Maladie alcoolique du foie. A. Louvet*, F. Artru*, V. Canva-Delcambre*, S. Dharancy*, P. Mathurin*

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1 Maladie alcoolique du foie Alcoholic liver disease A. Louvet*, F. Artru*, V. Canva-Delcambre*, S. Dharancy*, P. Mathurin* Résumé»» La prise en charge de la maladie alcoolique du foie a été nettement améliorée ces dernières années grâce à d importants progrès dans la physiopathologie, l identification de facteurs de susceptibilité, le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. Cette maladie hétérogène nécessite une approche pluridisciplinaire. Récemment, des experts européens ont proposé des recommandations de diagnostic et de traitement et ont synthétisé les données d épidémiologie. La validation des marqueurs non invasifs, qui permettent de faciliter le diagnostic des formes sévères de maladie alcoolique du foie, constitue un point important. Le traitement repose sur le sevrage en boissons alcoolisées, la transplantation hépatique chez les patients qui gardent une dysfonction hépatique grave à distance du sevrage, et le traitement corticoïde en cas d hépatite alcoolique sévère. De nouveaux traitements médicamenteux sont à l étude. Summary The management of alcohol-related liver diseases has improved greatly over the past few years thanks to major advances in physiopathology, the identification of risk factors, diagnosis and therapeutic management. This heterogenous disease requires a pluridisciplinary approach. Recently, European experts submitted diagnosis and treatment recommendations and a synthesis of epidemiological data. Validation of non-invasive markers, which facilitate diagnosis of severe forms of alcoholic liver disease, is essential. Treatment consists of alcohol detoxification, liver transplant after detoxification in patients with severe liver injury, and corticosteroid therapy in cases of severe alcoholic hepatitis. New medical treatments are under study. Mots-clés : Alcool Cirrhose Hépatite alcoolique. Keywords: Alcohol Cirrhosis Alcoholic hepatitis. * Service des maladies de l appareil digestif et de la nutrition, Inserm U995, hôpital Huriez, Lille. La maladie alcoolique du foie est la première cause de mortalité hépatique en Europe (1). Il s agit d un spectre pathologique large qui s étend des lésions modérées réversibles avec le sevrage à la cirrhose décompensée avec hépatite alcoolique sévère. Bien que l obtention de l arrêt de la consommation d alcool soit un élément commun à toutes les étapes de la prise en charge, des progrès récents en termes de diagnostic, de pronostic et de traitement ont permis de mieux personnaliser la prise en charge de ces patients. Facteurs de susceptibilité De nombreux paramètres influencent la constitution des lésions hépatiques causées par l alcool. À partir d un seuil de l ordre de 20 g/j, il y a une relation proportionnelle entre la quantité d alcool consommée et le risque de développer une cirrhose (1). À titre d exemple, on peut estimer que le risque relatif (RR) de mourir d une cirrhose chez un homme passe de 5 pour une consommation de 60 g/j à plus de 25 pour une consommation de 120 g/j (2). À quantité d alcool égale, les femmes sont plus à risque de développer une maladie alcoolique du foie, du fait notamment de la présence des estrogènes et de différences de volumes de distribution de l alcool et d activité de l alcool déshydrogénase (3). De nombreux autres cofacteurs influencent ce risque, liés au patient ou à son environnement. Par exemple, d un point de vue génétique, l allèle GG du gène PNPLA3 a été identifié comme favorisant la constitution de la cirrhose (1). Le rôle des facteurs génétiques est également souligné par un taux de mortalité et de développement de la cirrhose plus élevé chez les sujets hispaniques que chez les sujets noirs et chez ceux de type caucasien (1). De nombreuses études menées chez l homme et chez l animal ont également démontré que le surpoids et l obésité étaient des facteurs aggravants, tant en termes d inflammation et de fibrose que de stéatose (1). Concernant le mode de consommation, des données expérimentales ont démontré que la pratique du binge drinking (biture express) entraîne des lésions hépatiques (stéatose et inflammation, notamment). Le binge drinking a été défini par le National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) comme la consomma- 50

2 Maladie alcoolique du foie tion de 4 (pour les femmes) ou 5 unités standard d alcool (hommes) en une occasion et en moins de 2 heures. Par rapport à l animal, les données chez l homme sont plus contrastées et les études sont peu nombreuses. Il semble néanmoins que ce nouveau mode de consommation, particulièrement fréquent chez les jeunes au Royaume-Uni et de plus en plus en France, puisse être responsable d une surmortalité et de la progression vers la cirrhose (1). Le type de boissons consommées ne semble avoir qu un effet assez marginal sur le risque de développer une maladie alcoolique du foie, et les résultats sont contradictoires, notamment en termes de comparaison entre la consommation de vin et de bière (1). En revanche, plusieurs études ont démontré que la consommation d alcool en dehors des repas était délétère par rapport à la consommation au cours des repas, sans doute du fait d une absorption plus rapide et de l activation plus précoce de la cascade pro-inflammatoire du TNFα. En ce qui concerne les cofacteurs, le rôle délétère du tabac en termes d aggravation de la fibrose a été démontré (comme dans d autres hépatopathies chroniques) [4], alors que la consommation de café diminue le risque de cirrhose chez les buveurs excessifs (4, 5), en particulier à partir de 4 tasses par jour. Cet effet protecteur semble lié en grande partie à la caféine ; la consommation de décaféiné n a pas le même effet positif. Diagnostic de la maladie alcoolique du foie Lésions histologiques Il est généralement admis que la consommation excessive d alcool entraîne la formation de plusieurs lésions histologiques, de signification pathologique différente. La définition histologique de la maladie alcoolique du foie repose cependant sur des études anciennes. Il en est de même pour l histoire naturelle et la transition entre les différentes lésions. Ainsi, on considère qu une proportion importante de buveurs excessifs (de l ordre de 90 %) développent une stéatose, caractérisée par l accumulation de vacuoles de triglycérides dans le cytoplasme des hépatocytes. Cette stéatose, quand elle est isolée, est considérée comme bénigne et réversible après sevrage. Néanmoins, plusieurs études ont suggéré que certains de ces patients pouvaient évoluer vers des formes plus sévères, avec un risque de mortalité significatif (6, 7). Quand des lésions inflammatoires s installent (notamment par le biais de l hépatite alcoolique [cf. Hépatite alcoolique sévère, p. 53]), le risque de fibrose est augmenté et la constitution progressive des cicatrices fibreuses aboutit à l apparition d une cirrhose (3). Des études longitudinales ayant fait appel à des biopsies séquentielles chez des patients avec consommation d alcool persistante ont permis de démontrer que la présence d une stéatose, d une fibrose et/ou d une hépatite alcoolique était prédictive de la mise en évidence d une fibrose sur une deuxième biopsie réalisée en médiane 2 ans plus tard (8). Par ailleurs, la présence d une fibrose péricentrolobulaire pourrait être un facteur prédictif de l évolution vers une fibrose extensive, bien que ces données soient controversées (1). En termes de classification de la fibrose, la performance dans la maladie alcoolique du foie du score METAVIR, développé pour les hépatites virales chroniques, est bonne. Compte tenu de la coexistence fréquente de ces lésions et de la difficulté d en faire le diagnostic biologiquement (cf. Diagnostic biologique ci-après), l Association européenne pour l étude du foie (EASL) a recommandé la biopsie hépatique comme examen diagnostique de référence de la maladie alcoolique du foie. Diagnostic biologique Il est difficile d établir des recommandations formelles sur le diagnostic biologique de la maladie alcoolique du foie, et la plupart des paramètres biologiques peuvent être considérés comme des marqueurs d exposition à la consommation chronique d alcool ou comme des marqueurs de lésions histologiques. On considère par exemple que les γ-gt et les transaminases se normalisent environ 15 jours après le sevrage chez un patient qui n a pas de cirrhose (9), ce qui ferait d eux de bons marqueurs de la poursuite de l alcoolisation. Néanmoins, cela n est plus valable au stade de la cirrhose : une cytolyse et une élévation des γ-gt persistent fréquemment malgré l obtention d un sevrage complet, et leur persistance est d autant plus importante que la cirrhose est sévère. La corrélation entre les perturbations du bilan biologique hépatique et les lésions histologiques n est donc pas très bonne. Par exemple, dans une série de plus de patients ayant bénéficié d une biopsie hépatique pour consommation excessive d alcool, le taux médian d ASAT des patients avec stéatose isolée était de 38 UI/l, contre 54 UI/l chez les patients ayant une hépatite alcoolique et 49 UI/l chez les patients avec cirrhose (10). La variabilité au sein de chacun des groupes était très importante. Bien que cette corrélation entre les valeurs biologiques et l histologie ne soit pas bonne, avec de nombreux faux positifs et négatifs de ces tests, il faut tout de même souligner que des études menées en 51

3 population générale ont démontré que les patients présentant une cytolyse significative (transaminases supérieures à 20 UI/l) encouraient un risque plus élevé de maladies hépatiques et de carcinome hépatocellulaire que les patients ayant des transaminases basses (11). On peut donc considérer que ces marqueurs simples sont un bon moyen de dépistage et qu ils permettent d inscrire le patient dans un suivi spécialisé. D un point de vue diagnostique, une évaluation plus précise est nécessaire, par l intermédiaire de la biopsie hépatique ou de tests non invasifs de fibrose. Place des marqueurs non invasifs La biopsie hépatique reste l examen de référence pour le diagnostic de la maladie alcoolique du foie, mais son caractère invasif rend attrayante l utilisation de tests sanguins ou fonctionnels. Dans la maladie alcoolique du foie, la place de ces marqueurs non invasifs est moins bien définie qu en cas d hépatite chronique C. Néanmoins, leur efficacité diagnostique est bonne et ils sont de plus en plus utilisés en pratique quotidienne. L élastométrie impulsionnelle (Fibroscan ) permet d évaluer la dureté du foie en effectuant des mesures à l aide d une sonde placée sur la peau en regard du foie. Une dizaine de mesures sont effectuées et la médiane permet de donner une correspondance en termes de score de fibrose par rapport au score METAVIR. Par ailleurs, l utilisation d un nouveau paramètre dénommé CAP (Controlled Attenuation Parameter) devrait permettre à l avenir d évaluer le degré de stéatose au cours du même examen (12). Deux études ont comparé les performances de l élastométrie et celles de la biopsie hépatique (13, 14). Dans ces 2 études, les performances diagnostiques étaient bonnes : les aires sous la courbe (ASC) pour le diagnostic de cirrhose étaient de 0,87 et 0,92. Cependant, il faut noter que les seuils définissant la cirrhose étaient plus élevés que dans l hépatite C et qu ils variaient entre les 2 études : 19,5 et 22 kpa, respectivement. Il est également important de garder à l esprit que la présence d une cholestase ou d une inflammation est susceptible de modifier l élastométrie, de même que le sevrage est associé à une diminution de l élasticité qui peut atteindre 50 % de la médiane (15). Malgré ces précautions à respecter dans l interprétation de l élastométrie, cet examen est facile, fiable, et ses performances en font un outil de choix dans le dépistage des patients présentant une consommation excessive d alcool, en particulier dans les centres d alcoologie. D un point de vue sérique, 3 combinaisons de marqueurs non invasifs ont démontré leur intérêt dans le diagnostic de la fibrose chez les patients ayant une maladie alcoolique du foie compensée : Fibrotest, FibroMètre A et Hépascore (16). Le Fibrotest prend en compte : l α 2 -macroglobuline, l haptoglobine, la γ-gt, l apolipoprotéine A1 et la bilirubine, avec une correction sur l âge et le sexe. Le FibromètreA utilise le taux de prothrombine, l α 2 -macroglobuline, l acide hyaluronique et l âge, alors que l Hépascore combine la bilirubine, la γ-gt, l acide hyaluronique, l α 2 -macroglobuline, l âge et le sexe. Par comparaison avec la biopsie hépatique, l utilité diagnostique de ces 3 combinaisons de marqueurs s avérait comparable dans une série prospective de plus de 200 patients (16), avec des ASC ROC de plus de 0,90 pour le diagnostic d une fibrose supérieure ou égale à F2. La combinaison de ces tests n améliorait pas les performances des tests utilisés seuls. Dans la même étude, il était observé que le Fibrotest avait également un rôle pronostique, avec notamment une survie à 10 ans de moins de 50 % chez les patients ayant un score supérieur à 0,58, alors que les patients ayant un score inférieur à 0,32 avaient une survie à 10 ans de l ordre de 70 %. Ces résultats devront bien entendu être confirmés par d autres travaux, prenant notamment en compte l évolution de ce marqueur au cours du temps, ainsi que l influence de la poursuite ou non de la consommation d alcool. Il a également été démontré qu une combinaison de marqueurs sériques, l ASH-test (qui correspond au Fibrotest auquel est incorporé le dosage sérique de l ASAT), avait un intérêt diagnostique dans l hépatite alcoolique (17). Comparativement à la biopsie, le fait d avoir un ASH-test élevé était corrélé à la présence des lésions histologiques d hépatite alcoolique, mais également à la sévérité, évaluée par le score de Maddrey (cf. Hépatite alcoolique sévère, page suivante ). Pronostic de la cirrhose Le score de Child-Pugh a marqué une étape très importante dans la prise en charge des patients ayant une cirrhose, notamment en termes d indication de la transplantation hépatique (TH). Plusieurs autres scores pronostiques ont cherché à modéliser la survie des patients cirrhotiques de manière reproductible. Le plus utilisé internationalement est le score MELD, qui intègre sous forme logarithmique le taux de bilirubine, de créatinine et l INR. La formule est la suivante : MELD = 9,57 x ln (créatinine en mg/l/10) + 3,78 x ln (bilirubine en mg/l/10) + 11,20 x ln (INR) + 6,43 (18). Le score obtenu fluctue entre 6 et 40 et le score MELD est bien corrélé au score de Child-Pugh, tout en s affranchissant de ses variables cliniques, qui sont parfois d appréciation subjective. Le taux de mortalité augmente de manière 52

4 Maladie alcoolique du foie exponentielle avec le score MELD, avec, dans l étude princeps, une survie sans transplantation à 3 mois de plus de 90 % chez les patients ayant un score MELD à 10, contre environ 80 % chez les patients avec un score à 25 et moins de 20 % chez les patients avec un score à 40. Plusieurs travaux ont confirmé de manière indépendante l utilité de ce score, et on considère actuellement qu un patient présentant une cirrhose a une indication théorique de TH quand le score MELD dépasse 17, seuil au-delà duquel le risque de décès sans transplantation excède le risque opératoire (19). Par ailleurs, la très bonne corrélation entre le score MELD et la survie a poussé les équipes, américaines puis européennes, à l utiliser pour identifier les patients prioritaires parmi les candidats à une TH, afin que ceux ayant un plus haut risque de décès puissent bénéficier plus rapidement d un greffon. En France, le score MELD entre pour une grande part dans le score Foie qui régit l attribution des greffons hépatiques. Hépatite alcoolique sévère L hépatite alcoolique est définie par la présence de lésions histologiques caractéristiques (bien que non spécifiques) qui associent une souffrance hépato cytaire (ballonisation cellulaire, corps de Mallory) et un infiltrat inflammatoire à polynucléaires neutrophiles (20). Cette association de lésions peut être observée qu il y ait ou non des signes cliniques. Il faut distinguer la forme non sévère, fréquemment diagnostiquée lors de la réalisation d une biopsie hépatique chez un patient consommateur excessif pas ou peu symptomatique, et la forme sévère, fréquemment associée à des signes de décompensation hépatique. Le caractère sévère de l hépatite alcoolique est défini par le score de Maddrey, qui se calcule simplement : 4,6 x (temps de Quick du patient temps de Quick du témoin) + (taux de bilirubine totale en µmol/l)/17. L hépatite alcoolique est sévère quand le score de Maddrey est supérieur ou égal à 32. Ce score est pronostique et non diagnostique : il n y a donc aucun intérêt à le calculer chez un patient pour lequel le diagnostic d hépatite alcoolique n est pas établi. Dans la forme sévère, le signe cardinal est l ictère de moins de 3 mois, en l absence d autre cause retrouvée. Une cirrhose est alors présente dans la grande majorité des cas, avec, très fréquemment, la présence de signes de décompensation (ascite dans 75 % des cas, encéphalopathie hépatique dans 25 % des cas). Compte tenu de l absence de spécificité des signes cliniques et biologiques (hyperbilirubinémie, cytolyse modérée prédominant sur les ASAT), l hospitalisation et la confirmation histologique sont recommandées pour éliminer les diagnostics différentiels (infection, carcinome hépatocellulaire, obstruction biliaire, etc.). Du fait des troubles de l hémostase et de la présence fréquente d une ascite, la biopsie hépatique est effectuée le plus souvent par voie transjugulaire. En cas de score de Maddrey supérieur ou égal à 32 (hépatite alcoolique sévère), le traitement se justifie. Le mieux validé est la corticothérapie orale pendant 1 mois, précédée d un bilan comportant la recherche d une infection active (hémocultures, examen cytobactériologique des urines [ECBU], ponction exploratrice du liquide d ascite, radiographie thoracique) ou d une hépatopathie intercurrente (notamment une hépatite virale chronique). Le traitement de l hépatite alcoolique sévère repose sur la prise en charge de la consommation excessive d alcool et la corticothérapie. Concernant l obtention du sevrage, il faut souligner que seul le baclofène a été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée, avec de bonnes données de sécurité d emploi (21). Compte tenu du risque d encéphalopathie hépatique, les benzodiazépines doivent bien entendu être utilisées avec précaution. De nombreuses études randomisées et méta-analyses (1, 3, 20, 22) ont confirmé l impact bénéfique de la corticothérapie chez les patients présentant une hépatite alcoolique sévère (40 mg/j de prednisolone pendant 1 mois). L efficacité de la corticothérapie est évaluée au septième jour du traitement par la réponse biologique précoce (définie par une baisse du taux de bilirubine entre les premier et le septième jour) [23], ou, de manière plus précise, par le score de Lille, qui fluctue de 0 à 1 et qui combine dans sa formule l âge, les taux d albumine, de créatinine et de bilirubine, le temps de Quick au premier jour de traitement et le taux de bilirubine au septième jour de traitement. Trente à 40 % de patients sont dits non répondeurs aux corticoïdes et sont définis par un score de Lille au septième jour supérieur ou égal à 0,45 (24). Les patients non répondeurs aux corticoïdes ont une probabilité de survie à 6 mois de l ordre de 25 %, ce qui nécessite d envisager d autres traitements, comme la TH, chez certains patients très hautement sélectionnés (25). Il a été suggéré que d autres traitements pouvaient améliorer la survie dans l hépatite alcoolique sévère : la pentoxifylline a montré un effet, en comparaison du placebo (26), mais ces données peinent à être confirmées. En association avec la corticothérapie, la N-acétylcystéine pourrait avoir un effet bénéfique 53

5 L auteur déclare ne pas avoir de liens d intérêts. en termes de survie (27), mais les résultats doivent être confirmés à plus grande échelle. Conclusion La prise en charge de la maladie alcoolique du foie, longtemps considérée comme le parent pauvre de l hépatologie, s est grandement modifiée ces dernières années. Les progrès de la physiopathologie ainsi que l apport de nouvelles molécules et de nouvelles stratégies thérapeutiques permettent de mieux identifier les patients à risque de décès. La prise en charge des patients atteints d une maladie alcoolique du foie reste plus que jamais multidisciplinaire, avec une interaction très étroite entre les spécialistes en alcoologie, les hépato-gastroentérologues et les équipes de TH. Références bibliographiques 1. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012;57: Rehm J, Taylor B, Mohapatra S et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. 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