Classification histopathologique des gliomes et biomarqueurs : où en est-on en 2016?

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1 Classification histopathologique des gliomes et biomarqueurs : où en est-on en 2016? Arnault Tauziède-Espariat Laboratoire de Neuropathologie CH Sainte-Anne, Paris

2 Sommaire Gliomes de l adulte : Classification intégrée Biomarqueurs essentiels en routine Gliomes pédiatriques : Astrocytome pilocytique Gliomes de la ligne médiane Gliomes hémisphériques

3 Sommaire Gliomes de l adulte : Classification intégrée Biomarqueurs essentiels en routine Gliomes pédiatriques : Astrocytome pilocytique Gliomes de la ligne médiane Gliomes hémisphériques

4 Évolution de la classification Classification de l hôpital Ste-Anne Classification de l OMS de 2007 Classification de Haarlem de 2015 Reuss DE et al. Acta Neuropathol. 2015

5 Diagnostic de gliome intégré Histopathologie Immunohistochimie Moléculaire

6 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H

7 IDH1/2 Mutations dans astrocytomes diffus, oligodendrogliomes et GB secondaires intérêt diagnostique IDH1 (p.r132h+++++) >>> IDH2 Hartmann C et al. Acta Neuropathol 2009 Détection IHC recherche des mutants rares en biologie moléculaire si IHC négative Meilleur pronostic Hartmann C et al. Acta Neuropathol 2010 Sanson M et al. J Clin Oncol 2009

8 GLIOME DIFFUS SANS PEC POSITIF IDH1R132H

9 GLIOME DIFFUS SANS PEC POSITIF IDH1R132H ATRX

10 ATRX (Alpha Thalassemia/mental retardation syndrome X-linked) Altération protéine tronquée et perte d expression Heaphy CM et al. Science 2011 Liu XY et al. Acta Neuropathol 2012 Intérêt diagnostique : Astrocytomes diffus >>> oligodendrogliomes et GB Jiao Y et al. Oncotarget 2012 Kannan K et al. Oncotarget 2012

11 GLIOME DIFFUS SANS PEC POSITIF IDH1R132H ATRX PERDU ASTROCYTOME DIFFUS IDH+/ATRX-/p53+

12 GLIOME DIFFUS SANS PEC POSITIF IDH1R132H ATRX INTACT

13 GLIOME DIFFUS SANS PEC POSITIF IDH1R132H ATRX INTACT CODÉLÉTION 1p19q

14 GLIOME DIFFUS SANS PEC POSITIF IDH1R132H ATRX INTACT CODÉLÉTION 1p19q PRÉSENTE GLIOME DIFFUS IDH+/codélété Délétion 1p Délétion 19q

15 Co-délétion 1p19q Oligodendrogliomes de grades II et III IDH mutés Exclusive des mutations de TP53 et ATRX Meilleur pronostic Meilleure chimiosensibilité Riemenschneider MJ et al. Int J Mol Sci 2009

16 GLIOME DIFFUS SANS PEC POSITIF IDH1R132H ATRX INTACT CODÉLÉTION 1p19q ABSENTE! Revoir IHC et BM 1p/1q 19p/19q

17 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF

18 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX

19 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX INTACT

20 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX INTACT CODÉLÉTION 1p19q

21 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX INTACT CODÉLÉTION 1p19q PRÉSENTE Délétion 1p Délétion 19q

22 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX INTACT GLIOME DIFFUS IDH+/codélété p.r172k IDH2 CODÉLÉTION 1p19q PRÉSENTE Délétion 1p Délétion 19q

23 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX INTACT CODÉLÉTION 1p19q GLIOME DIFFUS WT ABSENTE 1p/1q 19p/19q

24 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX INTACT CODÉLÉTION 1p19q PÉRIPH/PRÉ GB MOLÉCULAIRE 1p/1q ABSENTE Gain 7p/perte 10q/hTERT 19p/19q

25 Marqueurs du glioblastome Gain du 7p Perte du 10q (65%) (58-70%) Fan X et al. Int J Oncol Network C.G.A.R.. Nature 2008 Inda MM et al. Mol Carcinog Inda MM et al. Mol Carcinog Mutation de PTEN (70%) Network C.G.A.R. Nature 2008 Amplification et surexression d EGFR (50-70%) Arita H, et al. Acta Neuropathol. 2013

26 Altérations du promoteur de htert Exclusives des altérations d ATRX Associées à un mauvais pronostic en l absence de mutations IDH Labussière M et al. Br J Cancer 2014 Associées à un meilleur pronostic en présence de mutations IDH Labussière M et al. Br J Cancer 2014 Grade IV >> grades II et III

27 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX PERDU

28 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX PERDU VARIANTS RARES IDH1/2

29 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX PERDU VARIANTS RARES IDH1/2 ASTROCYTOME DIFFUS IDH+/ATRX-/p53+ POSITIF p.r172k IDH2

30 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H NÉGATIF ATRX PERDU VARIANTS RARES IDH1/2 NÉGATIF! Revoir IHC et BM

31 GLIOME DIFFUS SANS PEC IDH1R132H POSITIF NÉGATIF ATRX ATRX INTACT PERDU INTACT GLIOME DIFFUS NOS En attente résultats de biologie moléculaire : codélétion 1p19q, variants rares IDH1/2, gain 7p, perte 10q, htert

32 Arbre diagnostique

33 Les nouveautés de la classification Gliome diffus IDH WT Gliome diffus de phénotype oligodendroglial non codélété 1p19q, avec perte d ATRX Moins bon pronostic Disparition des entités «oligoastrocytome», «glioblastome à composante oligodendrogliale» et «gliomatosis cerebri»

34 Classification intégrée et pronostic Pire pronostic Meilleur pronostic Glioblastomes WT AIII/périphérie GB/pré-GB??? Glioblastomes Gain 7p/perte 10q/ htert+ Astrocytomes diffus IDH+/ATRX-/p53+ Gliomes diffus IDH+/codélétés htert+

35 Conclusion : gliomes des adultes Classification intégrée Biomarqueurs essentiels en routine : GFAP, Olig2 IDH1R132H ATRX Collaboration avec biologie moléculaire : Co-délétion 1p19q (CGH array, FISH) Mutations minoritaires IDH1/2 Mutations du promoteur htert Gain du 7p (CGH array, FISH) Perte du 10q (CGH array, FISH)

36 Sommaire Gliomes de l adulte : Classification intégrée Biomarqueurs essentiels en routine Gliomes pédiatriques : Astrocytome pilocytique Gliomes de la ligne médiane Gliomes hémisphériques

37 Astrocytome pilocytique Altération de la voie des MAP Kinases fusion KIAA1549:BRAF+++ Jones D et al. Nat Genet Zhang et al. Nat Genet Collins VP et al. Acta Neuropathol. 2015

38 Valeur diagnostique de KIAA1549-BRAF NF1 Fusion KIAA1549- BRAF Mutation BRAF p.v600e Valeur pronostique controversée mais probablement aucune D Jones et al. Cell Mol Life Sci. 2013

39 Gliomes infiltrants du tronc cérébral Forme la plus grave des gliomes (médiane survie 9 mois) Définition clinico-radiologique : Symptômes rapides (< 2 mois) reposant sur une triade : 1. Atteinte des paires crâniennes 2. Atteinte des voies longues 3. Syndrome cérébelleux Atteinte radiologique de plus de 50% de la protubérance

40 Gliomes liés aux histones Mutations p.k27m de H3F3A et de HIST1H3B Mutations p.g34r/v du gène H3F3A Gliomes diffus de haut grade (le plus souvent glioblastomes) Ligne médiane (thalamus, tronc cérébral et moelle) Plus rares Gliomes diffus hémisphériques de l enfant Triméthylation Forme mutée K27M

41 Gliomes mutés G34R/V H3F3A Age moyen : 18 ans Pronostic défavorable (OS= 22 mois) Histo : GBM peu différencié ou PNET-like avec rares grandes cellules Profil IHC /moléculaire : - Perte d Olig2 (100 %) - surexpression de p53 (90 %) - Perte d ATRX (95 %) Gliomes mutés IDH1/2 Age moyen : 16 ans Pronostic plus favorable (5 ans OS= 25%) Profil IHC /moléculaire : - Marquage nucléaire IDH1R132H - Surexpression de p53 (14%) - Rareté de la co-délétion 1p19q (6%)

42 Conclusion : gliomes pédiatriques Astrocytome pilocytique : voie des MAP Kinases, disparition de l entité atypique Gliomes de la ligne médiane : p.k27m HIST1H3B et H3F3A Gliomes hémisphériques : chevauchement moléculaire des tumeurs de l enfant (H3F3A p.g34r/v)/adultes (IDH1/2) Biomarqueurs essentiels en routine : GFAP, Olig2 IDH1R132H H3K27M, H3K27me3 Collaboration avec biologie moléculaire : mutations minoritaires HIST1H3B et H3F3A