MODE D ACTION DES NEUROSTEROIDES

Transcription

1 MODE D ACTION DES NEUROSTEROIDES Monique VINCENS Pharmacologie Endocrinienne UFR de Médecine Denis Diderot, Paris 7 10 Avenue de Verdun Paris

2 MODULATION RECIPROQUE DES NEUROSTEROIDES AVEC LES NEUROMEDIATEURS: GABA-A GLUTAMATE (NMDA). SEROTONINE. ACETYLCHOLINE (Nicotinique)

3 INTERACTION AVEC LE COMPLEXE GABA-A RECEPTEUR

4 POURQUOI AVOIR RECHERCHE UNE INTERACTION DES STEROIDES AVEC LE COMPLEXE GABA-A RECEPTEUR? ARGUMENTS :. Cliniques Effet anxiolytique et hypnotique de Progestérone naturelle administrée par voie orale. Femme enceinte, 1 er trimestre (somnolence). Anesthésique, Alfaxalone. Biochimiques. Présence de stéroides dans le cerveau. Taux cérébraux indépendants des taux périphériques. Enzymes de synthèse et cytochromes spécifiques présents dans le cerveau.

5

6

7

8

9

10 Mise en évidence d une interaction des métabolites de la progestérone réduit en 3 α avec le complexe GABA-A récepteur.

11 x Principaux facteurs de la régulation de secrétion de Prolactine

12 Effet inhibiteur d un GABA-A agoniste (muscimol) sur la sécrétion de Prolactine in vitro (culture de cellules hypophysaires).i

13 INHIBITION DE LA LIBERATION DE PRL PAR LE MUSCIMOL ET ALLOPREGNANOLONE SUR CULTURES DE CELLULES HYPOPHYSAIRES

14 L EFFET INHIBITEUR SUR LA LIBERATION DE PROLACTINE DE L ALLOPREGNANOLONE EST ANTAGONISE PAR LES ANTAGONISTES DU GABA-A: Picrotoxine et Bicuculline

15 Comparaison de l effet du 5α3αP, du 5α3βP et du Pentobarbital sur les sites de liaison du [ 35 S-TBPS]

16 METABOLISME DE LA PROGESTERONE ANESTHESIQUE Connu des <années 60

17 Y a-t-il une corrélation entre la liaison des stéroides avec les sites [35S]-TBPS et l inhibition de la libération de Prolactine

18

19

20 Binding comparé de l allopregnanolone, du PREGS et du pentobarbital vis-à-vis des sites [35S-TBPS] sur membranes de cortex de rat.

21 PREGS antagonise l inhibition de la libération de PRL induite par l allopregnanolone sur des cellules de culture hypophysaire.

22 Antagonisation de l inhibition de la libération de Prolactine par la PregS, la bicuculline et la picrotoxine

23

24

25 Le GABA potentialise l effet inhibiteur de l allopregnanolone vis-à-vis des sites de liaison du [35S]-TBPS: Interaction allostérique

26

27

28

29

30 Interaction des neurosteroides avec les peptides 1/ La Somatostatine 2/ Le GnRH

31 Interaction des neurostéroides avec la Somatostatine

32 POURQUOI AVOIR RECHERCHE UNE INTERACTION DE LA SOMATOSTATINE AVEC LE COMPLEXE GABA-A RECEPTEUR?. Arguments anatomiques.contacts synaptiques entre terminaisons Gabaergiques et neurones à SRIF du NPV de l hypothalamus, ( Kackucska et al, 1988). Colocalisation du GABA et SRIF dans neurones du cortex et hippocampe (Hendry et al, 1984; Somogyi et al, 1984)

33 POURQUOI AVOIR RECHERCHE UNE INTERACTION DE LA SOMATOSTATINE AVEC LE COMPLEXE GABA-A RECEPTEUR?. Arguments fonctionnels Le SRIF inhibe: La libération de GABA (coupes de striatum) ( Meyer et al, 1989) -Les potentiels induits par le GABA (Tweery et al, 1990). Le GABA ou ses agonistes (BZD): Inhibent la biosynthèse de SRIF (Llorens-Cortès et al, 1992)

34 CEPENDANT UNE INTERACTION DIRECTE DE LA SOMATOSTATINE SUR LE COMPLEXE GABA-A RECEPTEUR N A JAMAIS ETE RECHERCHEE.

35 Inhibition de la liaison du [35S-TBPS] par la Somatostatine

36

37 COMPARAISON DE L AFFINITE DE l ALLOPREGNANOLONE (3α5αP), DE LA SOMATOSTATINE ET D UN AGONISTE,l octréotide, POUR LES SITES [ 35 S-TBPS] DU COMPLEXE GABA- A RECEPTEUR, DANS DIFFERENTES REGIONS DU CORTEX ET DE L HIPPOCAMPE, CHEZ LE RAT.

38

39 La somatostatine serait un ligand endogène permanent du récepteur GABA-A Rats traités par cystéamine (dépléteur de SRIF)

40 Augmentation de l affinité du SRIF vis-à-vis de la liaison du 35 S-TBPS chez les rats traités par cystéamine.

41 Mise en evidence d un site de fixation de la Somatostatine sur le complexe GABA-A récepteur

42 LA SOMATOSTATINE-14 (SRIF-14), tétradécapeptide. Exerce ses principaux effets hormonaux: Inhibition des sécrétions -hypophysaires (GH, PRL, TSH) - pancréatiques (Insuline, glucagon) - digestives (secrétines, gastrine, motiline, CCK) Exerce des effets centraux (effet antalgique) Via interaction avec le recepteur GABA-A Via des récepteurs membranaires spécifiques (sst1-sst5) couplés aux protéines G

43 NEUROSTEROIDES ET REGULATION DES PEPTIDES HYPOTHALAMIQUES Le GnRH

44

45

46

47

48 INTERACTION DES NEUROSTEROIDES AVEC LE RECEPTEUR NMDA Les Neurostéroides DHEAS et PregS ont été montré augmenter les phénomènes de mémorisation chez les souris traitées in vivo ou en ICV POURQUOI AVOIR RECHERCHE INTERACTION AVEC RECEPTEURS NMDA? sous classe du récepteur Glutamate impliqué dans les phénomènes de mémorisation diminution au cours de l âge

49 Interaction du DHEAS avec Rc In vivo: NMDA DHEAS augmente la mémoire chez les rats agés DHEAS antagonise l effet délétère sur la mémoire du MK 801 (dizocilpine), antagoniste du récepteur NMDA), chez les rats ou souris traités. In vitro : DHEAS augmente le nombre de Rc NMDA (mise en évidence par autoradiographie), chez les rats traités en chronique (5 à 30 jours). DHEAS augmente les sous-unités NR1 du Rc NMDA, dans l hippocampe (mise en évidence par immunohistochimie) DHEAS interagit de façon allostérique avec sous-unité NR2B du Rc NMDA (mise en évidence par technique de binding sur mb de cortex de rat, utilisant le [3H]ifenprodil comme ligand du NR2B du Rc NMDA).

50

51 CONCLUSION Principales interactions des neurostéroïdes avec les récepteurs membranaires des neuromédiateurs: 1/ GABA-A récepteur: effet anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivant régulation des neuropeptides (GnRH, SRIF) 2/ Glutamate récepteur (NMDA récepteur): Rôle ++ dans vieillissement cérébral, apprentissage et mémoire.

52

53

54

55

56

57

58

59

60