de non-dissociation de la vitamine Emmanuel Andrès 1, Khalid Serraj 1, Thomas Vogel 2, Ecaterina Ciobanu 1, Mustapha Mecili 1, Georges Kaltenbach 2

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1 Mise au point Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 31/08/2017. Une nouvelle cause de carence en vitamine B12 chez l adulte : le syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses ou de maldigestion des cobalamines alimentaires Emmanuel Andrès 1, Khalid Serraj 1, Thomas Vogel 2, Ecaterina Ciobanu 1, Mustapha Mecili 1, Georges Kaltenbach 2 1 Service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques, Clinique médicale B, Hôpital Civil Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1 porte de l Hôpital, Strasbourg Cedex, France <emmanuel.andres@chru-strasbourg.fr> 2 Service de médecine interne et gériatrie, Hôpital de la Robertsau, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, France Cet article développe les acquisitions récentes, utiles au clinicien, concernant les carences en vitamine B12 liées à la non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses (NDB12PP) ou maldigestion des cobalamines alimentaires. Il s agit d une entité nouvellement décrite qui occupe actuellement la première place parmi les étiologies des carences en cobalamine chez la personne âgée. Malgré sa fréquence, la NDB12PP reste un diagnostic d exclusion qui nécessite un raisonnement bien codifié afin de pouvoir éliminer au préalable l ensemble des autres causes de carence en cobalamine, notamment la maladie de Biermer. Les étiologies de la NDB12PP sont multiples, dont en premier lieu les pathologies gastriques et les médicaments (biguanides et inhibiteurs de la pompe à protons). Le traitement est basé sur la prise en charge de la cause et la substitution orale avec des doses qui semblent être moindres que celles requises au cours de la maladie de Biermer. Mots clés : vitamine B12, cobalamine, carence, syndrome de non-dissociation, maldigestion mt Tirés à part : E. Andrès Jusqu au début des années 1990, le profil étiologique des déficits en cobalamine était dominé chez l adulte par la maladie de Biermer [1]. Néanmoins et grâce aux progrès réalisés depuis une quinzaine d années dans la compréhension du métabolisme de la vitamine B12, de nouveaux concepts physiopathologiques ont été mis en évidence avec, comme impact clinique principal, la description d un nouveau cadre étiologique connu actuellement sous le nom de «syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses» (NDB12PP) [1, 2]. Cette entité, également appelée «maldigestion des cobalamines alimentaires», ce qui reflète plus exactement l expression anglo-saxonne de «food-cobalamin doi: /met

2 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 31/08/2017. malabsorption», occupe actuellement dans plusieurs séries récentes le premier rang parmi les étiologies des carences en cobalamine et fait l objet de recherches actives [1, 3]. Ce syndrome étant de description récente, il nous a semblé opportun de présenter les différents aspects physiopathologiques et cliniques, ainsi que les particularités thérapeutiques de ce syndrome de NDB12PP. Définition et rationnel physiopathologie La vitamine B12 est apportée exclusivement par l alimentation avec des besoins quotidiens moyens de l ordre de 2 et 5 lg [3, 4]. Au niveau gastrique, elle est véhiculée sous forme essentiellement liée aux protéines alimentaires et aux glycoprotéines salivaires et gastriques dont la plus importante est l haptocorrine [3, 5]. La dissociation de la vitamine B12 de ces différentes protéines et sa remise sous forme libre sont des préalables indispensables à sa liaison ultérieure au facteur intrinsèque et donc à son absorption iléale distale par la cubiline (figure 1) [5]. Le syndrome de NDB12PP correspond à tout état pathologique faisant suite à un défaut au niveau de cette étape de dissociation [6]. Le syndrome de NDB12PP a été individualisée dans les années 1990 par Carmel et Dawson qui avaient observé, chez certains patients carencés en vitamine B12, une discordance entre un test de Schilling utilisant la vitamine B12 liée à des protéines alimentaires perturbé («test de Schilling modifié» utilisant de la vitamine B12 radioactive liée à des protéines d œuf, de poulet, de saumon) et un test utilisant la vitamine B12 libre normal (test de Schilling standard utilisant de la vitamine B12 radioactive libre [non liée]) [8]. En fait, la description princeps mais qui est restée sans suite a été faite par Doscherholmen et al. en 1973 [9]. Par extension, il concerne maintenant tous les déficits en vitamine B12 liés aux étapes précédant l absorption. Le tableau 1 reprend les critères que nous avions édictés pour définir de façon précise ce syndrome [1, 6]. Épidémiologie et causes associées Dans la cohorte de Framingham, la prévalence de la carence en vitamine B12 a été estimée à environ 12 à 20 % [10]. Une prévalence de l ordre de 40 % a été avancée par certains auteurs chez les personnes vivant en institution [1, 11]. Dans notre expérience, la prévalence de ce déficit chez des patients hospitalisés est proche de 5 %, le syndrome de NDB12PP représentant entre 50 et 60 % des causes [1, 6]. La figure 2 présente nos données concernant la répartition des étiologies des carences en vitamine B12 chez l adulte [1]. Il est à noter toutefois dans plusieurs séries récentes de déficit en vitamine B12 que le syndrome de NDB12PP n est pas retrouvé (car pas individualisé?) [12-14]. Comme l illustre le tableau 1, plusieurs causes à cette maldigestion ont été rapportées dont parmi les mieux étayées : l âge, l atrophie gastrite, l infection chronique à Helicobacter pylori, la prise d IPP voire anti-h2, de metformine [1, 6, 8]. Dans une étude américaine sur 202 personnes, les origines latino-américaine et afroaméricaine, l âge avancé et l existence d une infection à H. pylori ont été mis en évidence comme étant des facteurs de risque indépendants de survenue du syndrome de NDB12PP. Signalons enfin qu une prédominance féminine a été objectivée dans certaines études mais que ceci reste à vérifier [15]. Aspects cliniques Dans le cadre de la NDB12PP, le syndrome carentiel en vitamine B12 ne présente pas de spécificité clinique propre par rapport aux carences d autres étiologies [1, 16, 17]. Les particularités que l on rencontre en pratique sont en effet plutôt imputables au terrain de prédilection qu est le sujet âgé qu à la non-dissociation elle-même. Néanmoins, il convient de souligner qu initialement Carmel pensait que la maldigestion des cobalamines alimentaires n était responsable que de déficits modérés en vitamine B12 et donc de tableaux cliniques frustres («subtle cobalamin deficiency») [8]. Les données récentes que nous avons publiées contredisent cette assertion, comme l illustre le tableau 2 [1, 6]. Ainsi, des manifestations hématologiques classiques sont retrouvées à type d anémie macrocytaire mégaloblastique et d autres tableaux hématologiques moins communs, mais plus inquiétants : hémolyse intramédullaire, purpura thrombopénique, myélodysplasie, aplasie médullaire voire tableaux de pseudo-leucose débutante ou de pseudo-microangiopathie thrombotique [1, 6, 12, 18-20]. Aussi fréquentes que les atteintes hématologiques, les manifestations neuropsychiatriques constituent l autre volet clinique important et sont souvent au premier plan voire isolées en dehors de toute anomalie hématologique associée (tableau 2). La sclérose combinée médullaire, les neuropathies périphériques ainsi que les anomalies des fonctions supérieures en sont les expressions les plus classiques [1, 5, 21, 22]. À noter qu il a été constaté, dans une étude comparative, une moindre fréquence d anémie profonde et une macrocytose moins marquée chez les patients avec une NDB12PP par rapport à ceux avec maladie de Biermer, ceci étant lié à une profondeur moindre de la carence en vitamine B12 [12]. À ces manifestations, il convient d ajouter celles en rapport avec l étiologie de la maldigestion. Diagnostic positif et étiologique En théorie, seule l association d un test de Schilling «standard» normal et d un test de Schilling «modifié» 157

3 Mise au point Protien bound Cobalamin dietary vitamin B 12 Gut Hydrolysis (HCL) Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 31/08/2017. N 5 -methyl- THF H 3 C Met- MTHFR Purines THF pyrimidines Hydrolysis (trypsin) Intrinsic facton(if) -IF Homocysteine Methionine Met-malomyl-CoA MM-CoA mutase -TCII Adenosyl- -TCII Unbound Lysosome TCII -TCII Stomach Systemic circulation Succinyl-CoA Mitochondrion Tissue Figure 1. Métabolisme de la vitamine B12. D après [1, 3, 6]. anormal permet d affirmer le diagnostic de NDB12PP (tableau 1) [8, 12, 23, 24]. En pratique, la nondisponibilité de ces tests à l heure actuelle fait du syndrome de NDB12PP un diagnostic d élimination. Ainsi, après avoir documenté la carence en cobalamine, la première étape consiste à écarter une carence d apport alimentaire ou une malabsorption intestinale, en réalisant une enquête alimentaire soigneuse et en vérifiant la présence, ou non, d un syndrome clinique et/ou biologique de dénutrition, de malnutrition ou de malabsorption [1, 3]. L étape suivante est incontournable puisqu elle a pour objectif d éliminer le principal diagnostic différentiel de la 158

4 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 31/08/2017. Tableau 1. Caractéristiques du syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses selon Andrès et al. [1, 6] Éléments diagnostiques du syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses ou «maldigestion des cobalamines alimentaires» Concentration sérique de vitamine B12 < 200 pg/ml Test de Schilling «standard» (avec de la cyanocobalamine libre marquée au cobalt-58) normal ou test de Schilling «modifié» (utilisant de la vitamine B12 radioactive liée à des protéines alimentaires) anormal Pas de carence nutritionnelle en vitamine B12 (apport > 2 lg par jour) Existence d un facteur prédisposant à la carence en vitamine B12 [1, 8] : Gastrite atrophique, infection chronique à Helicobacter pylori, gastrectomie, by-pass gastrique Insuffisance pancréatique exocrine (éthylisme...) Éthylisme chronique Prise d anti-acides (anti-histaminiques 2 ou inhibiteurs de la pompe à protons) ou de biguanides (metformine) Pullulation microbienne, SIDA Sjögren, sclérodermie «Idiopathique» : lié à l âge ou au déficit congénital homozygote en haptocorrine La présence des 3 premiers items est nécessaire au diagnostic du syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses. Le test de Schilling «modifié» utilise de la vitamine B12 liée à des protéines d œuf, de poulet, de poisson... ; Test non-disponible en routine clinique. NDB12PP à savoir une maladie de Biermer par une recherche d anticorps anti-facteur intrinsèque et anticellules pariétales gastriques et la réalisation d une gastroscopie avec biopsies systématiques, à la recherche de fundite atrophique auto-immune [25-27]. Au final, il convient de rechercher une éventuelle explication et cause exacte à la non-dissociation. En effet, la non-dissociation est un syndrome dont la découverte doit conduire à la recherche d un certain nombre d étiologies dont la prise en charge doit aller de pair avec la substitution vitaminique. Les principales causes de cette NDB12PP sont représentées par les origines iatrogènes (IPP et anti-h2, biguanides), l alcoolisme, les pathologies gastriques, les 33 % 1 % 11 % 2 % Food cobalamin malabsorption Pernicious anaemia Nutritional cobalamin deficiency Post-surgical malabsorption cobalamin deficiency of undetermined ethiology 53 % Figure 2. Distribution des diverses étiologies de carence en vitamine B12. D après chez l adulte (n = 160 patients) [1, 6]. Tableau 2. Profil de 92 patients présentant une carence en cobalamine secondaire à un syndrome de non-dissociation [6] Âge moyen (ans) 76 ± 8 ans Sex ratio (femmes/hommes) 2 Patients symptomatiques Cliniquement 70 % Biologiquement 76 % Principales manifestations cliniques Polyneuropathie sensitive 45 % Troubles cognitifs 23 % Asthénie 21 % Principales manifestations biologiques Macrocytose 53 % Anémie 21 % Leucopénie 11 % Thrombopénie 9 % Pancytopénie 6.5 % insuffisances pancréatiques chroniques et les étiologies infectieuses notamment l Helicobacter pylori [1, 12, 28, 29]. Le tableau 1 présente la liste complète des étiologies responsables de NDB12PP [1, 8]. L âge avancé est une situation physiologique classiquement associée à la nondissociation selon certains auteurs [12]. Traitement Dès l identification du syndrome de NDB12PP et sa reconnaissance comme cause majeure de carence en cobalamine, l hypothèse de l efficacité éventuelle de la voie orale dans le traitement des carences en vitamine B12, jusque-là traitées par voie parentérale systématique, a été soulevée et aussitôt confirmée [1]. Notons sur un plan pragmatique qu environ 1 % de la vitamine B12 cristalline (libre) administrée par voie orale est absorbée par un mécanisme de diffusion passive (voie indépendante du facteur intrinsèque et de la cubiline) [3, 30]. Depuis 1995, tous les essais cliniques se sont accordés pour confirmer la non-infériorité de la voie orale par rapport à la voie parentérale au cours du syndrome de la NDB12PP avec une normalisation des différents désordres hématologiques et une régression des signes cliniques notamment neuropsychiatriques chez la majorité des patients. Le tableau 3 reprend les résultats des différents travaux que nous avons menés avec de la vitamine B12 administrée par voie orale sous forme de cyanocobalamine dans le cadre du syndrome de NDB12PP [31-33]. Dans notre expérience ainsi que dans d autres séries de la littérature, l utilité de la vitamine B12 orale a été mise en évidence également dans la maladie de Biermer [34-36]. Les voies nasale et sublinguales ont été également essayées dans les carences en vitamine B12, toutes causes confondues, avec des résultats satisfaisants [37, 38]. Dans le but d assurer une correction rapide de la carence et surtout de ses manifestations (en particulier 159

5 Mise au point Tableau 3. Études strasbourgeoises sur l intérêt d un traitement par vitamine B12 administré par voie orale dans le cadre de la non-dissociation Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 31/08/2017. Type d étude nombre de sujets population concernée Étude prospective ouverte n=10sujets Carence en vitamine B12 documentée en rapport avec un syndrome de NDB12PP Étude prospective ouverte n=30 Carence en vitamine B12 documentée en rapport avec un syndrome de NDB12PP Étude prospective ouverte n=30 Carence en vitamine B12 en rapport avec un syndrome de NDB12PP Modalités thérapeutiques Cyanocobalamine administrée par voie orale à la posologie moyenne de 650 lg/jour pendant 3 mois Cyanocobalamine administrée par voie orale à la posologie de 250 à lg/jour pendant 1 mois Cyanocobalamine administrée par voie orale à la posologie de 125 à lg/jour pendant 1 semaine neuropsychiatriques), différents travaux ont montré qu une dose initiale de l ordre de lg par jour pendant une semaine était nécessaire, suivie de l administration d au moins lg par semaine pendant un mois, puis une à deux fois lg par mois [1, 3, 7, 12]. Dans le cas de la NDB12PP, cette posologie n a toutefois cessé d être revue à la baisse, et ce, de manière de plus en plus importante, ceci s expliquant par le fait qu une partie de l absorption par le complexe facteur intrinsèque-cubuline est respectée et s ajoute à la part absorbée par voie passive. Dans un des essais strasbourgeois, les réponses biologique et clinique étaient favorables, et surtout similaires à la dose pleine, chez tous les patients ayant reçu 250 à 500 lg/jour [39]. Cette donnée a été documentée par la suite par plusieurs autres études ayant utilisé des doses beaucoup plus faibles et dont la plus récente a été publiée en 2007, montrant une efficacité optimale avec des posologies ne dépassant pas 80 lg/jour mais avec une durée plus prolongée de 30 jours [40]. Dans cette étude, l une des conclusions les plus importantes va dans le sens d une éventuelle possibilité d envisager un traitement préventif à large échelle par enrichissement alimentaire systématique comme moyen de prévention primaire de la carence en B12 (ce qui est déjà réalisé notamment aux États-Unis et au Canada). Sur le plan pratique, les posologies utilisées actuellement dans le syndrome de NDB12PP sont de 125 à lg/jour de cyanocobalamine comme dose d attaque et de 125 à 500 lg/jour comme dose d entretien [1, 7]. La vitamine B12 sous forme de cyanocobalamine administrable par voie orale est disponible dans la pharmacopée française, a l AMM en dehors de la maladie de Biermer et est présente dans le Vidal sous forme de comprimés ou d ampoules buvables de 250 à lg (la majorité de ces préparations n étant pas prise en charge Principaux résultats Normalisation de la vitamine B12 sérique chez 80 % des sujets Elévation significative de l Hb de 1,9 g/dl et diminution significative du VGM de 7,8 fl Disparition des anomalies cliniques chez 20 % des sujets Normalisation de la vitamine B12 sérique chez 87 % des sujets Élévation significative de l Hb de 0,6 g/dl et diminution significative du VGM de 3 fl ; correction de l Hb et du VGM chez 54 % et 100 % des sujets, respectivement Mise en évidence d un effet dose (posologie > 500 lg/jour plus efficace) Normalisation de la vitamine B12 sérique chez les sujets traités à une posologie >250 lg/jour ; mise en évidence d un effet dose (posologie >500 lg/jour plus efficace) NDB12PP : non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses. Hb : hémoglobine. VGM : volume globulaire moyen. [32] [31] [33] par l assurance-maladie en dehors des ampoules injectables en IM et buvables). Contrairement à la maladie de Biermer, la NDB12PP demeure une entité très récente pour laquelle il n y a encore pas assez de recul pour pouvoir déterminer définitivement la durée optimale de substitution. Toutefois, il paraît logique de séparer deux situations selon la nature et la réversibilité de la cause de la NDB12PP diagnostiquée. Ainsi, Kaptan et al. ont montré dans un travail récent que l éradication d Helicobacter pylori suffisait à la correction du déficit en vitamine B12 [41]. La durée du traitement substitutif correspondrait à la durée nécessaire pour traiter la cause de la NDB12PP quand celle-ci a pu être identifiée et traitée radicalement. Dans le cas contraire, il serait difficile d envisager l interruption de la supplémentation, notamment en cas de maldigestion idiopathique ou liée par exemple à la prise de médicaments que l on ne peut arrêter et/ou substituer [1]. Dans ce contexte, il est important d attirer l attention par rapport au risque potentiel d inobservance au long cours et donc à la nécessité de discuter des bénéfices et des risques de la voie orale en tenant compte du profil des patients et leur capacité à adhérer au traitement [1, 42]. Dans ce cadre, un traitement par voie parentérale selon des modalités usuelles est bien entendu efficace. Il est aussi important de rechercher d éventuelles allergies (sous forme de manifestations cutanées) à certaines préparations de vitamine B12 orale. Remerciements Aux Professeurs Marc Imler et Jean-Louis Schlienger qui ont initié les premiers travaux strasbourgeois sur la vitamine B12 ; au groupe des cliniciens qui a permis la réalisation des travaux strasbourgeois (CARE B12 = groupe d étude des CA rence en vitamine B12) ; à la Fondation de France pour son soutien via le Prix Robert et Jacqueline Zittoun pour l année 2004, au titre de la connaissance des anémies, et des anomalies du métabolisme de la vitamine B12 et des folates. 160

6 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 31/08/2017. Références 1. Andrès E, Vidal-Alaball J, Federici L, et al. Clinical aspects of cobalamin deficiency in elderly patients. Epidemiology, causes, clinical manifestations, and treatment with special focus on oral cobalamin therapy. Eur J Intern Med 2007 ; 18 : Calabrino G, Peracchi M. New insights into the pathophysiology of cobalamin deficiency. Trends Mol Med 2006 ; 12 : Andrès E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004 ; 171 : Russel RM. Vitamin requirements in old age. Age Nutr 1992 ; 3 : Nicolas JP, Guéant JL. Absorption, distribution et excrétion de la vitamine B12. Ann Gastroenterol Hepatol 1994 ; 30 : Andrès E, Affenberger S, Vinzio S, et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients : clinical manifestations and treatment. Am J Med 2005 ; 118 : Andrès E, Affenberger S, Vinzio S, et al. 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