Marc BOURLIERE. Prise en charge de la co-infection VIH - VHC

Transcription

1 Marc BOURLIERE Prise en charge de la co-infection VIH - VHC - Connaître les particularités de l infection par le VHC chez les sujets VIH - Connaître les modalités et les résultats des traitements

2 Prise en charge de la co-infection VIH-VHC Marc Bourlière FMC HGE Hôpital Saint Joseph Lyon Marseille 18 Mars 2007

3 Prévalence du VHC chez les patients infectés par le VIH Nord : 346 = 24,5 % Est : 412 = 47,7 % France = 22,9 à 24,3% Sud : 623 = 44,9 % J. Rockstoh et al., CROI 2004 Larsen C et al. BEH 2005; 23:

4 Prevalence du VHC Chez des patients VIH+ selon le facteur de risque % positif VHC UDIV Transfusion Heterosexuelle Homosexuelle Salmon-Céron D et al, Med Mal Infect 2003 ; Denis F et al, Pathol Biol 1997 ; Sherman et al, CID 2002 ; Kellerman JID 2003

5 Augmentation des hépatites aiguës C chez les homosexuels masculins VIH Incidence hépatite aiguê C /1000 pt année p<0,001 Hépatite aiguê C Nb patients patients patients Browne RE, et al. 2nd IAS 2003; Abstract 972 Gambotti L. Eurosurveillance 2005; 10: 115

6 Transmission sexuelle VHC chez les homosexuels Internet Drogues Comportement sexuel Transmission VHC chez homosexuels VIH+ Usage de drogues Pratiques sexuelles à risque MST Transmission (intranasal) Conclusion : renforcer les messages de prévention ; rapports protégés et risque des drogues partagées (notamment par voie nasale) M. Danta et al. Hepatology 2005; 42:suppl 1: 213A

7 Mortalité hépatique chez les patients VIH en France (GERMIVIC patients) % ,6 MTAV 1,5 6,9 2 84,5 6,6 8, Mortalité Globale Mortalité liée au Sida Mortalité liée au foie Autre Caboub et al, CID 2001; Rosenthal et al, AIDS 2003; Rosenthal et al, J Viral Hepat 2007; 14: Carcinome hépatocellulaire cause décès 1995 : 4,7% 1997 : 11% X : 25% 2003 : 14,8% 48,7 14,3 36,7 X ,6 40,5

8 Effet du VHC sur la progression de la maladie VIH Evidence d une progression plus rapide +/- diminution de la remontée des CD4 Cohorte Suisse (Greub et al, Lancet 2000) Cohort ICONA (De Luca et al, Arch Intern Med 2002) 13 centres Français (Piroth et al, J Viral Hep 2000) Etude Espagnole (Soriano et al, Lancet 2001) Pas d effet du VHC sur la progression de la maladie VIH Diminution de la remontée des CD4 Base de donnée Australienne VIH (Lincoln, HIV Med 2003) Méta-analyse 8 études (6216) pts (Miller et al, Clin Inf Dis 2005) Pas d évidence d une progression plus rapide vers SIDA +/- pas de différence de la remontée des CD4 sous MTAV Cohort Johns Hopkins (Sulkowski et al, JAMA 2002) Univ. of New South Wales, Australia (Amin et al, HIV Med 2004) San Francisco, USA (Bonacini et al, AIDS 2004) Etude EuroSIDA (Rockstroh et al, J Inf Dis 2005)

9 Interactions VIH - VHC Augmente le risque de toxicité médicamenteuse ( 2 à 20% ) VHC VIH

10 Influence du VIH sur l hépatite C Augmente la virémie VHC ( x 2 à 8 ) Augmente la transmission sexuelle et verticale du VHC Augmente le passage à la chronicité VHC (85-90%) Accélère l histoire naturelle du VHC Aggrave les lésions hépatiques du VHC hépatites fibrosantes cholestatiques Progression plus rapide vers la cirrhose et décompensation

11 Impact du VIH sur la progression vers la cirrhose et la décompensation Cirrhose compensée Makris Solo Pol Benhamou Total Cirrhose décompensée Eyster Telfer Makris Lesens Total Risque relatif ( 95% IC ) VHC/VIH vs VHC Facteurs influençant la sévérité de l atteinte hépatique - CD4 <200/mm 3 - Alcool >50 g/j - ARV? Thomas et al, Hepatology 2002

12 VIH diminue la survie chez les patients avec cirrhose décompensée Médiane de survie après Décompensation : VIH + : 16 mois VIH - : 48 mois Pineda J A et al Hepatology 2005; 41:

13 Carcinome hépatocellulaire chez le patient VIH+ Étude rétrospective, Cas contrôle, CHC ( ) USA, Canada : 63 VIH+ 226 VIH - Survie chez les patients VIH+ Survie cumulée 1 0,75 0,5 0,25 Survie p = 0,44 VIH- VIH+ 0,75 0,25 en fonction de la charge virale VIH en l absence de traitement du CHC 1 ARN-VIH < 400 copies/ml ARN-VIH > 400 copies/ml 0,5 p = 0, Mois Mois Les patients VIH+ avec CHC : sont plus jeunes (52 versus 64 ans), p < 0,001 sont plus souvent symptomatiques (51 % versus 38 %) ; (p = 0,048) ont plus fréquemment un taux élevé d α FP au diagnostic (18 versus 11 %) (p = 0,048) N. Brau et al. Hepatology 2006; 44: suppl 1: 499A

14 Co-facteurs d aggravation de la fibrose chez les patients VIH Cytotoxicité directe VHC Cytotoxicité Restauration immunitaire Infections opportunistes Stéatose Alcool MTAV

15 Stéatose chez les patients co-infectés en France La stéatose hépatique est plus fréquente (67% vs 40%) Prévalence et sévérité de la stéatose en fonction du statut VIH Type de stéatose en fonction du statut VIH p < 0,001 VIH-VHC 60 p < 0,002 VIH-VHC 80 VHC % patients VHC % patients Normal < 10 % % > 30 % La stéatose hépatique : 0 Macrovésiculaires Microvésiculaires Mixtes est associée avec une activité histologique élevée chez les co-infectés et un génotype 3 chez les mono-infectés pourrait-être due à une toxicité hépatique des antirétroviraux chez les co-infectés et à une stéatose virale viro-induite chez les mono-infectés L. Castera et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1 : 657A

16 Diagnostic et bilan du VHC chez les patients VIH Recherche sytématique et répétée des Ac anti VHC ARN VHC ( PCR temps réel) : infection aigüe ou élévation ALAT Génotypage VHC, pas de sérotypage Evaluation de l atteinte hépatique : PBH (stéatose, alcool,...) Marqueurs non invasifs de fibrose Fibroscan

17 Insuffisance d évaluation du VHC chez les patients VIH Prospecth 1 (380 pts ) et 2 (416pts) 80% 70% 60% p<0,05 56% 56% 78% % 40% 30% 22% 35% 35% 28% 20% 10% 11% 0% ARN VHC non fait PBH Evaluation des lésions histologiques Cs Hépato- Gastro Cacoub. P et al. J Viral Hepat 2006; 13:

18 Les Scores de Fibrose chez les patients coinfectés VIH-VHC Fibrotest (Myers 2003) APRI (Singal, 2006) Forns (Cacoub 2006) Cohorte RIBAVIC / FIBROVIC 274 patients VIH-VHC Diagnostic fibrose significative fibrose sévère ++ cirrhose ++ SHASTA (Kelleher 2005) Fib-4 (Sterling 2006) Fibromètre, hépascore, Fibrotest Fibromètre = hépascore > Fibrotest Fibromètre (Cacoub 2006) Hépascore (Cacoub 2006) Cacoub P et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 270A

19 Limites des scores de fibrose Standardisation des méthodes de dosages Modifications physiologiques et pathologiques Etude analytique des scores : déviation marquée d un seul marqueur Chez les patients VIH traités : Augmentation bilirubine (non Conjugée) par IP Indinavir (CRIXIVAN ) Atazanavir (REYATAZ ) Augmentation GGT Ritonavir (KALETRA, NORVIR ) Zidovudine (AZT, COMBIVIR, TRIZIVIR ) Augmentation ASAT Ritonavir (KALETRA, NORVIR ) Zidovudine (AZT, COMBIVIR, TRIZIVIR )

20 Fibroscan chez les patients VIH- VHC 72 patients VIH- VHC : Fibroscan et PBH F0-F1 : 38,9%, F2 : 30,6%, F3 : 6,9%, F4 : 23,6% Elasticity (KPa) Metavir fibrosis score Sensitivity F01 versus F234 F012 versus F34 F0123 versus F Specificity Elasticité pour chaque stade de fibrose AUROC pour différents stades de fibrose De Ledinghen V et al. J AIDS 2006

21 Fibroscan vs autres marqueurs pour le diagnostic de cirrhose chez les patients VIH VHC N AUROC (95% CI) AUROC (95%CI) pour FibroScan P Plaquettes ( ) 0.98 ( ) 0.02 ASAT/ALAT ( ) 0.97 ( ) 0.01 APRI ( ) 0.97 ( ) FIB ( ) 0.97 ( ) De Ledinghen V et al. J AIDS 2006

22 Algorithme évaluation de la fibrose chez les patients VIH VHC Patient VIH- VHC Candidat au traitement Tests non invasifs seuls ou en combinaison Fibroscan Désaccord et / ou Co-Facteurs FT, FM, Hepascore, SHASTA, APRI, Fib-4, Forns F0/ F1 F 2 F0/ F1 F 2 PBH Surveillance Traitement Surveillance Traitement Kelleher TB, Afdhal N. J Hepatol 2006; 44: S126-S131

23 Impact du VHC sur les traitements antirétroviraux % EEH chez les patients co-infectés ( ) 40 p = 0, % patients avec EEH ,44 p = 0,004 13,82 16,88 p = 0,008 6,28 14,87 0 INNRT IP Mixe IPb INRT Ensemble INRT < IPb < IP < INNRT Drug class Benhamou Y et al. CROI 2006, Abstract 88

24 Effet bénéfique des MTAV sur la mortalité hépatique 1.1 Mortalité globale 1.1 Mortalité hépatique Survie Patients sous MTAV p < 0,0001 Survie p < 0,018 Patients sous MTAV Patients sous ARV Patients non traités 0.5 Patients sous ARV Patients non traités Durée d observation (jours) Durée d observation (jours) Qurishi N et al, Lancet 2003

25 Interactions entre les traitements antirétroviraux et les traitements de l hépatite C Il faut proscrire l association ribavirine et Didanosine DDI (don t do it ) (Videx ) cytopathie mitochondriale, pancréatite aiguë Stavudine ( Zerit ) cytopathie mitochondriale Zidovudine ( Retrovir, combivir, Trizivir ) anémie par insuffisance médullaire

26 Pourcentage de patients co-infectés VIH-VHC traités ou ayant été traités pour leur VHC Pourcentage de patients traités ou ayant été traités pour le VHC en France ,3% 44% 46% 58% [0 ; 5] [5 ; 10] > 10 Survey on management of co-infected patients in Europe, dec 2004 Feb 2005 Rosenthal E et al J Viral Hepat 2007; 14: , Cacoub P et al J Viral Hepat 2006 ; 13:

27 Traitement de l hépatite aiguë C Traitement réduit passage à la chronicité Traitement si ARN VHC + aprés 3 mois Traitement précoce si CD4 > 500/mm3 ou ARN VHC élévé IFN-PEG ( 1,5 µg/kg/sem ou 180 µg/sem) et RBV ( mg/j) 24 à 48 sem RVP : 0 à 71% Gilleece YC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005: 40: Serpaggi J et al. Aids 2006; 20: Dominguez S et al. Aids 2006; 20:

28 Indications thérapeutiques hépatite chronique C chez le patient VIH Génotype 2 / 3 Manifestations extra hépatiques Génotype 1 / 4 ARN VHC < UI/ml > UI/ml Fibrose 0 / 1 Fibrose 2 Traitement Surveillance Traitement

29 Réponse virologique prolongée chez les patients co-inféctés Etude Nb Traitement RVP (%) tous GT 1 GT non-1 RIBAVIC 412 PEG IFN α-2b + RBV s 27 17* 44 IFN α-2b + RBV s ACTG 133 PEG IFN α 2a + RBV s IFN α -2a + RBV s APRICOT 860 PEG IFN α 2a + RBV s IFN α -2a + RBV s LAGUNO 93 PEG IFN α-2b + 800/1200 RBV 48s IFN α-2b + 800/1200 RBV 48s PRESCO 389 PEG IFN α-2a /1200 RBV G1 48 s 30% 72s 53% G2/3 24 s 67% 48s 82% Chung RT. NEJM 2004; Torriani FJ. NEJM 2004; Carrat F. JAMA 2005; Laguno M, AIDS 2004, Nunez M et al. Hepatology 2006

30 Étude PRESCO : intérêt d un traitement prolongé de PEG-IFNα-2a + ribavirine chez les patients co-infectés VIH-VHC % 80 Pourcentage de réponses virologiques soutenues * 53,3 % 66,7 % ** 82,1 % % Pourcentage de rechutes 35,9 % 27,3 % 21,0 % 17,8 % 40 30,1 % 0 59/192 24/45 64/96 46/56 48 sem. 72 sem. 24 sem. 48 sem. Génotypes 1 et 4 (n = 237) Génotypes 2 et 3 (n = 152) 0 48 sem. 72 sem. 24 sem. 48 sem. Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3 génotype 1-4 génotype 2-3 génotype 1-4 génotype 2-3 * p = 0,004 ** p = 0,04 versus traitement court Nunez M et al.hepatology 2006 ; 44 (suppl): 326A

31 Dose et durée de traitement réponse virologique précoce Génotype 1-4 : PegIFN 180µg ou 1,5µg/kg /sem RBV mg/j 48 sem, 72 sem? Génotype 2 3 : PegIFN 180µg ou 1,5µg/kg/sem RBV 800 mg /j 48 sem Réponse virologique précoce : S4 : négativité: VPP RVP 85% S12 : absence chute 2 log: VPN RVP ~100%

32 Arrêts de traitement chez les co infectés IFNα/RBV PEG IFNα/RBV ACTG (106) 12% 12% effets secondaires 12% 12% Non réponse APRICOT (868) 39% 27% ES 14% 12% Non réponse 12% 2% RIBAVIC (420) 37% 35% ES 16% 17% Non réponse 2% 8% Laguno (95) 23% 27% ES 14% 23% Non réponse - -

33 Gestion des effets indésirables L observance du traitement anti-vhc améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrome pseudo-grippal (AII) EPO pour anémie sévère (BI) Facteurs de croissance pour neutropénies sévères (CIII) Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression (AII) Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d hypothyroïdie (AII) Bétabloquants pour symptômes d hyperthyroïdie (CIII)

34 Les nouvelles molécules DEBIO-025, un inhibiteur de la cyclophiline Étude randomisée, double aveugle, contrôlée contre placebo, phase Ib 23 Caucasiens : 19 co-infectés VIH-VHC et 4 mono-infectés VIH 19 sujets traités par DEBIO mg x 2/j pendant 15 jours et 4 par placebo 9 Évolution des charges virales 8 Log 10 copies/ml Placebo DEBIO Traitement Jours R. Flisiak et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 609A

35 Transplantation hépatique chez les patients co-inféctés Etude mono centrique chez 23 malades co-infectés et 44 monoinfectés VHC Les malades co-infectés : sont plus jeunes (43+/-11 versus 53+/- 8, p < 0,001) ont un score de MELD plus élevé (19,5 +/- 8 versus 15,1 +/- 4,5, p = 0,004) Survie en fonction de la co-infection VIH Survie à 2 ans : - VHC seul : 92 % - VIH-VHC : 74 % % 1 0,8 0,6 0,4 VIH+VHC+ VIH-VHC+ En analyse multivariée, survie uniquement liée au score de MELD 0, Années JC Duclos Vallée et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 476A

36 Co-infection VIH-VHC : récidive virale C après transplantation hépatique VIH-VHC VHC ARN-VHC à M6 6,8 +/- 0,4 6,0 +/- 1 p = 0,003 Hépatite C aigüe sévère Survie à 2 ans avec fibrose < F3 Taux de progression de la fibrose n = 3 n = 0 36 % 74 % 1,5 +/-1,4 0,8 +/- 0,5 JC Duclos Vallée et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 476A

37 Conclusion VHC facteur important de co-morbidité et de mortalité chez les patients VIH Le VIH entraîne une progression plus rapide de la fibrose et de la cirrhose et de ses complications Les méthodes d évaluation non invasives de la fibrose sont utilisables chez les patients co-infectés La bithérapie pégylée est efficace chez les patients co-infectés Il faut gérer les effets secondaires La transplantation hépatique est efficace en cas de cirrhose décompensée Parmi les antirétroviraux il faut proscrire en cas de bithérapie pégylée: Didonasine Stavudine Zidovudine

38