bénéfice clinique modéré atteignant juste le seuil de significativité pour un critère combiné d événements ischémiques [18]. Dans l étude Lips réalisée chez des coronariens après angioplastie coronaire, l utilisation systématique d une très forte dose de fluvastatine (80 mg/j) entraîne un abaissement important du LDL-cholestérol associé à une réduction significative des événements coronariens au terme d un suivi moyen de 4 ans, quel que soit le taux initial du cholestérol total, mais ce bénéfice est principalement acquis chez les diabétiques et moindre chez les non-diabétiques [19]. 31

9 Études Statine Placebo Woscops 116/ /3 293 Care 172/ /2 078 Lipid 379/ /4 502 Prosper 245/ /2 913 Total études pravastatine 912/ / Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 19/08/2017. SSSS Afcaps/TexCaps HPS Lips Total autres statines Total toutes statines 90/ / / / / / Dans l étude HPS réalisée chez des patients à haut risque cardiovasculaire dont près de 80 % étaient en situation de prévention secondaire, l utilisation de la simvastatine à la dose de 40 mg/j permet une réduction relative du risque de même ordre (20 %), quel que soit le taux initial du LDLcholestérol, inférieur ou supérieur à 1,30 g/l ; toutefois, la réduction absolue d événements est plus importante dans le groupe à taux de LDL supérieur à 1,30 g/l que dans les groupes compris entre 1 et 1,3 g/l ou inférieur à 1 g/l [3]. Synthèse : the lower, the better... ou plutôt... less is less 96/ / / / / / En l état actuel de nos connaissances, l adage anglo-saxon the lower, the better ne peut être considéré comme parfaitement validé. Il n existe pas d argument formel pour affirmer que plus l abaissement du cholestérol est important (sous-entendu en deçà des valeurs seuil), plus le bénéfice clinique est grand. Dans le groupe des sujets en prévention secondaire ou celui des patients avec un risque d événement coronarien supérieur à 20 % à 10 ans, il n existe probablement pas de seuil au-dessous duquel la baisse du taux de LDL-cholestérol induite serait inefficace. Si bien que l adage less is less semble beaucoup plus pragmatique et trouve une démonstration explicite dans les 0 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2 Statine + Placebo + Figure 5. Méta-analyse des études avec la pravastatine et avec les autres statines pour l évaluation du risque de cancer sous statines (d après Shepherd et al. [5]). résultats de l étude Allhat. Moins l abaissement du cholestérol est important (en particulier quand l observance fait défaut), moins le bénéfice clinique est significatif. La mesure du taux de LDL reste certes utile pour situer un patient par rapport aux seuils d intervention conformément aux recommandations de l Afssaps dans le cadre d une évaluation du risque global. Mais son plus grand intérêt semble désormais celui de suivre l efficacité de la prise en charge et de s assurer de l observance du traitement au long cours. L étude de la rentabilité d une stratégie d abaissement du taux de LDL-cholestérol jusqu à un niveau très bas reste à faire et devra intégrer différents paramètres cliniques pratiques incontournables : l observance du traitement qui est globalement mauvaise. En pratique clinique, plus de 50 % des patients ont arrêté leur traitement après 1 an ; la possibilité d efficacité biologique sur les taux de cholestérol. L atteinte d un objectif d un taux de LDLcholestérol inférieur à 1 g/l est sans doute possible pour les patients ayant un taux basal autour de 1,8 g/l mais paraît beaucoup plus problématique pour ceux situés au-dessus de ce seuil. L escalade thérapeutique induite peut aggraver l observance du traitement et exposer au problème de tolérance ; 32

10 l intolérance musculaire des statines est un phénomène dose-dépendant ; une modification du seuil d intervention entraînerait automatiquement une augmentation considérable du nombre de patients à traiter et du coût, 41 % des coronariens ayant un taux de LDL-cholestérol inférieur à 1,30 g/l alors même que l intérêt du traitement hypolipémiant chute considérablement chez les sujets à taux de LDL bas. Une évaluation économique d une telle stratégie est indispensable avant toute modification des recommandations. Pratique du traitement hypolipémiant Évaluation individuelle du risque cardiovasculaire global L évaluation individuelle du risque cardiovasculaire prend une importance considérable à l aube de possibles élargissements des indications des statines en prévention primaire et/ou chez les sujets à haut risque cardiovasculaire. Cette étape plus que jamais indispensable devra permettre d identifier les patients les plus à même de bénéficier d une stratégie hypolipémiante par statine alors que leurs taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol seront mesurés dans les zones «normales». Une première méthode d estimation du risque global repose sur les données du registre Mrfit démontrant que le nombre croissant de facteurs de risque associés au diabète potentialisait d autant plus le risque cardiovasculaire [17]. Cette notion sous-tend les recommandations françaises de l Afssaps définissant les seuils de LDL-cholestérol pour une intervention en prévention primaire en fonction du nombre de facteurs de risque associés. Une seconde méthode vise à mesurer précisément le risque individuel d un premier événement cardiovasculaire à 10 ans, en utilisant l équation de Framingham développée sur la population nord-américaine ou, mieux, l équation de Laurier qui constitue une adaptation de l équation de Framingham à la population française [20]. Respect des recommandations françaises de l Afssaps Valeur seuil, valeur cible? En l état actuel de nos connaissances, la réponse à la question d une valeur seuil d intervention et d une valeur cible ne peut être tranchée autrement que par le respect des recommandations de l Afssaps (tableau 3), même s il semble logique de penser que dans l avenir chez le coronarien, l intérêt du dosage des LDL sera vraisemblablement moins celui de définir une valeur seuil que de surveiller l efficacité Tableau 3. Recommandations françaises de l Afssaps, (septembre 2000), pour la prise en charge des dyslipidémies. Catégories de risque Intervention diététique* Intervention médicamenteuse* LDL-C (g/l) LDL-C (g/l) Prévention secondaire > 1,30 > 1,30 Prévention primaire > 2 autres FRCV > 1,30 > 1,30 2 autres FRCV > 1,60 > 1,60 1 autre FRCV > 1,60 > 1,90 pas d autre FRCV > 1,60 > 2,20 * L objectif thérapeutique est d obtenir des valeurs de LDL-cholestérol situées au-dessous des valeurs seuils d intervention. FRCV : facteur de risque cardiovasculaire. biologique du traitement afin de garantir les objectifs d observance et d efficacité clinique attendue. Mise à jour de l Afssaps sur le risque musculaire des statines La mise à jour des recommandations de l Afssaps de juin 2002, consécutive au retrait de la cérivastatine, précise les conditions de dosage des CPK avant un traitement par statine chez les sujets à haut risque d intolérance musculaire (tableau 4) et spécifie les associations médicamenteuses contre-indiquées et déconseillées (tableau 5). La mise à jour in extenso est disponible sur : http ://agm-ed.sante. gouv.fr. L intolérance musculaire est dose-dépendante et l apanage des terrains à risque. L Afssaps rappelle la relation de dose- Tableau 4. Terrain à risque d intolérance des statines (Afssaps, juin 2002). Sujet âgé Sujet polymédicamenté Insuffisant rénal Intoxication éthylique chronique Hypothyroïdie Antécédent familial ou personnel de myopathie Antécédent d intolérance médicamenteuse musculaire Tableau 5. Précautions d utilisation des statines (Afssaps, juin 2002). Associations contre-indiquées Itrakonazole, kétokonazole, delavirdine, antiprotéases avec atorvastatine et simvastatine Associations déconseillées Fibrates avec toutes les statines Jus de pamplemousse avec simvastatine 33

11 dépendance dans le risque d intolérance musculaire des statines, les rhabdomyolyses mortelles étant survenues très majoritairement avec l utilisation de fortes doses de statines. Les fortes doses de statines (80 mg/j) ne doivent jamais être utilisées en première intention et doivent être réservées aux formes d hypercholestérolémie les plus sévères et rebelles au traitement habituel. L existence d un terrain à risque doit faire éviter les fortes doses. Observance aléatoire : les enseignements d Allhat-LLT Summary Lipid-lowering therapy with statins in primary prevention Cardiovascular diseases remain the main cause of morbi-mortality in Western civilizations. Fighting them is still the most ambitious challenge for health care system. The Framingham study emphasized the concept of cardiovascular risk factors and opened new therapeutics fields in primary and secondary prevention for global population and for healthy individuals. Evidence based medicine has been developed in order to achieve scientific evaluation of antihypertensive agents or lipid-lowering treatment. There is now strong evidences for beneficial effects of statin therapy in patients with hypercholesterolemia. Recent trials have evaluated new indication for statin therapy in patients without hypercholesterolemia but with high cardiovascular risk, due to diabetes, multiple risk factors or old age. Individual cardiovascular risk evaluation and stratification is recommanded to identify the patients eligible for new indications of statin therapy. Nevertheless, the costeffectiveness and safety of those new strategies must be evaluated before changing the guidelines of lipidlowering therapy in primary prevention and translation into daily clinical pratice. Key words: statin, primary prevention, cardiovascular disease Une des raisons parfois évoquée pour expliquer le fossé entre les moyens de la médecine fondée sur les preuves et leur mise en pratique est le problème de l observance d une ordonnance, s agissant en particulier d un traitement au long cours chez des patients asymptomatiques comme c est majoritairement le cas en prévention primaire. Une très belle démonstration de cet état de fait est donnée dans l analyse des résultats de l étude Allhat-LLT. Si, dans cet essai de prévention primaire chez des hypertendus, on n observe pas de réduction significative du risque cardiovasculaire dans le groupe pravastatine (40 mg/j) comparativement au groupe traitement usuel pouvant comporter un hypolipémiant à la discrétion du prescripteur, ce n est non par faiblesse d action de la pravastatine mais par faiblesse de l observance de ce traitement [9]. Effectivement, le taux d observance décroît progressivement au cours des 6 années de suivi, passant de 87 % à 2 ans à 80 % à 4 ans puis à 77 % à 6 ans. Parallèlement dans le groupe traitement usuel, le taux de prescription d hypolipémiants (statine ou autre) augmente, passant de 9,8 % à 19 % puis 28,5 % au terme des 6 années de suivi, témoignant d une progressive prise de conscience du bénéfice des statines, paradoxalement plus favorable au groupe traitement usuel qu au groupe pravastatine. Au terme de 6 ans de suivi, l étude compare finalement un groupe pravastatine (40 mg/j) dont 23 % des patients ont abandonné leur traitement et un groupe traitement usuel dont près de 30 % reçoivent un hypolipémiant. Dès lors, les différences d abaissement des chiffres lipidiques entre les deux groupes sont modestes (9,3 % pour le cholestérol total et 16,7 % pour le cholestérol LDL) et insuffisantes pour déterminer une différence sur la mortalité totale. Ainsi, malgré l inclusion dans un essai thérapeutique, certes ouvert, le taux d observance est resté loin du niveau optimal avec une lente dégradation au cours du temps. Ce constat est d autant plus paradoxal que le bénéfice des statines paraît se renforcer au fil des années de traitement, comme le montrent les résultats du suivi à 8 ans des patients inclus dans l étude Lipid. Ainsi, pour garantir le bénéfice clinique des statines, l adhésion du patient au projet de prévention constitue vraisemblablement une condition sine qua non de l efficacité de ce traitement au long cours. Outre l information et l explication initiales du bien fondé d un traitement chronique, un suivi rapproché et un accompagnement régulier des mesures de prévention semblent désormais indispensables. La participation active du patient à son suivi (adaptation du traitement aux contrôles du LDL) paraît déjà être un facteur d observance et devrait être encouragée. Conclusion La médecine fondée sur les preuves représente une des principales avancées thérapeutiques de ces dernières années. Malgré l obstacle de la quasi-hégémonie de la langue anglaise, la lecture de la littérature médicale est désormais intégrée à l enseignement des futurs médecins. Elle doit fonder dès aujourd hui le raisonnement chaque jour plus difficile qui conduit à la rédaction de nos prescriptions [21]. Si chaque patient est un cas particulier qui nécessite réflexion et adaptation individuelle de la médecine fondée sur les preuves, l évaluation du rapport preuve d efficacité clinique/risque d intolérance reste une étape indispensable de toute décision thérapeutique. L utilisation des statines en 34

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