Évaluation de la Sécurité du Médicament et Autres Produits de Santé. 1 Laboratoire de Toxicologie et Hygiène appliquée, Université Bordeaux 2

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1 Évaluation de la Sécurité du Médicament et Autres Produits de Santé 1 Laboratoire de Toxicologie et Hygiène appliquée, Université Bordeaux 2

2 Les grandes étapes du développement Autorisation de Mise sur le Marché d un médicament Développement Pré Clinique 2-4 ans Développement Clinique 4-6 ans 2

3 Les grandes étapes du développement Développement Pré Clinique Etudier: Activité / Effets Indésirables du Médicament - Dose Active - Dose Toxique - Cible Thérapeutique - Cible de la Toxicité 3

4 Les 3 Critères d évaluation 3 critères Q/S/E Qualité Sécurité Efficacité Aspect Risque Aspect Bénéfice Évaluation du rapport Bénéfice / Risque du Médicament Bénéfice(s): Intérêt thérapeutique Risque(s): Effets indésirables dans les conditions normales d utilisation Toxicité de la molécule 4

5 Les 3 Critères d évaluation ESSAIS PRE CLINIQUES OBJECTIF GENERAL Récolter un maximum d informations (Efficacité / Sécurité) pour le passage aux études cliniques chez l Homme Mise en place d études de Pharmacologie Pharmacocinétique Pharmacologie de sécurité Toxicocinétique Toxicologie Efficacité Sécurité La dose la (+) efficace avec le (-) d effet toxique

6 Développement Pré Clinique La Sécurité

7 1) La Pharmacologie de Sécurité Rechercher des effets pharmacologiques indésirables potentiels d une substance sur les fonctions physiologiques vitales après une exposition à des doses thérapeutiques ou supérieures. Explorer les effets sur les fonctions: - Système Nerveux Central - Système Cardiovasculaire - Système Respiratoire Avant toute administration à l Homme Approche rationnelle se basant sur les études de pharmacologie - Choisir le bon modèle (susceptibilité, sensibilité, reproductibilité) - Dans certains cas, explorer fonction rénale, la fonction hépatique et l état du tractus gastro-intestinal. - Tester le composé parent ou ses métabolites majeurs susceptibles d atteindre la circulation systémique

8 2) La Toxicocinétique Décrire l exposition systémique chez l animal en relation avec la dose Absorption/Distribution/Métabolisme/Elimination Décrire l évolution de cette exposition dans le temps conc. La Toxicocinétique va permettre de: Mieux comprendre les données de toxicité Détermination des métabolites, accumulation, Affiner le choix des espèces à utiliser lors des études de toxicité Affiner le choix des doses pour les études de toxicité tps La Toxicocinétique est réalisée tout au long des études de toxicité: Dose unique Dose répétées Génotoxicité Reprotoxicité Potentiel carcinogène 8

9 3) La Toxicologie Objectif Déterminer la marge de sécurité d'emploi du Médicament Identifier les effets toxiques (symptômes) Identifier les organes cibles Identifier une relation dose / effet Identifier une relation de toxicité avec la voie d exposition Mettre en évidence une réversibilité des effets Identifier les paramètres à mesurer pour suivre la toxicité 9

10 Intensité de l Effet Toxique Intensité de l Effet Toxique 3) La Toxicologie Effets Toxiques Notion de dose-effet Notion de seuil toxique Dose (mg/kg) Dose (mg/kg) Lésions : 10

11 3) La Toxicologie Tests de Toxicité Principe Exposer des animaux (petits groupes à de fortes doses ) pour évaluer un risque chez l homme (grands groupes et faibles doses) Difficulté d extrapolation des doses Différences inter-espèces de sensibilité aux médicaments Expression de la dose? mg- g/m 2 mg- g/kg 11

12 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité Pas de schéma standard mais LIGNES DIRECTRICES Toxicité par administration unique Toxicité par administration réitérée Toxicité sur les fonctions de reproduction Génotoxicité - Pouvoir cancérogène Tolérance locale Choix des espèces animales Différentes voies d administration Doses / effet, doses létales Durée d observation Critères d observation 12

13 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité a- Toxicité par administration unique (toxicité aiguë) Principe «étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et de leur apparition dans le temps après administration unique d une substance ou d une association de substances» Objectif - Connaître symptomatologie / exposition massive - Connaître les niveaux de dose DMT (dose maximale tolérée) DML (dose minimale létale) 13

14 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité b- Toxicité par administrations réitérées Objectif - Expositions répétées / faibles doses (toxicité cumulative) - Altérations fonctionnelles et / ou anatomo-pathologiques (organes cibles) - Conditions de l apparition - Limite d innocuité expérimentale : NOAEL No Observed Adverse Effect Level 14

15 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité b- Toxicité par administrations réitérées Doses utilisées Une dose faible (effet pharmacologique recherché) Une dose forte (suffisante pour observer l effet toxique) DMT, dose limite (Généralement 1g/kg/j) Une dose intermediaire (moyenne entre forte et faible doses) Espèce utilisèes Deux espèces mammifères dont une non rongeur Dans chaque espèce: mâle et femelle Durèe du test et voie d administration Durée dépend de la durée de l utilisation thérapeutique Voie d administration identique à celle utilisée en thérapeutique Evaluer l effet au niveau du site d administration 15

16 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité b- Toxicité par administrations réitérées Durée du test En support des essais cliniques (E.C.) Durée de l essai clinique Durée requise pour l étude de toxicité par administrations réitérées Rongeurs Non Rongeurs Jusqu a 2 sem. 2 sem. 2 sem. Entre 2 sem. et 6 mois Identique à l E.C. Identique à l E.C. Au dela de 6 mois 6 mois 9 mois 16

17 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité c- Toxicité sur les fonctions de reproduction (reprotoxicité) Objectif Mettre en évidence un effet, quel qu il soit, sur la reproduction chez les mammifères: - Effet sur la fertilité masculine - Potentiel toxique chez les femelles gravides, allaitantes - Répercussion sur le développement embryonnaire Reproduction et fertilité Segment I Embryo-foetotoxicité Segment II Péri-post natalité Segment III Mâles et Femelles exposés avant l accouplement Exposition femelles gestantes Etude de la délivrance, Etat à terme, Survie des nouveau-nés, Développement des nouveau-nés 17

18 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité d- Pouvoir Mutagène (mutagenèse) Objectif - Détecter les produits possédant des propriétés mutagènes - Détecter le type de dommages BATTERIE de 3 Tests Tests des mutations génétiques sur bactéries souches bactériennes validées pour la détection de divers types de mutations Tests in vitro pour mesurer des aberrations chromosomiques, des effets clastogènes lignées de cellules de mammifères Tests in vivo pour mesurer des lésions génétiques (activation métabolique) aberrations chromosomiques dans les cellules de la MO chez le rongeur 18

19 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité e- Pouvoir Cancérogène (cancérogenèse) Objectif - Détecter les produits possédant des propriétés cancérogènes - Détecter le type de dommages Analogie chimique étroite avec composés reconnus cancérogènes Produits ayant provoqué des manifestations suspectes (administration réitérée) Produits ayant donné des résultats douteux aux tests de mutagénèse Substances entrant dans la composition de médicaments susceptibles d être régulièrement administrés au cours d une partie substantielle de la vie Durée traitement 6 mois Traitement intermittent mais répété (rhinite, dépression, anxiété ) 19

20 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité e- Pouvoir Cancérogène (cancérogenèse) BATTERIE de 2 Tests Etude in vivo de cancérogenèse Etude de cancérogenèse à long terme / rongeur ET à court terme / rongeur Transgénique OU Etude de cancérogenèse à long terme / autre espèce rongeur Essais non nécessaires si: - Traitements courts et rares (anesthésiques, produits de contraste) - Pathologies graves sans alternative thérapeutique - Espérance de vie faible (< 2 à 3 ans) 20

21 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité f- Tests de Tolérance locale (tox. Cutanée, oculaire, muqueuses) Objectif: Evaluer le potentiel irritant, corrosif ou sensibilisant après administration locale Produits concernés - Crèmes, lotions, pommades - Collyres, pommades ophtalmiques - Suppositoires, ovules Tests chez l animal Test d irritation cutanée de Draize Tests de sensibilisation cutanée Test d irritation oculaire de Draize 21

22 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité f- Tests de Tolérance locale - Méthodes alternatives Irritation oculaire Test HET-CAM : Exposition d une membrane chorio-allantoïde d un œuf embryonné (œuf de poule) EYE - Test : Matériel synthétique de protéines végétales reproduisant le phénomène biochimique au niveau des protéines cornéennes Irritation cutanée Testskin : méthode in vitro / peau humaine reconstituée 22

23 3) La Toxicologie - Les tests de Toxicité g- Tests de Sensibilité cutanée (dermatite de contact) - Test de maximisation chez le cobaye - Test de Buehler 2 méthodes de référence cobaye - LLNA Local Lymph Node Assay - MEST Mouse Ear Swelling Test 2 méthodes de référence souris 23

24 DEVELOPPEMENT PRE CLINIQUE Pré requis au niveau de la Qualité «Caractérisation» du Produit Pré requis pharmaco-toxicologiques Données d activité (dose / effet, pharmacocinétique, cible) Données de sécurité (dose / effet, toxicocinétique, toxicité aiguë, chronique ) Passage à l homme DEVELOPPEMENT CLINIQUE 24

25 Développement Clinique La Sécurité

26 Développement clinique Objectif Déterminer l activité et l utilisation thérapeutique (Efficacité) Déterminer la «tolérance» (Sécurité) Phase I Phase II Phase III Etudes de pharmacologie chez l Homme Etude d exploration thérapeutique Etude de confirmation thérapeutique Phase IV Etude d utilisation thérapeutique 26

27 Développement clinique - 1) La Phase I Phase I Première administration du Médicament à l Homme Etudes de pharmacologie chez l Homme Volontaires sains Objectifs Evaluer la toxicité à court terme (DMT) en prise unique ou répétée Etude de la pharmacocinétique / animal Etude de pharmacodynamie - Apporter des renseignements sur les doses efficaces et sur les effets secondaires - Aide a la détermination des posologies à appliquer pour les phases suivantes 27

28 Développement clinique - 2) La Phase II Phase II Première administration à un patient (effectif limité et homogène) Etude d exploration thérapeutique Patients "Homogènes" Malades Volontaires sains Objectifs Rechercher l efficacité thérapeutique Etablir la relation dose / effet Optimiser de la voie d administration Affiner les paramètres pharmacocinétiques Affiner les études de pharmacodynamie Posologie optimale (dose et rythme d administration) pour Phase III 28

29 Développement clinique - 3) La Phase III Phase III Administration aux patients (effectif important) Etude de confirmation thérapeutique Patients "Hétérogènes" Objectifs Démontrer le bénéfice thérapeutique Préciser les indications Doses Modalités d administration contre-indications effets secondaires / effets indésirables Études comparatives Médicament ayant une efficacité reconnue (traitement de référence) Placebo Données historiques (évolution maladie) 29

30 Développement clinique - 4) La Phase IV Phase IV Administration aux patients après l autorisation du médicament Etude d utilisation thérapeutique Patients "Hétérogènes" Objectifs Mettre en évidence des effets indésirables plus rares Améliorer les posologies recommandées Améliorer la compréhension du rapport bénéfice / risque Etudes comparatives d efficacité en mesurant le bénéfice thérapeutique sur un signe différent Etudes de morbidité / mortalité Epidémiologie 30

31 Développement clinique - Bilan des études Type d étude D après: European Medicines Agency General Considerations for Clinical Trials (ICH Topic E8 ; 1998) Utilisation Thérapeutique Confirmation Thérapeutique Exploration Thérapeutique Pharmacologie Humaine I II III IV Phases du développement

32 Bilan: du développement vers l AMM Molécules Recherche Développement Etudes pré cliniques Phase I Phase II Phase III Enregistrement AMM Phase IV 32

33 Bilan: du développement vers l AMM 10 à 15 ANS Dizaines de milliers de molécules testées Milliers d animaux utilisés Milliers de personnes Impliquées dans les essais cliniques Coût du développement Plusieurs centaines de millions d euros 33

34 Dispositifs Médicaux et Autres Produits de Santé

35 Définition Instrument Appareil accessoires / logiciels Équipement Produit (sauf produits d origine humaine) Art. L , R et R Destinés à une utilisation chez l homme à des fins médicales Exemple Maîtrise de la conception Administration de médicaments Utilisation: Diagnostic, Prévention, Contrôle, Traitement ou Atténuation d une maladie, d une blessure ou d un handicap Utilisation: Etude, Remplacement ou modification de l anatomie ou d un processus physiologique 35

36 Aspect Réglementaire - Mise sur le Marché Pour une importation, une mise sur le marché et une utilisation Certificat (fabricant ou organisme habilité par Agence du Médicament) Performances Conformité aux exigences de sécurité et de santé Le DM ne doit pas compromettre: L'état clinique et la sécurité des patients, La santé et la sécurité des utilisateurs ou d'autres personnes, La sécurité des biens. Lors de sa conception et sa construction : Non toxicité, biocompatibilité Contamination microbienne, emballage, étiquetage Réduction des risques électriques, mécaniques, thermiques 36 Articles: R à 24

37 Aspect Réglementaire Étiquetage 37

38 Évaluation de la Sécurité du Médicament et Autres Produits de Santé Nécessité de Santé publique (imposée par le Code de Santé publique) Ne s arrête pas à la Mise sur le Marché Toxicovigilance / Pharmacovigilance Si toxicité avérée lors de l usage Retrait du médicament ou du DM 38

39 Fin