La perception de la lumière chez les rongeurs

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1 La perception de la lumière chez les rongeurs O. DKHISSI-BENYAHYA INSERM U846 Département de Chronobiologie, Bron ComTech

2 Tout être vivant est soumis à des rythmes naturels Un rythme biologique se définit comme la variation périodique ou cyclique d une fonction particulière d un être vivant. Il peut-être d ordre: physiologique (battement cardiaque, activité élect. cérébrale) biochimique (synthèse moléculaire, hormonale ) comportementale (activité locomotrice, sommeil, migration)

3 Qu est ce qu un rythme biologique? Un rythme biologique est caractérisé par sa période (φ) : intervalle de temps séparant la survenue de deux phénomènes identiques sa phase (φ) : temps d un évènement par rapport à un temps de référence son amplitude : différence entre un extrême du cycle et le milieu moyen

4 Période des rythmes biologiques Ultradienne (< 20 h) Le sommeil paradoxal survient toutes les 90 minutes chez l'homme. Circadienne (20-28 h) Alternance veille-sommeil, température, sécrétions hormonales, métabolisme Infradienne (> 28 h) Reproduction Circannuelle (1 an) Rythmes comportementaux, rythmes endocriniens

5 Période des rythmes biologiques Rythme biologique Rythmes neuronaux Rythmes cardiaques Oscillations du calcium Oscillations biochimiques Cycle mitotique Veille/sommeil ; température Rythmes hormonaux Cycle ovarien Rythmes comportementaux Période s 1 s 1 s - 30 mn 1-20 mn 10 min - 24 h h 28 jours 1 an A Goldbeter (1997)

6 Le système circadien Cycle lumineux de l environnement Rétine Horloge endogène Sorties du système Cycle veille-sommeil cycle Sécrétions hormonales Reproduction Attention, apprentissage

7 Propriétés fondamentales des rythmes circadiens Générés de manière endogène Oscillations avec période proche de 24h Synchronisé par facteurs externes (zeitgebers) : chez les mammifères, la lumière est le plus puissant synchronisateur

8 Rythmes circadiens de différentes fonctions National Department of Health and Welfare, Report 1953

9 Siége de l horloge circadienne : noyau suprachiasmatique de l hypothalamus

10 Intégration de la lumière par le système photique

11 Une méthode simple pour étudier les rythmes circadiens Actogramme mesure les rythmes d activité locomotrice de rongeurs, à l aide d une cage munie d une roue (enregistre les tours de roue), ou de capteurs IR

12 Jours Actogramme simple / double plot lumière Obscurité D rythme journalier rythme circadien 24 h 48 h Alternance lumière/obscurité - court la nuit, presque pas le jour - L activité de l animal commence exactement au début de la nuit. Obscurité constante - L activité de l animal présente un rythme circadien avec une période différente de 24h

13 Entraînement du rythme de l activité locomotrice par la lumière CYCLE L/D ENTRAINEMENT DU RYTHME OBSCURITE CONSTANTE RYTHME EN LIBRE-COURS CYCLE L/D DECALAGE DU CYCLE + REENTRAINEMENT OBSCURITE CONSTANTE RYTHME EN LIBRE-COURS

14 Entrainement du rythme de l activité locomotrice à un nouveau cycle lumineux jours 100 Lux 10 Lux 1 Lux h 24h h Décalage de 6h du cycle LD + Diminution du niveau de lumière Décalage de 6h du cycle LD + Diminution du niveau de lumière

15 Entrainement du rythme de l activité locomotrice à un nouveau cycle lumineux Wildtype mouse Souris : animal nocturne 1lux 10 lux 100 lux Plusieurs jours pour se réentrainer à un nouveau cycle lumineux 100 lux : entrainement des rythmes En Animalerie : pour satisfaire aux exigences biologiques et comportementales des animaux, nécessité de contrôler L intensité lumineuse Les cycles lumière / obscurité Attention : rongeurs albinos plus sensible à la lumière

16 Effet d une stimulation lumineuse aigue cycle lumière-obscurité L/O O L O L Obscurité Lumièreconstante O O O O ENTREE rétine HORLOGE SCN SORTIES - Comportement - Sécrétions hormonales - Métabolisme jour * entraînement des rythmes endogènes Décalage de phase rythmes endogènes en libre cours

17 Courbe de réponse de phase à la lumière chez un rongeur nocturne en obscurité permanente A B C Exposition à la lumière Déphasages ( (hr hr) Avances 0 Retards A Jour biologique B C Nuit biologique Temps Circadien (h) Remise à l heure de l horloge biologique en réponse à un stimulus

18 Régulation par la lumière des mécanismes moléculaires de l horloge centrale du SCN

19 Une stimulation lumineuse induit le gène mper1 and modifie la phase de son expression dans le SCN Retard de phase (Shigeyoshi et al., 1997)

20 Photorécepteurs mis en jeu

21 Photorécepteurs de la rétine répondant à la lumière cone bâtonnet SCN lumière Ganglionnaire à mélanopsine

22 Photorécepteurs chez l homme cône S 437 nm Mel 480 nm bâtonnet Cône M 498 nm 533 nm Cône L 564 nm 1 absorbance relative longueur d onde (nm) UV lumière visible IR

23 Photorécepteurs chez la souris Cône UV Rod Cône M 1 Mel Relative absorbance Hamster syrien = bâtonnets, cônes M Rat = bâtonnets, cônes M, cônes UV Souris = bâtonnets, coexpression de cônes M et UV

24 Souris déficientes d visuelles Dégénerescence progressive des bâtonnets : souris rd/rd Souris transgénique sans bâtonnets : rdta Souris transgénique sans bâtonnets et sans cônes : rdta/cl, rd/rd cl

25 Souris déficientes visuelles rdta - rd/cl - rdta/cl +/+ rdta rdta/cl 0 Heures Augmentation de l intensité lumineuse Days wild type 24 Le décalage de phase comportemental et l induction de FOS dans le SCN ne sont pas affectés

26 La photoréception circadienne met en jeu uniquement les bâtonnets, les cônes et les ganglionnaires à mélanopsine Pupillary reflex X X X TRIPLE K.O. Güler et al. Nature 2008

27 Conclusion 1 Les êtres vivants vivent dans un environnement périodique. Les horloges circadiennes et les rythmes qu'elles contrôlent, permettent aux organismes de mieux s'adapter à ces rythmes environnementaux. Les rythmes circadiens sont : Générés de manière endogène Oscillations avec période proche de 24h Synchronisés par facteurs externes (zeitgebers) : la lumière est le plus puissant synchronisateur

28 Conclusion 2 La lumière nécessaire à l horloge biologique. Permet la synchronisation aux 24h. Expression de rythmes biologiques appropriés (synthèse hormonale, température, expression de gènes.). Une exposition insuffisante (pas assez de lumière) ou inappropriée (pas au bon moment) peut conduire à l apparition de troubles. En laboratoire : nécessité de contrôler L intensité lumineuse Les cycles lumière / obscurité

29 Merci de votre attention

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31 Les cellules ganglionnaires à mélanopsine sont l unique relais de l information provenant des cônes et bâtonnets Behavioural response (Hatori et al., PlosOne 2008, Güler et al. Nature 2008)

32 Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne

33 EFFET DE LA LUMIERE SUR LE COMPORTEMENT, LA MELATONINE ET L EXPRESSION DE GENES OBSCURITE LUMIERE Photorecepteurs? SCN * Pas de décalage de phase Pas d induction de gènes Rythme de la mélatonine Décalage de phase Induction de gènes Suppression de la mélatonine