En France, 2 millions de personnes sont

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1 Alcool Transplantation hépatique pour maladie alcoolique : question scientifique ou question morale? Liver transplantation in alcoholic liver disease: ethical or scientific issue? S. Faure*, G.P. Pageaux* * Service d hépato-gastroentérologie et de transplantation hépatique, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier. En France, 2 millions de personnes sont dépendantes de l alcool et 6 millions ont une consommation à risque. La Haute Autorité de santé (HAS) estime à 15 % le nombre de buveurs excessifs d alcool. L alcool est la troisième cause de décès prématurés et évitables après le tabac et l hypertension artérielle (HTA). La cirrhose alcoolique est responsable de à décès par an en France et représente la première cause de mortalité imputable à l alcool. Elle est la première indication de transplantation hépatique (TH) en France et la deuxième en Europe et aux États-Unis. Selon l Agence française de biomédecine, on dénombre, en 2011, greffes hépatiques dont 27 % pour maladie alcoolique du foie. Selon le Registre européen de transplantation hépatique (European Liver Transplant Registry [ELTR]), sur la période allant de 1988 à 2010, 33 % des greffes pour cirrhose et 21 % des greffes toutes causes confondues avaient pour indication principale la cirrhose alcoolique (figure 1). Ces chiffres révèlent l évolution des mentalités, puisque la cirrhose alcoolique représentait seulement 4,6 % des indications en Cette évolution a été possible grâce aux résultats probants de la TH dans cette indication. Pourtant, les patients porteurs d une cirrhose alcoolique sont encore sous-référencés auprès des centres de greffe et la durée d abstinence nécessaire avant la greffe reste débattue. Quels sont les candidats à une transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique? Lors de la conférence, en 1983, des NIH (National Institutes of Health), la cirrhose alcoolique a été reconnue pour la première fois comme une indica- De causes inconnues % Biliaire secondaire % Auto-immune % Virale + alcoolique % Cirrhoses Biliaire primitive % Alcoolique % Autres % Virale % Figure 1. Répartition des scores DASH du module général selon le statut professionnel de janvier 1998 à décembre 2012 en Europe. 128 La Lettre de l Hépato-gastroentérologue Vol. XVI - n 3 - mai-juin 2013

2 Résumé La cirrhose alcoolique, responsable d environ décès/an en France, est la première cause de transplantation hépatique (TH), avec 27 % des indications de greffe. La maladie alcoolique est systémique, avec des atteintes extrahépatiques qu il convient de rechercher lors de l évaluation avant la greffe. Moins de 10 % des patients présentant une cirrhose alcoolique décompensée sont adressés à un centre de transplantation et seuls 3 % bénéficieront d une TH. Selon des critères objectifs, tels que le rejet, le taux d infection et la survie après la greffe, la cirrhose alcoolique décompensée est une excellente indication de TH, avec une survie à 1 et 5 ans de 84 % et 73 %, respectivement. La reprise d une consommation d alcool après TH, qui survient dans moins de 25 % des cas, doit être dépistée et prise en charge par une équipe spécialisée en addictologie. La règle des 6 mois ne doit plus être une condition intangible à la TH, et même l hépatite alcoolique aiguë grave corticorésistante peut s avérer être une indication pertinente de TH. Mots-clés Maladie alcoolique du foie Transplantation hépatique Hépatite alcoolique aiguë Règle des 6 mois Rechute tion acceptable de TH chez des patients abstinents et présentant des critères cliniques péjoratifs. La survie à 5 ans chez les patients atteints de cirrhose alcoolique décompensée est inférieure à 20 % en l absence de TH et supérieure à 70 % s ils sont transplantés. En 1999, l étude de T. Poynard et al. a montré que la cirrhose alcoolique décompensée (Child-Pugh C allant de 11 à 15) était une indication justifiée de TH, avec un bénéfice en termes de survie, alors qu elle n apportait aucun gain de survie pour les patients Child-Pugh A (1). Une étude prospective multicentrique française pilotée par le centre de Besançon a suggéré que la TH était délétère en cas de cirrhose du foie compensée Child-Pugh B, avec une surmortalité liée à l augmentation du risque carcinologique de novo (2). Le score de MELD (Model for End-stage Liver Disease) a remplacé depuis le score de Child-Pugh, trop imprécis du fait de 2 variables cliniques et subjectives. Le score de MELD a initialement été élaboré pour prédire la mortalité à 3 mois après pose de TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) chez des patients cirrhotiques. Il se calcule à partir de 3 variables biologiques : la bilirubine, la créatinine et l International Normalised Ratio (INR) selon la formule qui suit : MELD = 3,78 ln bilirubine (mg/dl) + 11,2 ln INR + 9,57 ln créatinine (mg/dl) + 6,43 ; Il a ensuite été démontré que la mortalité sur liste d attente de TH était directement corrélée au MELD (par exemple, pour les patients avec MELD = 40, la mortalité sur liste est 300 fois supérieure à celle des patients de MELD compris entre 6 et 11) [3]. Le bénéfice de la TH en termes de survie est évident au-delà de 18, mais chez les patients avec un score en deçà de 18, la mortalité est plus élevée en cas de greffe (4). Cependant, une récente étude rétrospective de la base de données UNOS (United Network for Organ Sharing) a retrouvé un bénéfice en termes de mortalité sur liste et de survie post-transplantation chez des patients avec cirrhose alcoolique pure ayant un score de MELD plus bas (5). Ainsi, le MELD est utilisé aux États-Unis depuis 2002 pour déterminer l ordre d attribution des greffons selon la politique du sickest first. En France, la règle d attribution des greffons hépatiques a changé en mars 2007, elle est désormais fondée sur le score Foie, dont la principale composante est le score MELD. En donnant la priorité aux patients les plus graves, l égalité des chances pour l obtention d un greffon a été optimisée, avec une réduction du délai et, surtout, de la mortalité sur liste d attente. La TH est la meilleure option thérapeutique chez les patients atteints de cirrhose alcoolique décompensée. Il existe cependant des contre-indications générales à la TH : une atteinte viscérale grave, un antécédent de cancer (datant de moins de 5 ans) et, a fortiori, un cancer évolutif (hormis un carcinome hépatocellulaire [CHC]), et un âge physiologique avancé. Pour cela, un bilan approfondi, prenant en compte le terrain spécifique de ces patients, est nécessaire avant la greffe. Un bilan exhaustif avant la greffe Chez les patients ayant une cirrhose alcoolique, l intoxication alcoolique chronique peut entraîner des atteintes organiques extrahépatiques qui doivent être recherchées au cours du bilan avant la greffe. L inscription de ces malades en liste d attente nécessite, comme spécifié par la conférence de consensus de 2005, un bilan prégreffe particulièrement attentif à la recherche des lésions liées à une toxicité alcoolique, voire alcoolotabagique, extrahépatique, tels les cancers et états précancéreux ORL, bronchiques, œsophagiens, une pathologie cardiovasculaire et respiratoire. Outre sa toxicité hépatique, l alcool est reconnu comme un facteur de risque pour diverses pathologies, telles que les maladies cardiovasculaires et les cancers. La consommation d alcool peut être responsable de 3 maladies cardiovasculaires : l HTA, les troubles du rythme cardiaque et les myocardiopathies avec survenue d une insuffisance cardiaque pouvant, en fonction de la fraction d éjection résiduelle, contreindiquer la greffe hépatique. Par ailleurs, le tabagisme est plus fréquent chez les patients atteints d une cirrhose alcoolique (6). Au vu de l effet synergique du tabac et de l alcool en termes de carcinogenèse, il est impératif de réaliser chez ces patients un dépistage approfondi, avant la greffe, des tumeurs pulmonaires et des voies aérodigestives supérieures (VADS), qui sont une contre-indication absolue à la TH. Summary Alcoholic liver disease, responsible for 10,000 deaths/year in France, is the first indication for liver transplantation and represents 27% of all indications. Alcoholic disease is a systemic disease causing extra hepatic damages, which require exploration before liver transplantation (LT). Less than 10% of the patients with an alcoholic cirrhosis are referred to a transplant center and only 3% of them will benefit from a LT. Considering objective parameters such as rejection, infection and survival after LT, decompensated alcoholic cirrhosis is an excellent indication for LT with survival rates at 1 and 5 years representing respectively 84% and 73%. Relapse after LT, which occurs in less than 25% of cases, should be screened and referred to a substance abuse specialist. The 6-months-rule must no longer be, and even acute alcoholic hepatitis could be a valuable indication for LT. Keywords Liver transplantation Alcoholic liver disease Acute alcoholic hepatitis The 6 months rule Relapse La Lettre de l Hépato-gastroentérologue Vol. XVI - n 3 - mai-juin

3 Alcool Transplantation hépatique pour maladie alcoolique : question scientifique ou question morale? Survie (%) L effet délétère de l alcool sur le rein a été maintes fois décrit. Le retentissement tubulaire rénal de l alcool est réversible en cas d abstinence. À l inverse, une néphropathie à immunoglobulines A (IgA) est responsable de lésions glomérulaires irréversibles. Une double greffe foie-rein est alors nécessaire. La consommation d alcool entraîne, outre la dénutrition liée à la cirrhose, une malnutrition avec carence protéique et vitaminique. Un état de dénutrition est corrélé à des complications infectieuses plus fréquentes et à un séjour en réanimation prolongé. Le risque d accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique apparait au-delà de 60 g/jour d éthanol et augmente de manière dose-dépendante. L encéphalopathie hépatique est souvent responsable d un état confusionnel. Cela peut parfois masquer certaines atteintes neurologiques telles que le syndrome de Korsakoff ou l encéphalopathie de Gayet-Wernicke, en général irréversibles. Les dommages psychiques de l alcool, tels que l anxiété ou la dépression, peuvent également se décompenser après la greffe. Des symptômes dépressifs sont présents chez plus de la moitié des malades avec cirrhose alcoolique et l anxiété généralisée en concerne plus d un tiers. Après la greffe, les patients présentant un état dépressif persistant ont un risque de mortalité multiplié par 2 (7) Cirrhose virale : Cirrhose alcoolique : Cirrhose biliaire primitive : p log-rank : Cause virale versus alcoolique : 0,01 Cause virale versus cirrhose biliaire primitive : 0,0001 Cause alcoolique versus cirrhose biliaire primitive : 0, Années Figure 2. Survie des patients ayant pour première indication une cirrhose. Enfin, l évaluation addictologique est un élément clé avant transplantation pour maladie alcoolique du foie. Il semble indispensable que la prise en charge addictologique avant et après la greffe soit réalisée de façon indépendante du médecin transplanteur. Au total, la maladie alcoolique du foie est véritablement une maladie systémique, dans laquelle une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire quant à la faisabilité d une greffe hépatique. Résultats probants de la transplantation hépatique Si l on considère les critères usuels de succès pour la TH que sont la survie, l absence de rejet et le taux d infection, la cirrhose alcoolique est une bonne indication de TH. Dès 1988, T.E. Starzl et al. ont montré que les survies à 1 et 3 ans des patients greffés pour cirrhose alcoolique du foie étaient comparables à celles des greffés pour cirrhose non alcoolique (8). Cela a été confirmé à maintes reprises et étendu à la survie à 5 ans. La survie chez les patients transplantés pour cirrhose alcoolique est respectivement de 84 % à 1 an, de 73 % à 5 ans, et de 58 % à 10 ans, soit significativement meilleure que dans la cirrhose virale ou cryptogénique (figure 2) [9]. La conférence de consensus de Lyon, en 2005, a d ailleurs validé la cirrhose alcoolique comme une indication de la TH au même titre que les autres cirrhoses. Malgré ces données, il existe encore des réticences à proposer une TH pour cirrhose alcoolique. Réticences à adresser les patients ayant une cirrhose alcoolique aux centres de greffe Peu d entre tous les patients porteurs d une cirrhose alcoolique décompensée accèdent effectivement à la TH. Plusieurs études menées auprès de l opinion publique, des patients et des professionnels de santé montrent que les patients porteurs d une cirrhose alcoolique sont considérés comme les moins prioritaires pour bénéficier d une TH, et ce quelle que soit la pertinence de l indication de transplantation (10). La TH n est pas envisagée pour de nombreux malades. Tout d abord, certains présentent une complication inaugurale de la cirrhose, entraînant si rapidement le décès que le patient ne peut être 130 La Lettre de l Hépato-gastroentérologue Vol. XVI - n 3 - mai-juin 2013

4 évalué. D autres présentent une complication de la cirrhose mais sont ensuite perdus de vue. Enfin, parfois, la TH n est pas proposée aux patients dont l alcoolodépendance majeure laisse prévoir une faible observance de l abstinence. Du fait de leur mauvaise image dans la société, les patients ayant une cirrhose alcoolique sont moins souvent adressés aux centres de transplantation. Dans le cadre d une étude portant sur 199 candidats potentiels à une TH pour cirrhose alcoolique décompensée, seuls 41 (21 %) ont été adressés à un centre référent et seuls 15 (8 %) ont eu une évaluation complète avec un bilan avant la greffe finalisé (11). De plus, suivant l association de critères médicaux, chirurgicaux et psychiatriques, certains programmes récusent plus de 50 % des cirrhotiques alcooliques adressés pour TH (12). Au final, seule une petite proportion, estimée à 6 %, des malades susceptibles de décéder d une cirrhose alcoolique sont transplantés (13). Une étude française (14) qui a analysé le devenir des patients 3 ans après une première hospitalisation pour cirrhose alcoolique rapporte que 7 % étaient décédés et que seuls 3 % avaient été transplantés. Il y a beaucoup de candidats potentiels à une TH pour maladie alcoolique du foie mais il y a finalement peu d élus : décès par an, et seulement 300 TH! L enjeu de la rechute Selon l HAS, le seul objectif dans l alcoolodépendance est l abstinence. La singularité de la transplantation pour maladie alcoolique du foie repose sur le risque de reprise d une consommation d alcool après la greffe, considérée, à tort ou à raison, comme inacceptable. Les données de la littérature retrouvent des taux de reprise de la consommation d alcool très différents après TH, allant de 7 % à 95 % à 3 ans chez les greffés pour maladie alcoolique du foie. Il est cependant très difficile de comparer ces études entre elles. En effet, la définition de la rechute varie selon les études : la plupart utilisent une définition absolutiste qui considère toute consommation après la greffe comme une rechute, quelle que soit la fréquence ou la quantité (15). D autres utilisent une définition différenciée qui consiste à séparer ce qui relève de l alcoolodépendance telle qu elle est définie dans le DSM-IV de la reprise d une consommation d alcool caractérisée par sa fréquence et sa quantité. Cette définition distingue ainsi 3 situations cliniques concernant la consommation d alcool après la greffe : l abstinence, la rechute modérée, et la rechute sévère (16). La rechute sévère concerne les patients présentant des critères d alcoolodépendance, et/ou une consommation d alcool supérieure à 210 g par semaine pour les hommes et 140 g par semaine pour les femmes (critères OMS), et/ou une consommation d alcool supérieure à 50 g les jours de consommation. Certaines études ne considèrent que la rechute excessive, c est-à-dire supérieure à 30 g par jour, ou 40 g par jour, selon les études (17-19). Enfin, le slip, qui est une prise d alcool isolée ou lors d un événement avec poursuite de l abstinence, est un concept récent qui n est pas considéré comme une rechute dans la définition différenciée. Il n y a d ailleurs aucune différence de survie significative dans la littérature entre les patients présentant un épisode de slip après la greffe et les abstinents (17). Le diagnostic précoce de la rechute est difficile, car toutes les méthodes de détection, analysées de façon individuelle, sont imparfaites (20). Certaines études utilisent l interrogatoire du patient et de son entourage, d autres, le questionnaire anonyme, d autres encore, l interrogatoire téléphonique, avec parfois mise en corrélation avec les résultats des tests biochimiques (21). Le diagnostic de rechute est aussi difficile avant la greffe, les patients pouvant cacher leur consommation alcoolique afin de ne pas être exclus de la liste d attente (22). Enfin, toutes les études citées n ont pas le même suivi moyen et plusieurs d entre elles montrent que le taux de rechute augmente avec la durée du suivi. Au final, en tenant compte de toutes ces études, la rechute alcoolique à 5 ans après la TH est estimée entre 11 et 54 %, avec 7 à 26 % de récidive de consommation excessive (23). En dehors du champ de la transplantation, il existe peu de facteurs prédictifs de rechute chez les patients alcooliques. La greffe peut être ressentie comme une expérience traumatique par certains patients et prévenir la rechute. La culpabilité ressentie par certains patients vis-à-vis du donneur peut exercer le même effet. Le facteur prédictif de rechute après TH le plus souvent rapporté est la durée d abstinence avant l inscription sur liste. Les autres variables identifiées comme facteurs prédictifs de rechute sont le jeune âge, les antécédents familiaux d alcoolisme, les antécédents personnels de toxicomanie, un contexte dépressif avec idées suicidaires et des conditions sociales précaires. D autres éléments tels que l environnement familial et social et l absence de pathologie ou de troubles psychiatriques sont des facteurs prédictifs d abstinence, selon une méta-analyse récente (24). La Lettre de l Hépato-gastroentérologue Vol. XVI - n 3 - mai-juin

5 Alcool Transplantation hépatique pour maladie alcoolique : question scientifique ou question morale? Au-delà du questionnement moral posé par la rechute d un patient transplanté pour maladie alcoolique du foie, se pose la question des conséquences en termes de survie du greffon et du greffé. La reprise d une consommation d alcool ne semble pas affecter la survie du greffon ni celle du patient à 5 ans, lorsqu on la compare à celle des patients abstinents (20, 21). En revanche, la reprise d une consommation alcoolique excessive a des conséquences sur la survie du patient à long terme. Initialement, une première étude a suggéré une diminution significative de la survie à 10 ans chez les patients qui rechutent, comparativement aux patients abstinents (19). La surmortalité des patients ayant repris une consommation excessive d alcool était imputable à l apparition de cancers de novo et aux complications cardiovasculaires. Cette différence de survie à long terme, entre patients ayant repris une consommation excessive et abstinents ou consommateurs occasionnels était retrouvée plus tard (17). En 2007, l impact sur la survie des tumeurs des VADS de novo était mis en évidence, avec une supériorité de la survie à 10 ans chez les non-rechuteurs (18). Dernièrement, une étude française, portant sur 206 transplantés pour maladie alcoolique du foie, a montré une diminution nette de la survie à 10 ans chez les patients ayant repris une consommation excessive d alcool. Les taux de survie à 5 et 10 ans étaient respectivement de 82 % et 49 % chez les patients ayant repris une consommation excessive contre 86 % et 75 %, chez les autres patients (p < 0,05) [25]. Intérêt et limites de la règle des six mois En 1993, la conférence de consensus de Paris prônait une durée d abstinence de 3 à 6 mois, voire supérieure à 6 mois, avant l inscription sur une liste de greffe. Le rationnel de la règle des 6 mois est de permettre une récupération de la fonction hépatocellulaire avec le sevrage, afin d éviter une transplantation inutile, de mettre en place une prise en charge addictologique avec renforcement du sevrage et d instaurer une uniformité entre les différents centres de greffe (10). En 2005, aux États-Unis, 85 % des centres de TH continuaient de suivre cette règle (26). Cependant, aucune étude n a prouvé l intérêt d une abstinence de 6 mois sur les complications précoces avant, pendant ou après la TH (27). En 2005, la conférence de consensus de Lyon stipulait que la durée de 6 mois d abstinence avant la TH ne devait plus être une règle intangible et ne devait pas être considérée comme une condition à elle seule d accès à la TH. En effet, la règle des 6 mois est imparfaite, puisqu elle inclut des patients qui reprendront une consommation d alcool après la greffe et, à l inverse, elle exclut des patients qui ne reprendront pas de consommation après la greffe. Dans une étude prospective (14), parmi les patients ayant une abstinence avant la greffe de 36 mois, seuls 60 % demeuraient abstinents après la greffe. Une durée d abstinence de 36 mois avant la greffe prédisait l abstinence après greffe avec une sensibilité de 80 % mais une spécificité de 40 %. Certes, chaque mois supplémentaire d abstinence avant la greffe diminuait le risque de rechute après la greffe de 33 %, mais il n était cependant pas possible d identifier une durée d abstinence avant la greffe assurant une abstinence définitive. En outre, il n y a pas ou que peu d amélioration de la fonction hépatocellulaire après 3 mois d abstinence (13). Enfin, il est difficile d estimer véritablement la durée d abstinence prégreffe. Elle repose en effet sur l interrogatoire du patient et de son entourage, qui souhaite en général l intégration du patient dans le projet de greffe et aura tendance à le protéger. Situation extrême : l hépatite alcoolique aiguë Les formes graves d hépatite alcoolique aiguë sont définies par un score de Maddrey supérieur à 32. En l absence de traitement, plus de 50 % des patients atteints d hépatite alcoolique aiguë grave décèdent dans les 6 mois qui suivent le diagnostic. Seules les formes graves nécessitent un traitement par corticostéroïdes et/ou pentoxiphylline. L équipe de Lille a mis en évidence les facteurs de non-réponse à ce traitement et a modélisé, à partir de 5 variables indépendantes, le pronostic de ces patients (28). Ce modèle permet de prédire près de 80 % des décès à 6 mois. Les patients non répondeurs à la corticothérapie ont un risque de décès de 85 % à 6 mois. Il est éthiquement difficile de ne pas proposer une greffe à ces patients, atteints d une hépatite alcoolique aiguë grave et non répondeurs au traitement médical, dont la mortalité est prévisible dès le septième jour. La présence d une hépatite alcoolique de découverte fortuite, lors de l analyse histologique du foie explanté, n a pas, qui plus est, de conséquence en termes de survie du greffon et 132 La Lettre de l Hépato-gastroentérologue Vol. XVI - n 3 - mai-juin 2013

6 du patient ni de rechute alcoolique après la TH (16). Cependant, l association fréquente de comorbidités et de défaillance multiviscérale chez ces malades, ainsi que la crainte de la récidive alcoolique par l équipe de transplantation et son retentissement sur l opinion publique sont autant de freins à la proposition de TH dans ces cas-là. Pourtant, une étude française récente multicentrique a montré que certains patients hautement sélectionnés présentant une hépatite aiguë alcoolique corticorésistante, inaugurale, pouvaient bénéficier d une TH avec de bons résultats en termes de survie à moyen terme et un faible taux de rechute après la greffe (29). Cependant, du fait de la gravité du score de MELD de ces patients, par définition supérieur à 30, et de la pénurie de greffons, il est évident qu un tel traitement ne peut être réalisé que chez un nombre restreint de malades. La pénurie de greffons Il y toujours actuellement en France 30 % d opposition au don d organes parmi les familles. De plus, grâce à la prévention routière, on observe une diminution des états de mort cérébrale après accidents de la voie publique. Il y a au final 1 donneur pour 2,3 receveurs théoriques. Le fait qu une rechute de la consommation d alcool soit possible après TH pour maladie alcoolique du foie peut avoir un effet désastreux sur la population générale, influencée alors par des arguments d ordre moral. Cela peut avoir des conséquences néfastes sur le don d organes, et aggraver la situation de pénurie de greffons. Conclusion La TH est le traitement validé de la cirrhose alcoolique décompensée. Elle est, en 2012, une excellente indication de transplantation, au même titre que pour les autres cirrhoses. Cependant, les cancers de novo et la rechute de la maladie alcoolique affectent les résultats à long terme. Le bilan avant la greffe, à la recherche d une contre-indication, doit être exhaustif et tenir compte du terrain sous-jacent, la maladie alcoolique étant une véritable maladie systémique. Il n y a plus de durée d abstinence minimale requise avant une TH pour maladie alcoolique du foie. Après la greffe, la prise en charge addictologique avec le maintien de l abstinence doit rester une priorité. Références bibliographiques 1. Poynard T, Naveau S, Doffoel M et al. Evaluation of efficacy of liver transplantation in alcoholic cirrhosis using matched and simulated controls: 5-year survival. Multicentre group. J Hepatol 1999;30(6): Vanlemmens C, Di Martino V, Milan C et al. Immediate listing for liver transplantation versus standard care for Child-Pugh stage B alcoholic cirrhosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150(3): Wiesner R, Edwards E, Freeman R et al. Model for endstage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. 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