Biosimilaires. Dr Anne d Andon Haute Autorité de Santé Service Evaluation des Médicaments Vendredi 4 juillet 2014

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1 Biosimilaires Dr Anne d Andon Haute Autorité de Santé Service Evaluation des Médicaments Vendredi 4 juillet 2014

2 Définition d une biothérapie Biothérapie : agent thérapeutique produit par un organe ou système vivant tout médicament dont la substance active est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle Art L L du code de la santé publique 2

3 Definitions des biosimilaires EMA* : a biological medicinal product that contains a version of the active substance of an already authorised original biological medicinal product (reference medicinal product, BMP). A biosimilar demonstrates similarity to the reference medicinal product in terms of quality characteristics, biological activity, safety and efficacy based on a comprehensive comparability exercise. The relevant regulatory authority applies stringent criteria in their evaluation of the studies comparing quality, safety and effectiveness. The study on quality include comprehensive comparisons of the structure and biologic activity of active substances, while the studies on safety and effectiveness should show that there are no significant differences in their benefits and risks, including the risk of immune reactions. *EMA. Guideline on similar biological medicinal products.

4 Definitions des biosimilaires WHO : Produit biothérapeutique similaire à un autre ayant déjà l AMM, en termes de qualité, sécurité et efficacité. FDA : A product highly similar to the BMP without clinically meaningful differences in safety, purity and potency. Après expiration du brevet de protection du BMP Directive 2004/27/CE, Directive 2001/83, Guideline CHMP/437/04

5 Definitions des biosimilaires A medicinal product developed by a new manufacturer and claimed to be similar to a known reference BMP. A biosimilar contains the same active substance as the reference BMP and is intended to be used for treating the same disease(s), at the same dose and using the same route of administration Horm res 2008;69:14-21

6 Les produits concernés Protéines recombinantes Petites protéines Anticorps monoclonaux Thérapie génique Thérapie cellulaire Vaccins Produits extractifs DU MS & MAI 4 juillet

7 Biosimilaires ayant l AMM BMP (DCI) Biosimilaire (DCI ±) Statut de l AMM Génotonorm* Omnitrope (somatropin) 2006 Eprex Valtropin (somatropin) Abseamed (epoetin alpha) Binocrit (epoetin alpha) Retacrit (epoetin zeta) Epoetin alpha Hexal (epoetin alpha) Silapo (epoetin zeta) *Les autres spécialités de somatropin (Norditropine, Nutropinaq, Saizen, Umatrope, Zomacton) n ont pas le statut de biosimilaire retirée DU MS & MAI 4 juillet

8 Biosimilaires ayant l AMM BMP (DCI) Biosimilaire (DCI ±) Statut de l AMM Neupogen (filgrastim) Gonal-F (follitropin alpha) Remicade (infliximab) Tevagrastim (filgrastim) 2008 Ratiograstim (filgrastim) 2008 Biograstim (filgrastim) 2008 Filgrastim ratiopharm (filgrastim) 2008 Zarzio (filgrastim) 2009 Filgrastim Hexal (filgrastim) 2009 Nivestim (filgrastim) 2010 Grastofil (filgrastim) 2013 Ovaleap (follitropin alpha) 2013 Inflectra (infliximab) 2013 Remsima (infliximab) 2013 DU MS & MAI 4 juillet

9 Les données disponibles EPO Études comparative (vs Eprex) de bioéquivalence dans la correction de l Hb dans l insuffisance rénale Etude non comparative sur la correction de l Hb dans les tumeurs solides sous chimiothérapie GH Etude de non-infériorité sur la croissance staturale de l enfant déficitaire G-CSF Etudes de bioéquivalence sur la mobilisation des CSH dans le cancer du sein Etude de tolérance dans KBP et LNH Anémie - l IR - cancer traité/ chimiothérapie Retard de croissance - Déficit en GH e et a - Turner - Prader-Willi - SGA - SHOX - IR Neutropénies - Sous chimiothérapie - Mobilisation des CSH - Persistantes chez pts VIH DU MS & MAI 4 juillet

10 Eprex et Epogen Démonstration de similarité réalisée Augmentation du nombre d érythroblastopénies avec Eprex Ac neutralisant l EPO Dans la nouvelle formulation d Eprex en 1998: remplacement du stabilisateur hsa par polysorbate 80 Réaction entre le polysorbate 80 et le caoutchouc de la seringue préremplie : libère adjuvants du bouchons Agit comme adjuvant de la réaction immune Ajout de Fluororesin (teflon) et réduction des événements DU MS & MAI 4 juillet

11 Lumizyme et Myozyme Myozyme (alglucosidase alpha) Produit dans des réacteurs de 160 l Lumizyme (alglucosidase alpha) Produit dans des réacteurs de 4000 l Glycosylations différentes DU MS & MAI 4 juillet

12 Les changements changent la similarité Matériaux de base Séquence AA Maturation post-traductionnelle Cellules de production Processus de production Purification Formulation Voie d administration DU MS & MAI 4 juillet

13 Biosimilaires n ayant pas eu l AMM BMP (DCI) Biosimilaire (DCI ±) Statut de l AMM Roféron (interferon alpha 2a) Alpheon (interferon alpha 2a) 2006 (refusée) Impuretés, manque de données de stabilité, processus de maturation mal validé, différence sur la récidive, plus d EI, test d immunogénicité mal validé Humuline (insuline humaine) Human rapid marvel (insuline humaine) 2008 (refusée) Différences sur la baisse de la glycémie, processus de production mal décrit et non validé Humuline (insuline humaine) Solumarv, Isomarv, Combimarv (insuline humaine) 2012 (en cours de révision) Nouvelles données de bioéquivalence demandées, questions sur les effectifs DU MS & MAI 4 juillet

14 Les différences entre les chimiothérapies et les bio-médicaments Petite Chimiothérapie Synthèse chimique # 50 tests et contrôles (qualité, identité, pureté, titre, ) Taille et structure Grande Fabrication Biomédicament Lignée cellulaire (CHO, E. Coli) Assurance qualité # 250 tests et contrôles (qualité, similarité, pureté, titre, )

15 Les différences entre les chimiothérapies et les bio-médicaments Chimiothérapie Simple et caractérisable Stable Faible potentiel immunogène Structure Biomédicament Complexe et difficilement caractérisable combinaison d'essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle Stabilité Sensible à l environnement Immunogénicité Capable d induire une réponse immune

16 Différence entre générique et biosimilaire Générique Biosimilaire Définition L CSP L a CSP Production Développement clinique Synthèse chimique biooéquivalence ADN recombinant sur cellules de mammifères Similarité biologique et clinique Dossier d AMM biodisponibilité Essais cliniques (non-infériorité vs BMP)

17 Différence entre générique et biosimilaire Tps de développement Cout du développement Dénomination Générique court Biosimilaire long 2 millions d 100 à 300 millions d DCI du princeps DCI du BMP ± lettre grecque si glycosylation différente Substitution oui peut-être

18 Système de production DU MS & MAI 4 juillet

19 Figure 2 Seminars in Oncology 2Schematic of a protein with common post-translational modifications and their functional effects. Kuhlmann M, Covic A. The protein science of biosimilars. Nephrol Dial Transplant. 2006;21 Suppl 5:v4-v8, 32 by permission of Oxford University Press014 41, S3-S14DOI: ( /j.seminoncol ) Copyright 2014 Elsevier Inc

20 Similarités et differences entre un biosimilaire et son biologique de référence Similarités L origine biologique Structure complexe de haut poids moléculaire Structure tri-dimentionnelle Hétérogénéité Séquence en AA Les propriétés physiques et chimiques La présentation pharmaceutique Forme Dosage Voire d administration Indication(s)

21 Similarités et differences entre un biosimilaire et son biologique de référence Differences Les matériaux de base Système de production Cellules Maturation post-traductionnelle (glycosylations) Système de purification Processus de production Bénéfice du BMP déjà démontré

22 La réglementation en Europe Définit les biosimilaires La réglementation des génériques n est pas applicable Définit le biologique de référence même substance active même forme pharmaceutique enregistré en Europe Le BMP sert de référence pour la démonstration de similarité Dissocie la biosimilarité et la substitution

23 Exigences EU pour l enregistrement Dépend : Similarité Production processus, méthodes analytique Caractérisation physique et chimique (PK, Pdyn) Efficacité et sécurité cliniques / BMP (essais cliniques comparatifs) immunogénicité Suivi de pharmacovigilance Periodic Safety Update Reports pdt 5 ans Plan de gestion des risques - Complexité de la substance active - Comment elle est caractérisée - L existence d un critère de substitution - De la sévérité de la maladie - De son type DU MS & MAI 4 juillet

24 Dates d expiration des brevets BMP US EU Prévenar Interferon beta-1a Palivizumab Gardasil Pegfilgrastim Rituximab Adalimumab Cetuximab Infliximab Trastuzumab * Bevacizumab Darbepoetin alfa Etanercept EU: 10 ans d exclusivité, USA : 12 ans *UK Données de : Generics and Biosimilars Initiative Online DU MS & MAI 4 juillet

25 Biosimilaires d infliximab: Inflectra & Remsima Indications : - PR - SPA - Rhumatisme psoriasique - Psoriasis - Maladie de Crohn - RCH Démonstration de bioéquivalence à Rémicade (PK, PD) dans la PR et la SPA Démonstration d équivalence clinique à Rémicade (réponse ACR20) dans la PR DU MS & MAI 4 juillet

26 DU MS & MAI 4 juillet

27 Substitution Allemagne, Italie, Espagne, UK, Pas de substitution par des biosimilaires Hongrie, Norvège Système d appel d offres pour un médicament Substitution possible de filgrastim en Norvège en 2010 France LFSS 2014 : création d une liste de référence des biosimilaires Substitution par les pharmaciens en primoprescription selon la liste Sauf prescription explicite du prescripteur Selon le dossier pharmaceutique DU MS & MAI 4 juillet

28 Les préoccupations Un biosimilaire n est pas et ne peut être identique à son biologique de référence

29 Conclusion De petits changements peuvent induire des modifications cliniques substantielles La démonstration de similarité est suivie de près Quelle démonstration pour des molécules complexes, dans des maladies complexes et hétérogènes? Peut-on tout prévoir? Où mettre le curseur? Des biosimilaires moins chers Peut-on substituer? DU MS & MAI 4 juillet