THE LANCET, MARCH 2017 LEHOUX MELANIE

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1 TARGETED-RELEASE BUDESONIDE VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH IGA NEPHROPATHIE (NEFIGAN) : A double blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial THE LANCET, MARCH 2017 LEHOUX MELANIE

2 La néphropathie à IgA, maladie de Berger 1ère néphropathie glomérulaire dans le monde Adulte jeune 20-40% d évolution vers l IRC ans après le diagnostic Principaux facteurs de risque d évolution de la maladie Protéinurie HTA Diminution du DFG

3 KDIGO, LES RECOMMANDATIONS :

4 Et si le bloqueur du SRA, ça ne suffit pas?

5 Tolérance Efficacité Tolérance : HTA, prise de poids, diabète cortico-induit, ostéoporose, risque infectieux Efficacité : STOP-IgAN: «l adjonction d un traitement immunosuppresseur n est pas bénéfique aux patients porteurs de néphropathie à IgA et recevant un traitement conservateur optimisé».

6 PHYSIOPATHOLOGIE

7 TRF- budesonide (Target-Release Formulation) Nouvelle formulation Budésonide, en comprimé oral Libération = iléon distal Cible = membrane muqueuse iléale, riche en plaques de Peyers. Taux d absorption digestive <10%

8 Méthodes NEFIGAN Essai clinique randomisé multicentrique (62 centres, 10 pays Européen) stade 2B Double aveugle : TRF-budésonide VS placébo Durée : 2 ans 1/2, de décembre juin 2015 Recrutement : 150 patients, hommes > femmes, > 18 ans, néphropathie confirmée PBR, avec protéinurie significative (démasquée pendant phase de run-in)

9 Une étude en trois phases RUN-IN (6 MOIS) TRAITEMENT (9 MOIS) SUIVI ( 3 MOIS) Optimisation du traitement ARA2/IEC à doses maximales tolérées pour obtenir UPCR <0,5g/g, Protéinurie <0,75g/J et M1 M3 M6 M9 M10,5 M12 PA <130/80mmHg Echec Arrêt du traitement : Décroissance progressive (16mg/J > 8mg/J)

10 Critères d inclusion DFG > 45 ml/min/1,73m2 Ratio protéinurie/créatininurie > 0,5g/g (UPCR) Protéinurie > 0,75g/J

11 RANDOMISATION 51 placebo 51 TRF-B 8mg/J 51 TRF-B 16mg/J

12 CRITÈRE DE JUGEMENT Principal : réduction du rapport protéinurie/créatininurie à 9 mois de traitement Secondaires : UPCR à 12 mois Taux de variation UPCR DFG Protéinurie/24h Albuminurie/24h

13 Comparabilité Initiale

14 RESULTATS (1) PROTEINURIE A M9 : - TRF-Budésonide : réduction protéinurie de 24,4% (UPCR -0,212g/ g) ; p=0, mg/j : -27,3% ; p=0,0092-8mg/j : -21,5% ; p=0,0290 NS - Placebo : + 2,7% (0,024 g/g) PROTEINURIE A M12 : - 16mg/J : -32% ; p=0,0005-8mg/j : -22,6% ; p=0, Placebo : +0,5%

15 RESULTATS (2) DFG A 9 MOIS : - Stable pour les patients TRF-Budésonide - 16mg/J : -0,6% - 8mg/J : -0,9% - Placebo : - 9,8%

16 EFFETS SECONDAIRES (1) Pas de décès 13 effets secondaires «graves» (non détaillés) dont 2 potentiellement imputables au TRF-Budesonide : 1 TVP (16mg/J) 1 IRA inexpliquée (au cours de la phase de suivi, décroissance 16mg/j > 8mg/J) 3 effets indésirables sous placebo : 2 augmentations majeures protéinurie 1 IRA

17 EFFETS SECONDAIRES

18 EFFETS SECONDAIRES (3) Arrêts de la corticothérapie plus fréquents (18) : 11 (16mg/J) >>> 5 (8mg/J) >>> 2 (placebo)

19 EN CONCLUSION CJP : Réduction protéinurie (UPCR) à 9 mois de traitement par TRF-Budesonide, en ciblant iléon riche en plaque de Payers Effet TEMPS et DOSE dépendant En association avec bloqueur du SRA +++

20 ET LE DFG DANS TOUT ÇA? 1) Méta-analyse (Inker LA, Mondal H, Green T, et al., paru Am. J Kidney Dis 2016) : Réduction de 30% protéinurie = risque d IRC -30%. 2) STOP-IgAN trial : bloqueur SRA seul VS immunosuppression (methylpred / cortico ou en fonction du DFG : cyclophosphamide + prednisolone puis azathioprine + prednisolone) : pas de bénéfice d une immunosuppression sur le maintien fonction rénale.

21 LES POINTS FORT De l étude : multicentrique, prospective, contrôlée VS placebo Du TRF-Budesonide : Efficace sur réduction de la protéinurie en association avec un bloquer du SRA (réduction de 27% de la protéinurie pour 16mg TRF/J) Semble mieux toléré qu une corticothérapie orale Traitement ciblé, spécifique de la maladie

22 LES POINTS FAIBLES De l étude : faible effectif, peu de suivi à long terme, ne testant pas contre corticothérapie +++++, pas de preuve histologique, caucasien seul Du TRF-budesonide : Réduction de 27% de protéinurie VS 50% avec corticothérapie (Pozzi, 2004) Et les autre sites de production d IgA?

23 QUE FAIRE DE PLUS? Nouvel essai clinique : De non infériorité : TRF-budesonide VS corticoïde PO Plus longue Plus de patients inclus Comparatif histologique

24 Merci pour votre attention!