Traitement adjuvant des cancers du rectum

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1 Traitement adjuvant des cancers du rectum Astrid Lièvre, Emmanuel Mitry Service d Hépato-Gastroentérologie et Oncologie digestive, hôpital Ambroise Paré, Assistance publique Hôpitaux de Paris, 9 avenue Charles De Gaulle, Boulogne Billancourt et UFR de Médecine Paris Ile-de-France Ouest, Université de Versailles-Saint- Quentin en Yvelines <astrid.lievre@apr.aphp.fr> Le traitement des cancers du rectum repose sur la chirurgie. Cependant, malgré ce traitement, l évolution de ces cancers est marquée par la survenue de récidives locales souvent non résécables, justifiant le développement de traitements complémentaires. Différentes études ont évalué l intérêt de la radiothérapie, de la chimiothérapie et de la radiochimiothérapie concomitante en association avec la chirurgie et ont permis de préciser leur place dans la stratégie thérapeutique. Ainsi, la radiothérapie néoadjuvante, de plus en plus souvent associée à une chimiothérapie, est indiquée pour les tumeurs localement évoluées et/ou avec envahissement ganglionnaire. De nouvelles molécules de chimiothérapie sont en cours d évaluation afin d optimiser cette association de radiochimiothérapie concomitante. L intérêt de la chimiothérapie adjuvante est moins clairement démontré et constitue une option qui reste à évaluer. Mots clés : cancer, rectum, radiothérapie, chimiothérapie, chirurgie L incidence des cancers du rectum est de nouveaux cas par an en France [1]. Tous stades confondus, le taux de survie globale à 5 ans des patients est d environ 50 %. Tout comme le cancer du côlon, le cancer du rectum expose à un risque de diffusion métastatique, principalement hépatique et pulmonaire, mais une particularité de ce cancer est l importance du risque de récidive locale ou locorégionale, les tumeurs étant la plupart du temps non résécables chirurgicalement. Ce risque de récidive locale est de 5à10% encasde tumeur de stade I, 25 % à 30 % pour les stades II et plus de 50 % pour les stades III. C est la raison pour laquelle ont été développés, en association avec la résection chirurgicale, des traitements adjuvants ou néoadjuvants, au premier rang desquels la radiothérapie néoadjuvante, de plus en plus souvent associée à une chimiothérapie, mais également la chimiothérapie adjuvante, dont l objectif est avant tout la diminution de risque de récidive locale et, si possible, métastatique. Les cancers du haut rectum relèvent d un traitement similaire à celui des cancers coliques, basé sur une chirurgie d éxérèse suivie ou non d une chimiothérapie adjuvante en cas d envahissement ganglionnaire. L objectif de cette mini-revue est de faire un état des lieux des études ayant évalué l intérêt des traitements adjuvants dans la prise en charge des cancers du moyen et du bas rectum, de faire la synthèse des indications doi: /hpg

2 actuelles en pratique quotidienne et de présenter les associations de molécules potentiellement intéressantes à l avenir. Traitements néoadjuvants Radiothérapie néoadjuvante L objectif premier du traitement adjuvant des cancers du rectum étant la diminution des récidives locales observées après chirurgie seule, la radiothérapie constitue la base principale du traitement adjuvant. Par ailleurs, la radiothérapie pourrait, en théorie, également permettre d améliorer la survie globale en diminuant les taux de décès dus aux seules récidives locales, en réduisant le risque de réensemencement à partir des cellules tumorales laissées en place dans le volume péritumoral et en réduisant le risque d essaimage peropératoire après radiothérapie préopératoire. Ainsi, la radiothérapie seule peut être considérée comme un traitement adjuvant global et a longtemps constitué le seul traitement adjuvant du cancer du rectum, en association avec la chirurgie d exérèse. Parmi les nombreuses études ayant comparé la radiothérapie préopératoire à la chirurgie seule, la majorité a montré une diminution significative, c est-à-dire de près de la moitié, de la fréquence des récidives locales [2-4]. L effet thérapeutique observé est obtenu à partir d une certaine dose seuil et Bosset et al. ont ainsi montré que le schéma «court» de 25 Gy en 5 fractions était «équivalent» à un schéma de 34,5 Gy en 15 fractions ou à un schéma «long» de 45 Gy en 25 fractions [5]. La radiosensibilité des cancers du rectum est donc dépendante de la dose et le taux de réponse histologique complète est de l ordre de 3à6%avec une dose préopératoire de 45 Gy. En plus de son effet sur les récidives locales, la radiothérapie néoadjuvante améliorait les taux de survie dans un essai randomisé et dans une méta-analyse réalisés avant l emploi de l exérèse totale du mésorectum, montrant respectivement un taux de survie globale à 5 ans de 58 % dans le groupe radiothérapie et chirurgie versus 48 % dans le groupe chirurgie seule (p = 0,004) dans l essai randomisé suédois [6] et un risque relatif de décès de 0,84 (IC 95 % = 0,72-0,98 ; p = 0,03) pour le groupe radiothérapie et chirurgie comparé au groupe chirurgie seule dans la méta-analyse de Camma et al. regroupant 14 essais contrôlés randomisés [2]. Une actualisation des données de l essai suédois a récemment été publiée après un suivi médian des patients de 13 ans, confirmant le bénéfice de la radiothérapie néoadjuvante en termes de récidives locales (9 % versus 26 %, p < 0,001), de survie globale (38 % versus 30 %, p = 0,008) et de survie spécifique (72 % versus 62 %, p = 0,03) [7]. Des arguments radio-biologiques suggèrent qu un étalement conventionnel sur plusieurs semaines avec des fractions plus faibles est aussi efficace qu un schéma court de 5 5 Gy mais moins toxique pour les tissus sains. Cependant, le schéma court est celui qui a été utilisé dans les études rapportant un bénéfice de la radiothérapie en termes de survie. L intérêt de la radiothérapie préopératoire persiste même en cas d exérèse du mésorectum. Une étude prospective randomisée néerlandaise a comparé chirurgie seule avec ETM à la même chirurgie précédée d une radiothérapie de 25 Gy en 5 fractions [8]. Le taux de récidive locale à 2 ans était de 2,4 % en cas de traitement combiné versus 8,2 % en cas de chirurgie seule (p < 0,001), sans amélioration associée de la survie [9]. Dans cette étude, l analyse des sousgroupes suggère que les patients ayant un cancer du haut rectum et ceux atteints de cancers de stade I (T1-T2N0) ne bénéficient pas de la radiothérapie et pourraient être traités par la chirurgie seule. Radiochimiothérapie néoadjuvante La comparaison d une radiochimiothérapie préopératoire versus postopératoire dans les cancers du rectum T3-T4 N0 ou N + a été faite dans une étude de phase III randomisée allemande [10] ayant inclus respectivement 421 et 402 patients dans chacun des bras. La radiothérapie de 50 Gy était associée à du 5FU en perfusion continue à la dose de mg/m 2 /j pendant la première et la dernière semaine d irradiation. Les résultats sont en faveur du traitement préopératoire en raison d un meilleur contrôle local (taux de récidive locale à 5 ans : 6 % versus 13 % avec le traitement postopératoire, p = 0,006) et d une tolérance significativement meilleure, que ce soit la toxicité aiguë (toxicité grade 3-4 : 27 % versus 40 %, p = 0,001) ou tardive. Le taux de chirurgie conservatrice était de 70 % dans les deux bras, de même que le taux de survie à 5 ans (74 %). L EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), qui avait déjà montré la faisabilité d une radiothérapie préopératoire associée à deux cures de 5FU (350 mg/m 2 /j) et acide folinique (20 mg/m 2 /j) délivrées à la première et cinquième semaine d une irradiation pelvienne de 45 Gy [4] a mené, entre 1993 et 2003, une étude randomisée cherchant à évaluer l intérêt de la chimiothérapie associée à la radiothérapie préopératoire et de la chimiothérapie postopératoire dans les cancers du rectum T3-T4. Au total, patients ont été inclus dans un des quatre bras suivants : radiothérapie préopératoire, radiochimiothérapie préopératoire, radiothérapie préopératoire et chimiothérapie postopératoire ou radiochimiothérapie préopératoire et chimiothérapie postopératoire. Avec un recul de plus de 5 ans, les 55

3 diarrhées étaient plus sévères chez les patients recevant la radiochimiothérapie préopératoire mais cela ne diminuait pas l observance de la radiothérapie (96 %), ni ne différait le moment de la chirurgie (5,4 semaines) [11]. La radiochimiothérapie préopératoire était associée à un taux significativement meilleur de chirurgie conservatrice (55,3 % versus 52,8 %) et avait un effet significatif sur la tumeur analysée en anatomo-pathologie : diminution de taille, diminution de stade (T et N) et diminution des infiltrations veineuses, lymphatiques et nerveuses. Le taux de récidive locale diminuait de 17 % à 8 % avec la chimiothérapie, qu elle soit administrée en préopératoire, postopératoire ou les deux [12]. Le taux de survie était amélioré, mais non significativement, par la chimiothérapie postopératoire (p = 0,11), mais les courbes divergent après quatre ans, ce qui peut suggérer un effet tardif lors d une analyse ultérieure. L étude de la FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive) qui était similaire à celle de l EORTC, mais dans laquelle tous les patients recevaient une chimiothérapie postopératoire, a confirmé le bénéfice sur le contrôle local de la radiochimiothérapie préopératoire (8 % versus 16,5 % avec la radiothérapie seule) sans effet sur la survie à 5 ans (67 et 68 %) [13]. Là encore, la chimiothérapie associée à la radiothérapie augmente la toxicité aiguë de la radiothérapie (toxicité grade 3-4 : 14 % versus 2%,p = 0,001) [14]. L ensemble de ces données plaident donc en faveur d une radiochimiothérapie plutôt que d une radiothérapie seule préopératoire. Cependant, l association d une chimiothérapie à base de 5FU à la radiothérapie préopératoire (tout comme en postopératoire) n a pas été comparée à la chirurgie seule depuis le développement de la technique d exérèse totale du mésorectum. Il n est pas montré non plus qu elle augmente le taux de préservation sphinctérienne [15], même si plusieurs études de phase II ont montré qu une radiochimiothérapie préopératoire (5FU-acide folinique ou 5FU continu) était capable d entraîner des taux importants de réponse histologique complète et d exérèse chirurgicale secondaire [16]. En cas de tumeur venant à proximité ou envahissant le fascia recti ou un organe voisin, une radiochimiothérapie préopératoire de 45 Gy en 5 semaines pourrait rendre la tumeur résécable R0 [17]. En France et dans d autres pays européens, ces résultats ont conduit à considérer la radiochimiothérapie concomitante préopératoire comme le standard des cancers du bas et du moyen rectum T3-T4 et/ou N + (18). Le schéma par 5FU en bolus est actuellement estimé comme suboptimal et l amélioration des protocoles de radiochimiothérapie concomitante est l un des objectifs importants du traitement du cancer du rectum. Nouvelles chimiothérapies en association avec la radiothérapie préopératoire La capécitabine, prodrogue du 5FU a une efficacité égale à l association du 5FU-acide folinique selon le schéma de la Mayo Clinic en situation adjuvante dans le cancer colique [19]. Par ailleurs, elle a un effet de radiosensibilisation [20]. Enfin, des essais de phase II ont montré la bonne tolérance et l efficacité des schémas d administration continue de 5FU avec la radiothérapie [21-24]. Les essais de phase I ont permis d établir la dose maximale tolérée à 825 mg/m 2 deux fois par jour 7 jours sur 7, avec une toxicité limitante gastro-intestinale (diarrhée, nausée, vomissement) [25]. C est la raison pour laquelle de nombreuses équipes, se fondant sur l équivalence prouvée en situation métastatique et adjuvante entre le 5FU intraveineux et ses dérivés oraux et sur leur facilité d administration, substituent actuellement à l association 5FUacide folinique la capécitabine dans le cadre de la radiochimiothérapie préopératoire du cancer du rectum bien qu aucun essai randomisé n ait été réalisé à ce jour [26-28]. Comme tous les sels de platine, l oxaliplatine possède des propriétés radiosensibilisantes en induisant des lésions intrabrins sur l ADN. De plus, l oxaliplatine en association avec le 5FU a une action efficace connue dans les cancers colorectaux. C est la raison pour laquelle l oxaliplatine est une drogue de choix à associer au 5FU et à la radiothérapie dans le cadre d une radiochimiothérapie préopératoire du cancer du rectum. Plusieurs études de phase I/II ont testé cette association et ont montré sa faisabilité, avec une bonne tolérance hématologique, la toxicité limitante étant représentée par la diarrhée [29]. Deux modes d administration ont été évalués : mensuel et hebdomadaire. La dose mensuelle recommandée est de 130 mg/m 2 aux semaines 1 et 5 de la radiothérapie, associée à une perfusion continue de 5FU sur 5 jours, permettant une stérilisation de la tumeur dans 15 % des cas au prix d une toxicité de grade 3 essentiellement digestive (diarrhée, nausée, vomissement) et d une neurotoxicité de grade 1 chez 90 % des patients [30]. L administration hebdomadaire, associée à une perfusion continue de 5FU de mg/m 2 /j, a été évaluée pour augmenter la dose-intensité de la chimiothérapie en permettant une exposition continue des cellules tumorales aux cytotoxiques. La dose recommandée est de 60 mg/m 2 hebdomadaire dont la tolérance reste satisfaisante avec des taux de diarrhée de grade 3 aux environs de 15 % et une stérilisation de la tumeur dans plus de 16 % des cas [21-23, 31]. Logiquement, l association oxaliplatine-capécitabine a donc été évaluée et les essais de phase II ont rapporté comme toxicités les plus fréquentes des diarrhées de grade 3, des neurotoxicités de grade 2, des nausées, 56

4 Tableau 1. Essais randomisés de radiochimiothérapie adjuvante versus observation. Essais Traitement Nb Taux rechute locale p Survie sans récidive GITSG 1985 Observation , Tveit 1997 Observation , : radiochimiothérapie concomitante. a En analyse multivariée. p Survie globale 0,005 a , p 0,05* 0,05 vomissements et syndromes mains-pieds de grade 2 pour des taux de stérilisation tumorale de l ordre de 15 à 20 % [32, 33]. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus avec du 5FU seul et avec l association 5FU-oxaliplatine. L étude de Chau et al. publiée récemment a évalué chez 77 patients ayant un cancer du rectum de mauvais pronostic la séquence thérapeutique originale suivante : 12 semaines de chimiothérapie par l association capécitabine-oxaliplatine (2 000 mg/m 2 /jour 14 jours sur 21 et 130 mg/m 2 toutes les 3 semaines), suivie d une radiochimiothérapie avec capécitabine (1 650 mg/m 2 /jour). Sur les 74 patients opérés, 24 % ont eu une réponse histologique complète et 48 % une maladie résiduelle microscopique [34]. Ce protocole pose la question de l intérêt d une chimiothérapie néoadjuvante avant la radiochimiothérapie préopératoire pour les cancers du rectum localement évolués ou non résécables d emblée. Traitements adjuvants Radiothérapie adjuvante La radiothérapie postopératoire, même si elle est capable de diminuer le taux de récidive locale [35], reste moins efficace que la radiothérapie préopératoire à doses égales puisque des doses plus importantes sont nécessaires en postopératoire pour réduire le taux de récidive locale dans les mêmes proportions que celles de la radiothérapie préopératoire [36, 37]. De plus, aucune étude ne montre de bénéfice sur la survie avec la radiothérapie postopératoire qui doit être abandonnée en raison d une toxicité plus importante et d une moins bonne tolérance que la radiothérapie préopératoire [4, 38]. Radiochimiothérapie adjuvante Les résultats de plusieurs études publiées ont montré que la chimiothérapie associée à la radiothérapie postopératoire diminuait significativement le risque de récidives locorégionales et de métastases et augmentait la survie en comparaison avec la chirurgie seule (tableau 1) [39-41] et la radiothérapie postopératoire seule (tableau 2) [39, 42]. Dans l étude du Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) [39], ayant inclus 202 patients dans quatre bras (A : chirurgie seule, B : chirurgie et radiothérapie postopératoire, C : chirurgie et chimiothérapie postopératoire ou D : chirurgie et radiochimiothérapie postopératoire), la radiothérapie associée à la chimiothérapie postopératoire à base de méthylccnu et de 5-fluorouracile (5FU), permettait une amélioration significative de la survie globale à 6 ans (57 % pour le bras D versus 28 %, 43 % et 43 % pour les bras A, B et C ; p = 0,05) associée à une diminution des récidives locales cependant non significative (11 % versus 24 %, 20 % et 27 %). Dans l étude du North Central Cancer Treatment Group portant sur 204 patients [42], la radiochimothérapie concomitante postopératoire à base de 5FU précédée puis suivie d un cycle de 5FU/méthylCCNU permettait une réduction significative du risque de récidive locale, métastatique et de décès de respectivement 46 %, 57 % et 36 % comparé à la radiothérapie postopératoire seule. Enfin, un essai norvégien comparant la chirurgie seule à la chirurgie suivie d une radiochimiothérapie postopératoire à base de 5FU en bolus dans une série de 136 cancers du rectum Dukes B et C a Tableau 2. Essais randomisés de radio-chimiothérapie adjuvante versus radiothérapie adjuvante. Essais Traitement Nb Taux rechute locale p Survie sans récidive GITSG RT Krook RT , ,5 59 p Survie globale p ns , ns 0,04 RT : radiothérapie ; : radiochimiothérapie concomitante. 57

5 Tableau 3. Essais de chimiothérapie adjuvante versus chirurgie seule. Essais Traitement Nb Taux rechute locale GITSG Chir Chir + CT NSABP Chir Chir + CT CT : chimiothérapie. p Survie sans récidive ns ns p Survie globale p ns , ns 0,05 montré également un bénéfice en termes de récidive locale (12 % versus 30 %, p = 0,01) et de survie globale (64 % versus 46 %, p = 0,01) du traitement combiné postopératoire [41]. Le type de chimiothérapie optimale reste à définir, mais l administration du 5FU en perfusion continue pendant la radiothérapie a montré sa supériorité par rapport à un schéma sous forme de bolus en termes de contrôle local et de survie [43] et l ajout de méthylccnu au 5FU n apporte aucun bénéfice mais augmente la toxicité du traitement [44]. C est la raison pour laquelle aux États-Unis, le traitement de référence reste la radiochimiothérapie postopératoire avec du 5FU administré parallèlement en perfusion continue. Le bénéfice de la radiochimiothérapie postopératoire est cependant obtenu au prix d une toxicité importante, puisque des toxicités aigües sévères (> grade 3 selon l OMS) sont rapportées dans 25 % à 40 % des cas, conduisant à un arrêt du traitement dans près de 30 % des cas et à des décès toxiques dans 2à4%descas [39, 42]. Les complications tardives sous forme d occlusion et/ou d iléites graves sont inférieures à 5 %, mais des altérations importantes de la fonction sphinctérienne ont été rapportées [45]. C est la raison pour laquelle la radiochimiothérapie postopératoire n est pas recommandée en France selon les recommandations pour la pratique clinique émises sous l égide de l Association Française de Chirurgie [18]. Chimiothérapie adjuvante Les cancers du haut rectum répondent à un traitement similaire à celui des cancers coliques : chirurgie avec exérèse du rectum et du mésorectum sans traitement préopératoire. Dans ce cas, une chimiothérapie adjuvante identique à celle indiquée dans les cancers coliques doit être réalisée en présence d un envahissement ganglionnaire. La chimiothérapie seule administrée en postopératoire n a été que peu étudiée de façon spécifique dans les cancers du moyen et du bas rectum (tableau 3). L essai déjà ancien du GITSG 7175, qui a inclus une cinquantaine de patients par bras, a rapporté une différence de survie non significative en faveur du groupe recevant la chimiothérapie postopératoire par rapport au groupe contrôle [39, 40]. Dans cet essai, l association radiochimiothérapie n était, par ailleurs, pas significativement supérieure à la chimiothérapie seule. L essai du NSABP qui a inclus un plus grand nombre de patients a rapporté une augmentation significative de survie sans maladie chez les patients recevant une chimiothérapie adjuvante selon le protocole MOF par rapport aux patients du groupe contrôle (p = 0,05). La survie globale était également augmentée dans le sousgroupe des hommes de moins de 65 ans [46]. Il existe, par ailleurs, des arguments indirects en faveur d une efficacité de la chimiothérapie postopératoire équivalente à celle observée dans les cancers du côlon en cas de cancer rectal de stade III. En effet, le taux de réponse tumorale à une chimiothérapie palliative est identique pour les cancers du côlon et ceux du rectum. D autre part, il a été clairement démontré qu une chimiothérapie adjuvante par 5FU-acide folinique et, plus récemment, par 5FU-acide folinique-oxaliplatine pendant 6 mois améliorait la survie globale en cas de cancer colique de stade III. Enfin, trois méta-analyses sont en faveur de l efficacité d une chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum. Celle de Buyse et al. a montré une amélioration de survie identique pour les cancers du côlon et du rectum [47]. Celle de Dubé et al. a rapporté un bénéfice de la chimiothérapie supérieur pour les cancers du rectum que pour les cancers coliques [48]. Enfin, une méta-analyse regroupant des études japonaises ayant utilisé des prodrogues orales du 5FU a rapporté un bénéfice de survie supérieur pour les cancers du rectum par rapport aux cancers du côlon [49]. Ces méta-analyses sont donc en faveur d une plus grande efficacité de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum que dans les cancers coliques. Ces éléments plaident en faveur de la réalisation d une chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum opérés avec envahissement ganglionnaire ou en présence d autres facteurs de mauvais pronostic (faible nombre de ganglions examinés, stade pt4, présence d engainement périnerveux, absence d exérèse totale du mésorectum ou résection R1-R2) même si le patient a reçu un traitement néo-adjuvant par radiothérapie seule ou radiochimiothérapie. En l absence de traitement néoadjuvant, la chimiothérapie postopératoire 58

6 doit préférentiellement être associée à une radiothérapie car cette association a montré un bénéfice de survie comme cela a été évoqué plus haut. La chimiothérapie adjuvante, si elle doit être réalisée, doit être à base de 5FU : 5FU-acide folinique, la référence étant le schéma FUFOL ; les alternatives étant le schéma LV5FU2 ou l administration de prodrogues orales du 5FU (UFTacide folinique ou capécitabine). Conclusion La radiothérapie et la chimiothérapie ont été largement évaluées dans le traitement du cancer du rectum. Il est actuellement bien établi que la radiothérapie néoadjuvante, même en cas d exérèse complète du mésorectum, diminue la fréquence des récidives locorégionales des tumeurs du rectum localement évoluées et/ou avec envahissement ganglionnaire (T3-T4 N0-2). Son bénéfice sur la survie n est pas clairement démontré, notamment depuis l avènement de la technique d éxérèse totale du mésorectum. L association d une chimiothérapie à base de 5FU à la radiothérapie n a pas été évaluée avec la technique d éxérèse totale du mésorectum. Cependant, cette association est de plus en plus réalisée et recommandée par les experts [18] compte tenu des meilleurs taux de réponse tumorale et de contrôle local observés avec l association qu avec la radiothérapie seule dans les cancers du rectum T3-T4. Concernant le traitement adjuvant des cancers du rectum, il doit être identique à celui des cancers coliques pour les cancers du haut rectum. Pour les cancers du moyen et du bas rectum, les indications diffèrent selon qu un traitement néoadjuvant a été réalisé ou non. Chez les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant, une chimiothérapie adjuvante peut être réalisée, notamment en cas d envahissement ganglionnaire selon les Recommandations pour la Pratique Clinique Chez les patients n ayant pas reçu de traitement néo-adjuvant, une radiochimiothérapie est recommandée en l absence d éxérèse optimale de tumeurs pt3-t4 et/ou pn1-n2, en cas de résection R1-R2 et est une option en cas d éxérèse optimale d une tumeur avec envahissement ganglionnaire [18]. Références 1. Bouvier AM, Remontet L, Jougla E, Launoy G, Grosclaude P, Buemi A, et al. Incidence of gastrointestinal cancers in France. Gastroenterol Clin Biol 2004 ; 28 : Camma C, Giunta M, Fiorica F, Pagliaro L, Craxi A, Cottone M. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer : A meta-analysis. JAMA 2000 ; 284 : Glimelius B, Gronberg H, Jarhult J, Wallgren A, Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncol 2003 ; 42 : Bosset JF, Horiot JC. 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