BISPHOSPHONATES Indications. SYMPOSIUM SAERM Alger Pr. H. DJOUDI CHU DOUERA

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1 BISPHOSPHONATES Indications SYMPOSIUM SAERM Alger Pr. H. DJOUDI CHU DOUERA

2 Bisphosphonates

3 = Domaines fonctionnels de la Structure Chimique des Bisphosphonates R 1 est un groupement qui se lie à l os via l ion Ca 2+ R 2 détermine la puissance antirésorptive et agit sur la liaison au HAP R 1 R 2 C O P P = O Les 02 groupes phosphonates agissent comme un hameçon sur l os Les 02 sont nécessaires pour la liaison à l hydroxyapatite (HAP) et à l enzyme FPPS HAP: hydroxyapatite FPPS: Farnesyl pyrophosphate synthetase Russell RGG. Ann NY Acad Sci 2006; 1068:

4 Liaison des à l HAP à la surface osseuse N C Déterminant de la liaison au minéral osseux Ca+ HAP Matrice osseuse Tous les N-s ont une forte affinité de liaison via une interaction avec le Ca+. Ebetino FH, et al. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl 1):S259

5 Bisphosphonates Simples Non-AMINES AMINO-bisphosphonates Alkyl Héterocyclique Cl O O = = P P Cl HO O O = = P P CH 3 Etidronate Clodronate HO N O O = = P P Risedronate HO N N O O = = P P Zoledronate HO CH 3 N O O = = P P Ibandronate H 2 N O O = = P P HO Alendronate HO H 2 N O O = = P P Pamidronate

6 Caractéristiques moléculaires fondamentales qui induisent leur activité anti-résorptive Affinité au minéral osseux (HAP) Liaison à l enzyme ostéoclastique FPPS et son inhibition Captage et libération des N- par l os Distribution osseuse des Initiation de l action HAP: hydroxyapatite FPPS: Farnesyl pyrophosphate synthétase Fonction Ostéoclastique Puissance d inhibition des N- Ebetino FH, et al. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl 1):S259 Kavanagh KL, et al., PNAS 2006; 103:

7 Caractéristiques moléculaires fondamentales qui induisent leur activité anti-résorptive Affinité au minéral osseux (HAP) Liaison à l enzyme ostéoclastique FPPS et son inhibition Captage et libération des N- par l os Distribution osseuse des Initiation de l action HAP: hydroxyapatite FPPS: Farnesyl pyrophosphate synthétase Fonction Ostéoclastique Puissance d inhibition des N- Ebetino FH, et al. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl 1):S259 Kavanagh KL, et al., PNAS 2006; 103:

8 Bisphosphonate Uptake and Release from Bone Surfaces Low Affinity Weak uptake High detachment Low reattachment High Affinity Avid uptake Low detachment High reattachment Russell RGG, et al. unpublished.

9 Caractéristiques moléculaires fondamentales qui induisent leur activité anti-résorptive Affinité au minéral osseux (HAP) Liaison à l enzyme ostéoclastique FPPS et son inhibition Captage et libération des N- par l os Distribution osseuse des Initiation de l action HAP: hydroxyapatite FPPS: Farnesyl pyrophosphate synthétase Fonction Ostéoclastique Puissance d inhibition des N- Ebetino FH, et al. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl 1):S259 Kavanagh KL, et al., PNAS 2006; 103:

10 Bisphosphonate IC50 Values Inhibition of Farnesyl Pyrophosphate (FPP) Synthase Bisphosphonate IC 50 (nm) Pamidronate Alendronate Incadronate Ibandronate Risedronate Minodronate Zoledronic Acid Dunford JE, et al. J Pharm Exp Ther. 2001;296:

11 MODE D ACTION DES BISPHOSPHONATES EFFET TISSULAIRE REDUCTION DU NOMBRE DE BMU REDUCTION DU TURN OVER OSSEUX Fleisch H. Endocr Rev. 1998;19:

12 MODE D ACTION DES BISPHOSPHONATES EFFET CELLULAIRE INHIBITION DU RECRUTEMENT DES OSTEOCLASTES

13 MODE D ACTION DES BISPHOSPHONATES EFFET CELLULAIRE INHIBITION DE L ACTIVITE DES OSTEOCLASTES

14 Action des Bisphosphonates au niveau cellulaire Inhibition de l activité résorptive de l ostéoclaste = bisphosphonates Liaison au minéral osseux os Concentration aux sites résorption osseuse os Inhibition de la fonction résorptive os Libération pendant la résorption et captation intracellulaire Adapté de Russell RGG. Ann NY Acad Sci 2006;1068:

15 MODE D ACTION DES BISPHOSPHONATES EFFET CELLULAIRE DIMINUTION DE LA DUREE DE VIE DES OSTEOCLASTES

16 Mécanisme d inhibition ostéoclastique HMG-CoA Bone Bisphosphonate EnzymeFP PS Mevalonate FPP N- inhibe Farnesyl Pyrophosphate Synthétase (FPPS) Ras C15 Osteoclaste Squalene Cholesterol GGPP Rho Rab C20 Rac Inhibition de FPPS empêche la prénylation de protéines intraostéoclastiques Adapted from Rogers MJ. Curr Pharm Des 2003;9:

17 FPP Synthase Regulates Prenylation of G-Proteins Prenylated G-proteins activate osteoclast cell processes that are required for bone resorption Ruffled border formation Attachment to bone Vacuole trafficking Movement Retards osteoclast apoptosis Green JR, Rogers MJ. Drug Development Research. 2002;55:

18 PUISSANCE D ACTION DES BISPHOSPHONATES RESORPTION OSSEUSE IN VITRO BISPHOSPHONATES PUISSANCE D ACTION 1èreGENERATION ETIDRONATE 1 CLODRONATE 10 2ème GENERATION TILUDRONATE 5 PAMIDRONATE 100 ALENDRONATE èmeGENERATION RISEDRONATE 2000 IBANDRONATE 4000 ZOLEDRONATE 10000

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20 BISPHOSPHONATES DISPONIBLES DANS OPM ETIDRONATE (DIDRONEL) 1er UTILISE ADMINISTRATION 400mg/J UNE PRISE LE MATIN DISTANCE REPAS 2 S A LTERNANCE AVEC TRT VITAMINO CALCIQUE (1g Ca 800 UI DE VIT D) 2MOIS ET1/2 CE CYCLE DE 3 MOIS EST RENOUVELE 2 A 3 ANS ALENDRONATE (FOSAMAX ) ALENDRONATE- VIT D (FOSAVANCE) PréVENTION OSTEOPOROSE POST MENOPAUSIUE 5 mg /J OSTEOPOROSE POST MENOPAUSIQUE AVEREE 10 mg/j OU 70 mg/s RISEDRONATE (ACTONEL) TRT ET PREVENTION OSTEOPOROSE POST MENOP 5mg/J OU 35 mg/s IBANDRONATE TRT OSTEOPOROSE POST MENOP 2,5mg/j OU 150mg 1cp PAR MOIS ZOLEDRONATE (ACLASTA) TRT OSTEOPOROSE POST MENOP 5mg/an

21 Efficacité antifracturaire des médicaments disponibles

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31 OPTIMISER LE TRAITEMENT : CORRECTION D UNE CARENCE (Calcium + Vit D )

32 Une étude épidémiologique sur le statut de la vitamine D et la ration calcique a été réalisée dans la localité de Douera chez 338 femmes ménopausées de 2008 à Insuffisance en vitamine D: 85,2% - Apport calcique insuffisant: 93,5%

33 Répartition de la ration calcique selon la DMO caractéristiques Normale Ostéopénie Ostéoporose P value n= 98 n= 220 n= 228 Age (an) ± ± ±9.06 < 10-6 IMC (kg/m 2 ) ± ± ± 4.71 < 10-6 Ménarchie (an) ± ± ± Age de ménopause (an) ± ± ± Ménopause avant 40 ans Durée de ménopause(an) ,77 ±8,48 13, 48 ±10,11 19,17 ±10,39 < 10-6 D.I.O (an) 34,36 33,48 32, Nombre de grossesses Durée d allaitement (mois) 6,66± 3,74 7,27 ± 4,40 8,38 ± , ± ± ± Ration calcique (mg/j) 535,17 ± 58,01 562,10 ± 261,81 513, 73 ± 255,

34 CALCIUM Besoins évalués à mg/jour Supplémentation calcique après évaluation de la ration calcique (Q Fardellone) Réduction significative de tous types de fractures ostéoporotiques chez 12% patients (63 897) Tang BM, Eslick GD, Nowson C. et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamine D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta analysis. Lancet 2007;370:

35 Vitamine D Administration de vitamine D permet d optimiser l action des bisphosphonates

36 Concentration sérique en 25()D Insuffisance : < 30 ng/ml. Déficit modéré : ng/ml Déficit sévère : < 10 ng/ml. Seuil optimal (>30 ng/ml) = Absorption intestinale optimale du calcium. Besoins quotidiens en vitamine D : 10-15μg, Production endogène : 5 à 7 μg. (50 à 70% des besoins) Société Américaine d Endocrinologie

37 Adultes de 18 à 74 ans résidant en France. - Concentration moyenne en Vit [D 25()D] = 23,0 ng/ml ( 4,6 ng/ml à 79,5 ng/ml). - Insuffisance en vitamine D [25()D <30 ng/ml] 80,1% des adultes, - Déficit sévère à modéré(<20 ng/ml) : 42,5%. - Déficit sévère (<10 ng/ml) : 4,8%. Apports alimentaires quotidiens moyens en vitamine D : 2,3 μg/ml Concentration de 25-D sérique < 20 ng/ml dans 43 à 55 %. (région et saison). Statut en vitamine D de la population adulte en France : l Étude nationale nutrition santé (ENNS, ) Michel Vernay, Marie Sponga, Benoît Salanave, Amivi Oléko, Valérie Deschamps, Aurélie Malon, Katia Castetbon BEH 24 avril 2012

38 The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group BMJ 2010;340:b5463 Patient level pooled analysis of patients from seven, major vitamin D fracture trials in US and Europe Association Vit D et Calcium (1 000 mg/jour) permet de réduire significativement le risque de fracture Avec réduction des fractures de la hanche (p=0,07) Prise seule de vitamine D à 10 ou 20 µg par jour n impacte pas le risque de fracture.

39 Vitamine D Action sur l os et prévention des fractures Combinaison alphacalcidol-alendronate Bénéfice imputable : incidence des nouvles fractures à 2 ans (p < 0,02). à un effet osseux direct à une diminution significative du nombre de chute (effet sur muscle). De fait avec l âge, le nombre de chutes augmente avec la diminution de l expression des récepteurs à la vitamine D des myocytes. Un traitement par alpha-calcidol permet d augmenter le nombre et le diamètre des fibres musculaires de type II responsables des réactions rapides, de la force et de la fonction musculaires. Cet effet musculaire indiscutable contribue très certainement à la prévention des fractures en diminuant l incidence des chutes. Potential of alfacalcidol for reducing increased risk of falls and fractures. Ringe J.D, Schacht E Rheumatol Int 2009, 29,

40 Durée du traitement Théorique. Age Rémanence d effet du traitement Tolérance osseuse et générale du traitement Evolution sous traitement

41 Durée du traitement Théorique. 10 ans Alendronate 7 ans Risedronate 10 ans Ranélate de strontium 8 ans Raloxifène 6 ans Acide zolédronique 18 mois Tériparatide 8 ans Denosumab

42 EVALUATION DU TRAITEMENT Indication de poursuite basée sur arguments - Cliniques : âge, survenue de fracture sous traitement, nouveaux facteurs de risque, perte de taille - Evaluation morphologique du rachis ( radio rachidienne, VFA en cas de dorsalgies ou de perte de taille 2cm Mesure DMO de fin de traitement / début - Dosage marqueurs de résorption(+/-)

43 EN PRATIQUE ARRET POSSIBLE APRES 5 ANS SI : Pas de fracture sous traitement Pas de nouveaux facteurs de risque Pas de diminution significative de DMO En cas de fracture ostéoporotique sévère, T score fémoral de fin de traitement supérieur à -2,5 RÉÉVALUATION APRÈS 1 À 2 ANS

44 : DURÉE POUR LES TRAITEMENTS PAR BISPHOSPHONATES? - Prise en compte des bénéfices / risques Traitement à long terme : - associé à une réduction des fractures - expose aux risques de complications (ostéonécrose de la mâchoire, fractures atypiques). / Arrêt du traitement expose à une diminution de son effet anti-fracturaire. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27:

45 DURÉE OPTIMALE DU TRAITEMENT ALN et RIS Traitement initial de 5 ans raisonnable Réévaluation du risque fracturaire à l issue. -Si un congé thérapeutique est décidé, : Réévaluation du risque après 1 à 2 ans pour l ALN, après 1 an pour le RIS. ZOL Traitement 3 ans suffisent Réévaluation pour retraitement éventuel après 2 à 3 ans. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27:

46 DURÉE OPTIMALE DU TRAITEMENT Les bénéfices de la poursuite du traitement l emportent sur les risques à long terme chez la majorité des sujets, - Effet anti-fracturaire chez les patients à haut risque - Rareté des effets secondaires (0,13% et de 0,22% dans les deux ans). Raisonnable de proposer une poursuite à long-terme du traitement chez les individus qui restent à haut risque de fracture. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. Compston JE, Bilezikian JP J Bone Miner Res 2012, 27:

47 Etude FLEX. Résultats phase d extension (évaluant efficacité de l alendronate dans OPM (1). Alendronate 10 ans / Alendronate 5 ans puis PCB 5 ans, Bénéfice de la poursuite du traitement ( réduction de l incidence des fractures non vertébrales) uniquement si T-score au col fémoral inférieur à 2,5 à l issue des 5 ères années Proportion de femmes présentant une fracture clinique après l arrêt du traitement (2) Significativement plus élevée chez celles avec DMO < 2,5 au col fémoral / celles dont la DMO > 2,5. 1. Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR et al.; FLEX Research Group. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res 2010;25: Bauer DC, Schwartz A, Palermo L et al. Fracture prediction after discontinuation of 4 to 5 years of alendronate therapy: the FLEX study. JAMA Intern Med 2014;174:

48 Mêmes constatations Etude d extension HORIZON-PFT (réduction du risque de fractures vertébrales) (3) Seules femmes avec T-score < 2,5 à la hanche totale après 3 ans de traitement tirent bénéfice de la poursuite du traitement pendant 3 ans supplémentaires / celles mises sous PCB après 3 ans d acide zolédronique. 3. Cosman F, Cauley JA, Eastell R et al. Reassessment of fracture risk in women after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it reasonable to discontinue treatment? J Clin Endocrinol Metab 2014;99:

49 The HORIZON Clinical Trials HORIZON = Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Ongoing osteoporosis programs with investigational intravenous bisphosphonate, zoledronic acid HORIZON-PFT Assess effect of once-per-year administration on the risk of vertebral, hip, and other osteoporotic fractures over a three year period HORIZON-RFT Determine effect of once-yearly zoledronic acid in reducing the rate of all subsequent osteoporotic skeletal fractures in men and women after surgical repair of low trauma hip fracture HORIZON-TOP Demonstrate non-inferiority of zoledronic acid vs. risedronate with respect to proportion of Paget s patients who achieve a therapeutic response

50 Mêmes constatations Etude d extension HORIZON-PFT (réduction du risque de fractures vertébrales) (3) Seules femmes avec T-score < 2,5 à la hanche totale après 3 ans de traitement tirent bénéfice de la poursuite du traitement pendant 3 ans supplémentaires / celles mises sous PCB après 3 ans d acide zolédronique. 3. Cosman F, Cauley JA, Eastell R et al. Reassessment of fracture risk in women after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it reasonable to discontinue treatment? J Clin Endocrinol Metab 2014;99:

51 Données scientifiques Validation d une recommandation ancienne. Pertinence de la mesure de la DMO fin première séquence thérapeutique pour: - Estimer le risque ultérieur de fracture chez une patiente - Justifier la poursuite du traitement. Notion de cible thérapeutique = valeur seuil de DMO ( T-score à 2,5) Poursuite ou Arrêt du traitement

52 DMO - Diagnostiquer la maladie - Evaluer le traitement - Déterminer la durée de traitement - Choisir des molécules en fonction de la valeur initiale du T score

53 Valeur de DMO préthérapeutique très basse stratégies séquentielles : traitement ostéoformateur initial suivi d un antirésorbeur Progression insuffisante de la DMO lors d une évaluation intermédiaire changement thérapeutique.

54 Insuffisance en vitamine D très fréquente.. supplémentation sans dosage préalable si facteur(s) de risque d hypovitaminose D Dosage nécessaire ostéopathies fragilisantes explorations du métabolisme phosphocalcique.

55 Insuffisance en vitamine D très fréquente.. Intérêt du traitement combiné : bisphosphonate + Vit D Fosavance 70/2800 Fosavance 70/5600 FOSAVANCE est indiqué dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les patientes à risque d'insuffisance en vitamine D.

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