Prise en Charge des Tumeurs Neuroendocrines Carcinoides

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1 Prise en Charge des Tumeurs Neuroendocrines Carcinoides Patricia NICCOLI Oncologie Médicale CHU Timone et Institut Paoli-Calmettes, Marseille Centre Coordonnateur National RENATEN 2 e Séminaire Interrégional de Cancérologie Thoracique, Besancon

2 Histologie - Classification WHO 2004 Architecture Typique des TNE Vascularisation Stroma ++ Caractéristiques Immunohistochimiques des TNE Chromogranine A +, Synaptophysine +, CD56, NCAM + IHC anti-sérotonine Carcinoide Typique : 2% 30% TNE Carcinoides Mitoses < 2 /10 HPF Pas de Nécrose KI67 : <2% (Non Validé) Carcinoide Atypique : 0.2% Mitoses >2-10 et/ou Nécrose KI67 : 2-20% / 10 HPF

3 Carcinoide Typique Adolescent, Adulte Jeune 1M/1F Pas association Tabac Carcinoide Atypique M/1F Association Tabac 50% N+ Locorégional : 10-15% M+ (os, foie) : 3-5% Survie 5 ans : 80-87% N+ Locorégional : 40-50% M+ (os, foie) : 15-20% Survie 5 ans : 56-65% Bagheri et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg,2011

4 TNE carcinoides Typiques et Atypiques : pronostic

5 Tumeurs Neuro-endocrines Carcinoides Cancers Rares : 0,2/ Réseau RENATEN : 17 Centres Experts /RCP Régionales de Recours RCP Nationale Caractéristiques Histologiques, Sécrétoires, Fonctionnelles, Génétiques, Thérapeutiques Communes avec les TNE bien Différenciées Digestives Prise en Charge Transversale des TNE

6 Phénotype Sécrétoire Hormonal TNE Asymptomatique : 25% Symptômes Obstruction Bronchique Syndrome Carcinoide : 5-10% (M+ Hépatiques) Flush : Diffus, Erythémateux, Prolongé + Larmoiement++ Flush Facial Permanent + Télangiectasies + Atteinte Conjonctivale Diarrhée : Motrice Permanente ou Intermittente, impérieuse Complications : Crise Carcinoide, Dénutrition Cœur Carcinoide Syndromes Paranéoplasiques 2% Cushing++

7 Marqueurs Tumoraux des TNE-Carcinoides Chromogranine A Sensibilité : 50% Stade Localisé % Stade M+ Vol. Tumoral Important Tumeur Secretante Marqueur de Suivi des TED Attention aux Faux + (IPP..) 5HIAA Urinaires/créatininurie : Spécifique Carcinoides Conditions de Prélèvement, Régime++ Sérotonine Sanguine : NON car Faux + NSE : TNE peu différenciées

8 TNE Carcinoide et Syndrome de Prédisposition TNE Carcinoides : 2-5% NEM1 A détecter Calcium-PTH Analyse gène NEM1 (Phénotype Evocateur, Contexte familial..) Familles de TNE Carcinoide Pulmonaire Isolée

9 Expression de Récepteurs à la Somatostatine Imagerie Fonctionnelle des TNE-carcinoides Octréoscan (SRS) TNE bien différenciées (TC+) Sensibilité : 80-96% Primitif / 55-68% M+ Spécificité : 76% 30% <10 mm VS 90% > 10 mm TEP F-DOPA : Sensibilité : % Nbr Sites + > SRS Corrélation avec 5HIAA Ga 68 DOTA PET : Non Disponible en routine

10 TEP FDG Fact. Pronostique si Fixation ++ : Dédifférentiation Tumorale AC > TC Imagerie Fonctionnelle et TNE Bilan d Extension Non Validé en Imagerie de Suivi Pas Indispensable si Multi-Métastatique en Imagerie Conventionnelle Intérêt si TNE Localisée ou Pauci-Métastatique : Chirurgie R0 / TRT Locorégionaux Obligatoire en Bilan Pré-Greffe (M+ Hépatique) Apport Pronostique : SMS versus TEP FDG : Différenciation Tumorale et Pente Evolutive Warstki et al, Clin Nucl Med, 2004; Ambrosini Nucl Med Commun, 2009 Kayani tumors. J Nucl Med, 2009; Jindal T et al J Int Med, 2010

11 Traitements des TNE Carcinoides Surveillance Pente Evolutive++ Tumeurs non secrétantes, faible masse tumorale, PS +. Pas de Standard de TRT Spécifiques aux Carcinoides Pulmonaires TRT Basés sur les TED Référentiels : NCCD, GTE/RENATEN, ENETS, NANETS Peu d Essais Cliniques : Multicentriques, Internationaux Souvent Non Spécifiques Carcinoides Pulmonaires

12 Chirurgie TNE Localisée et/ou Pauci-Métastatique :. Chirurgie Carcinologique + Curage gg n= 126 (EATS) Survie 5 ans : TC : 90% AC : 70% 50% à 10 ans Registre Norvégien : TC : 96% AC : 79% Filosso et al, Eur J Cardio-Thoracic Surg 2015 Naalsund et al, Eur J Cardio-Thoracic Surg 2011 TNE Métastatique : Chirurgie de Cytoréduction : Syndrome Sécrétoire non maîtrisé Contrôle Sécrétoire : 80% Contrôle Tumoral : 30 à 80% RO

13 Chirurgie Transplantation Hépatique Patients Très Sélectionnés : jeune âge, tumeur primitive éradiquée, absence de métastases extra-hépatiques, long passé évolutif TRT Locorégionaux Y Compris en Situation Multi-métastatique Lésion(s) Evolutive(s) ou Symptomatique(s) Embolisation et Chimioembolisation Hépatique Radioembolisation Hépatique Radiofréquence : Hépatique, Pulmonaire, Osseuse, GG Cryothérapie, Radiothérapie

14 Biothérapies : Analogues de la Somatostatine Plus de 80% des TNE expriment SSTR o Octréotide LP à 10, 20, 30 mg : IM mensuelle. o Lanréotide LP à 60, 90, 120 mg : sous-cutanée profonde mensuelle. o Octréotide SC ou SE : TRT Crise Carcinoide A visée Anti Sécrétoire : Syndrome Carcinoide Contrôle Symptomatique : 65-75% Réponse Biologique : 50-60% A Visée Anti Tumorale (Contrôle Tumoral)

15 A Visée de Contrôle Tumoral Modèle des TNE Digestives : Etudes PROMID : Octréotide LP 30 CLARINET : Somatuline LP 120 Versus placebo Patients progressifs (CLARINET) ou non (PROMID) à l inclusion TNE Carcinoides Pulmonaires Cases Reports, Petites Séries Peu de Patients dans des Etudes TNE n= 22 TC : 90% AC : 10% SD 54.5% PD 45.5% avec délai de 16 mois Correlation inverse : Grade Fixation Scintigraphie aux Analogues et Délai a Progression (p : 0.05) Karra et al, ENETS 3015

16 Etude PROMID Délai médian jusqu à progression : 14.3 mois VS 6 mois ss Placebo Baisse de 67% du Risque de progression : Intestin Moyen, KI<2% Yao et al, JCO 2009

17 Etude CLARINET Diminution de 53% du risque de progression ou DC Caplin et al, N Engl J Med 2014;371:224-33

18 A Visée de Contrôle Tumoral Modèle des TNE Digestives : Etudes PROMID : Octréotide LP 30 CLARINET : Somatuline LP 120 Versus placebo Patients progressifs (CLARINET) ou non (PROMID) à l inclusion TNE Carcinoides Pulmonaires Cases Reports, Petites Séries Peu de Patients dans des Etudes TNE n= 22 TC : 90% AC : 10% SD 54.5% PD 45.5% avec délai de 16 mois Correlation inverse : Grade Fixation Scintigraphie aux Analogues et Délai a Progression (p : 0.05) Karra et al, ENETS 3015

19 177 Lu-DOTATATE : Radiothérapie Métabolique CR : 2% PR : 28% SD : 51% PFS 42 mois Réponse : mois SD : 35% PR >50% : 28% PR 25-50% : 19% 9 (7%) TC : 4 AC : 5 PR : 6 SD : 2 TTP : 31 mois Eligibilité: SRS Grade 3-4 Maladie Progressive, Non Contrôle Symptomatique Pas de Séries Spécifiques TNE Pulmonaires Disponible en France depuis Fin 2015 en ATU ENETS 2015 Horsch et al, Oncol Res Treat 2014

20 TRT Systémiques des TNE Pas de Grandes Séries, Case Reports Lignes de TRT basées sur les TNE Digestives 5FU/STZ 30-35% Réponses 5FU/DTCI GEMOX, FOLFOX TMZ, TEMCAP CDDP-VP16 : Thymus..TNE Peu Différenciées INTERFERON BEVACIZUMAB : RR : 18% SUTENT : Phase 3 : PR : 9% SD : 63% EVEROLIMUS : Phase 3 : PR : 9.8% SD : 68% Yao et al, J CO 2011 Raymond et al, JCO 2011

21 Proportion of patients Progression-Free Survival Median PFS Sunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8) Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4) HR=0.418 (95% CI 0.263, 0.662) P= Number at risk Sunitinib Placebo Time (months)

22 Chimiothérapie des TNE Carcinoide Pulmonaires TEMOZOLOMIDE : n= 26 PR : 15% SD : 53% Statut MGMT? 13/36 patients TC: 10 AC : 3 PR : 31% SD : 31% TEMOZOLOMIDE TEMOZOLOMIDE/CAPECITABINE German Registre n= TEM 53 TEM/CAP TNE br-pulm : 9 PR: 24% SD 69% OS : 43 mois TTP : 6 mois (5 mois pour Br-pulm) Ekeblad et al, Cancer Res, 2007 Koumaraianou et al, Neuroendocrinology 2015 Chong et al, Lung Cancer 2014 Maasberg et al, ENETS 3015

23 GEMOX FOLFOX n= 44 Patients Progressifs PR: 17% SD 69% PFS : 14 mois OS : 35 mois Pas de Difference entre les deux Protocoles TC et PS 0-1 facteurs + /PFS en multivariée Bénéfice Clinique + Walter et al, ENETS 3015 Faure et al, en cours

24 Thérapies Ciblées des TNE Carcinoide Pulmonaires EVEROLIMUS : n= 35 TC : 63% AC : 37% SD 94% PFS : 10.6 mois OS : 30.8 mois Sous Groupe Radiant N=44 PFS : 13.6 mois VS 5.6 months (NS) Yao et al, J Clin Oncol 2008 Kulke et al, J Clin Oncol 2008 Gianoncelli et al, ENETS 2015 Fazio et al, Chest 2013

25 Rares Tumeurs NeuroEndocrines Carcinoides Diagnostic Histo-Pronostique Difficile Hétérogéneité et Profils Evolutifs Variables (TC vs AC) Importance de la Relecture et du Grading (Réseau TENpath) Nécessité de Prise en Charge Multidisciplinaire : RCP de Recours RENATEN renaten.org renaten@ap-hm.fr Développement des Protocoles et Essais Cliniques