Apports des biopsies bronchiques et du LBA dans l asthme sévère de l enfant. J. de BLIC

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Luc Cloutier
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1 Apports des biopsies bronchiques et du LBA dans l asthme sévère de l enfant J. de BLIC

2 Différents phénotypes d asthme sévère chez l enfant Persistance de symptômes sans obstruction bronchique Exacerbations Symptômes chroniques Obstruction bronchique persistante ± fixée Avec symptômes Sans symptômes

3 Inflammation et Remodelage Comment l évaluer? Que sait on de l inflammation et du remodeling? Que sait on des relations structures / fonctions / symptômes? Quelle est la précocité de ces phénomènes?

4 Outils disponibles Direct Invasif Indirect Non invasif Biopsie endobronchique LBA Sang : NFS (Eo), ECP Expectoration induite (Eo) NO exhalé Condensat exhalé Hyperréactivité bronchique TDM

5 Indications de la FB dans l asthme Indications cliniques Trouble de ventilation persistant, bronchorrhée Asthme sévère Dg différentiel : CE, Séquelle grave de virose, DBP, dyskinésie des cordes vocales Evaluation de l inflammation et du remodelage des VA Pas d indication pour recherche uniquement!

6 Tolérance de la FB chez l asthmatique Sous anesthésie générale (sevoflurane, propofol) Risques Désaturation Bronchospasme, laryngospasme Habituellement bien tolérée Prévention des effets secondaires : Nébulisation de β2agoniste avant l examen Bonne anesthésie locale des CV avec lidocaïne

7 Inflammation et Remodelage Comment évaluer? Que sait on de l inflammation et du remodeling? Que sait on des relations structures / fonctions / symptômes? Quelle est la précocité de ces phénomènes?

8 Evaluation de l inflammation : population Enfants avec asthme sévère Obstruction bronchique persistante (VEMS < 80%) Malgré traitement: 800 mcg/d BDP ou équivalent LABA Test aux corticoïdes négatif (modif VEMS <15% après 2 sem à 2 mg/k/j de prednisone) 2 groupes selon les symptômes; 13 (groupe S) symptômes persistants 15 (groupe PS) peu de symptômes de Blic J, JACI 2004

9 Caractéristiques des 28 enfants Symptomatiques Peu Symptomatiques p n Sex ratio M/F 12/3 6/7 p=0.06 Age (a) 13.3 (.1-15).4 ( ) =0.05 Age début (a) 1 (0.5-2) 1.5 (1-2) NS Durée de l asthme (a) 12.7 (9-14) 9.4 (8-.5) NS Nombre d exacerbation /an 0 (0-2) 5 (5-7) p <0.001 Durée de la CSI (a) 6 (3-9) 5 (4-7) NS Dose de CSI (mcg.j -1 ) 00 (800-00) 00 (800-00) NS VEMS (% prédit) 75 (69-77) 73 (65-76) NS DEM (% prédit ) 48 (36-53) 48 (32-57) NS IgE totales(ku/l) 60 (19-93) 249 (1-722) NS TC ou RAST + (n) 11 NS de Blic J, JACI 2004

10 Formule cytologique du LBA % 35 p<0,05 ns ns ns PS S PS S PS S PS S Lymphocytes Neutrophiles Eosinophiles C. Epithéliales

Compte de PNE et PMN intra épithéliaux Eosinophiles cell/mm 14 12 8 6 4 2 p< 0.

11 Compte de PNE et PMN intra épithéliaux Eosinophiles cell/mm p< Neutrophiles cell/mm p< PS S 0 PS S de Blic J, JACI 2004

12 ECP and élastase neutrophilique dans le LBA ECP mg/ml 60 p< 0,01 ns Elastase ng/ml PS S PS S 0 de Blic J, JACI 2004

13 IL-4, IL-5 et IFNγ dans LBA IL-4 IL-5 2,6 2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1, pg/ml PS ns ns S Dans les 2 groupes, l inflammation de type Th2 persiste entre les exacerbations IFNγ 2 0 pg/ml 27, , , ,5 7,5 5 2,5 0 PS PS p= 0.03 S S IFNγ pourrait avoir un rôle modulateur dans la réponse inflammatoire locale de Blic J, JACI 2004

14 Relation PNE - eno - Symptômes Eoinophilic score (%) 0 r=0.67 p= FE NO (ppb) Corrélation plus forte chez les enfants symptomatiques persistants Payne et al, AJRCCM 2002

15 Inflammation dans l asthme léger à modéré 23 enfants (4-13 ans) - 9 asthme léger/modéré (A) - 6 atopique sans asthme (ANA) - 8 contrôles (C) FB avec LBA et BB PNE chez A et ANA vs C Pas de différence pour PNE entre A et ANA corrélation positive PNE / symptômes Barbato A, AJRCCM 2003

16 Enumération des mastocytes par anti-cd117 (c-kit) marquant récepteur transmembranaire tyrosine kinase x5 x MC biopsie ckit/mm 2 MC ASM ckit/mm 2 MC biopsie Giemsa/mm 2 x40

17 Mastocytes et asthme sévère p=0.003 p=0.005 mastocytes ckit/mm mastocytes ASM/mm Symptomatique Peu symptomatique Symptomatique Peu symptomatique Surface biopsie Muscle lisse (ASM)

18 Mastocytes et asthme sévère Le nombre de mastocytes sur les biopsies et sur les ASM est corrélé avec Le nombre annuel d exacerbations Le nombre de PNE sous muqueux L épaisseur de la MB (mais pas surface ASM, structures vasculaires) Le taux de TNFα dans LBA Pas de différence entre Atopique et non atopique Obstruction bronchique ou non Obs+ Obs- Obs+ Obs- 0 - biopsie ASM

19 Inflammation et Remodelage Comment évaluer? Que sait on de l inflammation et du remodeling? Que sait on des relations structures / fonctions / symptômes? Quelle est la précocité de ces phénomènes?

20 Principales anomalies associées au remodelage des VA 1. Fibrose sous épithéliale avec dépôt de collagène Epaississement de la membrane basale 2. Hypertrophie/hyperplasie du muscle lisse 3. Hyperplasie myofibroblastique 4. Angiogénèse 5. Hypertrophie des glandes à mucus

Epaississement de la MB 31 enfants avec asthme sévère Symptomatiques malgré CSI et LABA Test au corticoïdes 2 sem plus tard : FB avec BB RBM, PNE par AC anti MBP MB (µm) 15 5 0 Asthme

21 Epaississement de la MB 31 enfants avec asthme sévère Symptomatiques malgré CSI et LABA Test au corticoïdes 2 sem plus tard : FB avec BB RBM, PNE par AC anti MBP MB (µm) Asthme Léger adulte Asthme sévère adulte Asthme enfant Contrôle adulte Contrôle enfant Epaisseur de la MB non corrélée à l âge, durée de l asthme, sévérité de l asthme, EFR Payne D, AJRCCM 2001

22 Epaississement de la MB 23 enfants (4-13 ans) - 9 asthme léger/modéré (A) - 6 atopique sans asthme (ANA) - 8 contrôle (C) FB avec LBA et BB Pas de différence pour RBM entre A et ANA Barbato A, AJRCCM 2003

23 Autres marqueurs du remodelage Barbato A, AJRCCM 2003

24 Remaniements structuraux et asthme sévère p=0.009 p=0.007 Hypertrophie ASM (surface) Surface ASM (%) Pas d obstruction Obstruction Distance MB - ASM (µm) Pas d obstruction Obstruction Hypertrophie ASM (distance MB-ASM) p=0.03 p= Hyperplasie myofibroblastique (MLCK) MLCK (nombre de cell positive /mm 2 ) CD 31 (nombre de sections positives) Angiogénèse (structure vasculairre CD31+) Pas d obstruction Obstruction Pas d obstruction Obstruction I. Tillie Leblond Allergy 2008

25 Angiogénèse et obstruction bronchique CD 31 + (n) VEMS (%) I. Tillie Leblond Allergy 2008

Muscle lisse et obstruction bronchique Surface ASM (%) 45 40 35

002 20 15 5 30 40 50 60 70 80 90 0 1 VEMS (%) distance RBM-ASM

26 Muscle lisse et obstruction bronchique Surface ASM (%) r =- 0.6 p= VEMS (%) distance RBM-ASM (µm) r= 0.5 p=0.007 VEMS (%) I. Tillie Leblond Allergy 2008

27 Inflammation Persistante Remodelage Obstruction fixée? Facteurs Génétiques

28 Au cours de l asthme sévère de l enfant Les enfants symptomatiques Augmentation intra épithéliale des PNE et PMN Augmentation des MC et des MC dans le muscle Les enfants ayant une obstruction intercritique Epaississement MB (but non différent) Plus de ASM, plus de myofibroblastes, plus de structures vasculaires

29 Inflammation et Remodelage Comment évaluer? Que sait on de l inflammation et du remodeling? Que sait on des relations structures / fonctions / symptômes? Quelle est la précocité de ces phénomènes?

30 Les enfants symptomatiques ont une altération des EFR dès l âge de nourrissons siffleurs suivis jusqu à 5 ans 300 p < 0,01 15 p < 0,001 V maxcrf (ml/s) RVAs (hpa/l/s) transitoires persistants 0 16 mois 0 5 ans Delacourt et al. AJRCCM 2001

31 Evolution des EFR Persistent Persistant Intermittent Asymptomatic Asymptomatique Delacourt C PLOSone 2007

32 Absence d épaississement de la MB 53 enfants de moins de 24 mois 16 obstruction réversible 22 obstruction non réversible 15 pas d obstruction Pas de différence entre les groupes Epaisseur MB Infiltration PNE Atopie RMB (µm) Saglani AJRCCM Atopique Non atopique

33 Remodeling et infiltration PNE avant 5 ans 40 enfants de 7-57 mois 16 siffleurs confirmés (CW) 14 siffleurs rapportés (RW) contrôles Bronchoscopie Epaisseur MB Infiltration PNE Pas de différence entre siffleurs atopiques et non atopiques pour épaisseur MB et infiltration PNE Saglani AJRCCM 2007

34 L évaluation de l inflammation et du remodelage est possible chez le nourrisson 11 mois Asthme chez sœur et père 1 er épisode 5 mois Exacerbation >1/mois Wheezing persistant malgré néb budesonide Rx X Nl TC DP 2mm EFR: Vmax FRC : 24%

35 Inflammation précoce

36 Remodeling précoce MB A S M Glande à mucus

37 Conclusions (1) Les différents phénotypes cliniques d asthme sévère sont probablement corrélés à des phénotypes "histologiques différents. Implications thérapeutiques??? Chez un enfant symptomatique avec inflammation sur les BB augmenter la pression trt anti-inflammatoire Chez un enfant peu symptomatique avec remodelage important l augmentation de la pression anti-inflammatoire peut être plus délétère que bénéfique Mais

38 Conclusions (2) Chez l enfant d âge préscolaire L épaississement de la MB et l infiltration PNE est présente chez l enfant d âge préscolaire. Ces modifications surviennent conjointement aux anomalies fonctionnelles L absence de relation avec l atopie suggère que le remodelage peut survenir parallèlement à l inflammation Il y a potentiellement une fenêtre d opportunité thérapeutique

39 Merci à Paris Sce Pneumologie Pierre Scheinmann Sabine Rioux Paris Sce d Anatomopathologie Lille Unité INSERM 774 Isabelle Tillie Leblond Philippe Gosset André Bernard Tonnel Francis Jaubert

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