Surcharges en fer. Iron overload. Dossier thematique. Resume. Abstract. Les surcharges en fer concernent au premier plan l hepatogastroenterologue.

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1 Dossier thematique Surcharges HEPATO doi: /hpg Iron overload Pierre Brissot, Olivier Loreal CHU Pontchaillou, centre de reference des rares d origine genetique, service des maladies du foie, Inserm UMR U- 991, 2, rue Henri-Le-Guilloux, Rennes Cedex 9, France <pierre.brissot@univ-rennes1.fr> Resume Les concernent au premier plan l hepatogastroenterologue. En effet, le foie joue un r^ole majeur dans la regulation du metabolisme du fer, mais constitue aussi une cible privilegiee de la surcharge. Quant au tube digestif, il represente la seule voie d entree du fer dans l organisme. Un deficit en hepcidine explique l exces (avec hypersideremie, augmentation de la saturation de la transferrine et surcharge parenchymateuse) dans nombre de situations genetiques (hemochromatoses de types 1, 2 et 3), mais contribue aussi a l exces de situations acquises (alcool). Le deficit d activite de la ferroportine (hemochromatose de type 4) correspond a une surcharge genetique avec normo- ou hyposideremie et surcharge macrophagique predominante. Gr^ace a la clinique, aux dosages biochimiques, a l imagerie (IRM) et aux tests genetiques, le diagnostic des peut ^etre le plus souvent obtenu de maniere non invasive. La chelation orale du fer a transforme le traitement des hematologiques et pourrait trouver une place, bien que limitee, dans le traitement des genetiques. La modulation des niveaux d hepcidine represente une voie therapeutique innovante appelee a se substituer, dans un avenir qui reste a definir, aux saignees. n Mots cles : surcharge, hemochromatose, hepcidine, ferroportine, ferritine, chelation, foie Abstract Iron overload management is one of the hepatogastroenterologist tasks. Indeed, the liver plays a major role in the regulation of iron metabolism but is also a primary target of iron overload. As for the tract, it is the only entry route of iron into the body. Hepcidin deficiency explains iron excess (with increased serum iron, increased transferrin saturation and parenchymal overload) in many genetic situations (hemochromatosis types 1, 2 and 3) but also contributes to excess iron in acquired situations (alcohol). rroportin activity deficiency (hemochromatosis type 4) is a genetic iron overload with normal or low serum iron (and transferrin saturation) and preferential iron deposition within macrophages. Through clinical examination, biochemical assays, imaging techniques (MRI) and genetic testing, the diagnosis of iron overload may be most often obtained non-invasively. Oral iron chelation has transformed the treatment of hematological iron overload and could find a place, although limited, in the treatment of genetic iron excess. Pour citer cet article : Brissot P, Loreal O. Surcharges. Hepato Gastro 2011 ; 18 : doi : /hpg HEPATO- 413

2 HEPATO Dossier thematique Manipulation of hepcidin levels represents an innovative therapeutic approach designed to replace, in the future, bleeding therapy. n Key words: iron overload, hemochromatosis, hepcidin, ferroportin, ferritin, chelation L es concernent un vaste domaine pathologique qui depasse le seul champ de la discipline hepato. Il est cependant important que le specialiste hepato-gastroenterologue : puisse apprehender au mieux la prise en charge des patients, voire exercer un r^ole de referent dans cette prise en charge ; dispose d une vision globale actualisee de la physiopathologie, du diagnostic et du traitement de la surcharge martiale. Le champ des Surcharges genetiques Largement dominees en frequence dans les populations de race blanche par l hemochromatose liee au gene HFE, elles concernent egalement plusieurs autres entites qui, bien que rares ou exceptionnelles, peuvent se rencontrer sans reelle distinction d origine ethnique (figure 1). Fortes Transfusions (anémies chroniques) Apport parentéral de fer Surcharges acquises liee au gene HFE Elle est en rapport avec une mutation du gene HFE localise sur le chromosome 6, denommee C282Y (nouvelle nomenclature : p.cys282tyr). De transmission recessive, deux mutations C282Y sont donc necessaires a son expression phenotypique. Il est desormais bien etabli que l homozygotie C282Y est une condition necessaire mais non suffisante a cette expression [1]. Il a ete ainsi rapporte qu une surcharge pathologique ne surviendrait que chez environ 1 % des femmes et chez 28 % des hommes homozygotes [2]. La maladie hemochromatosique a donc une prevalence nettement inferieure a celle de l homozygotie C282Y, laquelle est estimee en moyenne a trois sujets sur Des mutations mineures du gene HFE existent mais ne peuvent, seules, rendre compte d un phenotype hemochromatosique clinique. C est le cas, tout particulierement, de la mutation H63D (p.his63asp) qui correspond a un polymorphisme et n a donc pas de signification pathologique. Associee a la mutation C282Y (heterozygotie composite) elle peut, tout au plus, entraîner une elevation legere des parametres seriques martiaux [3]. Modérées Alcoolisme Polymétabolisme Cirrhose Porphyrie Cutanée Tardive Surcharges génétiques Fréquente Hémochromatose Type 1 (mutation HFE) Rares.Hémochromatose Type 2 (juvénile) (mutations hémojuvéline ou hepcidine).hémochromatose Type 3 (mutations RTF2).Hémochromatose Type 4 (mutations ferroportine).acéruloplasminémie Héréditaire Figure 1. Principales causes de ; RTF2 : recepteur de la transferrine de type HEPATO-

3 Dossier thematique Mise-au-point L homozygotie C282Y n entraîne qu inconstamment une surcharge. La recherche de la mutation H63D est sans inter^et diagnostique Les hemochromatoses non liees au gene HFE de type 2 Elle correspond al hemochromatose juvenile, qui touche les adolescents ou adultes de moins de 30 ans et atteint particulierement le cœur et les glandes endocrines (notamment, l axe hypothalamo-hypophysaire. Elle est liee a des mutations des genes codant l hemojuveline (chromosome 19) [4] ou l hepcidine (chromosome 1) [5]. Son mode de transmission est recessif. de type 3 En rapport avec des mutations du gene du recepteur de la transferrine de type 2 (RTF2) (chromosome 7) [6], elle peut donner lieu un tableau hemochromatosique mimant soit l hemochromatose de type 1 (sujet adulte) soit celle de type 2 (hemochromatose juvenile). Son mode de transmission est recessif. de type 4 Due a des mutations du gene SLC40A1 (chromosome 2) codant la ferroportine [7, 8], cette entite est nettement moins rare que les hemochromatoses de types 2 et 3. Denommee aussi maladie de la ferroportine, et seul type d hemochromatose a transmission dominante, elle correspond, dans sa forme la plus frequente (dite forme A), a une hyperferritinemie avec normalite (voire baisse) des taux de fer et de saturation de la transferrine plasmatiques, surcharge a dominante macrophagique et expression clinique mineure dans l ensemble [9]. Aceruloplasminemie hereditaire Les mutations du gene de la ceruloplasmine (chromosome 3) [10] agissent par l effondrement de l activite ferroxydasique de cette proteine. Il en resulte une surcharge viscerale avec hyperferritinemie, hyposideremie, baisse de la saturation de la transferrine, anemie et, donnee tres orientante, la survenue de signes neurologiques. La maladie de la ferroportine est la plus frequente des hemochromatoses non liees au gene HFE Surcharges acquises (figure 1) Surcharges majeures Elles s observent avant tout dans les affections hematologiques requerant des transfusions a repetition, telles, chez le sujet ^age, les syndromes myelodysplasiques (par exemple, anemie sideroblastique) et, chez le sujet jeune, la b^eta-thalassemie majeure ou la drepanocytose. Surcharges moderees ou mineures Elles concernent quatre situations principales : les hepatopathies chroniques surtout lorsqu elles sont severes (cirrhose) et d origine nutritionnelle (alcoolique et/ou dysmetabolique) ; le syndrome polymetabolique ; la porphyrie cutanee tardive ; la supplementation excessive qu elle soit orale et/ou parenterale, notamment dans le contexte de la pratique d un sport d endurance de haut niveau. Des facteurs genetiques et acquis, s ils sont associes, peuvent naturellement se potentialiser pour le developpement d une surcharge. La physiopathologie des Mecanismes sous-tendant le developpement de la surcharge Rappel sur le r^ole cle de la balance hepcidine-ferroportine [11] L hepcidine est un peptide de regulation du metabolisme du fer [12]. Produite essentiellement par le foie [13], elle circule dans le courant sanguin puis se couple, au niveau de l enterocyte duodenal et du macrophage splenique, a sa cible qu est la ferroportine et provoque, apres internalisation, sa degradation intracellulaire [14]. Cette degradation de la proteine exportatrice du fer a partir des cellules aboutit a une entrave a la sortie du fer dans le courant sanguin et donc a une hyposideremie. C est le mecanisme «compensateur» qui se produit chaque fois que la charge de l organisme s eleve. En effet, cette augmentation de la charge entraîne une augmentation de production de l hepcidine par le foie et donc, en cascade, une baisse de l activite ferroportine d export du fer. A l inverse, si la charge de l organisme diminue, il se produit une baisse de la production d hepcidine hepatique suivie d une hypohepcidinemie et, du fait d un defaut de degradation intracellulaire de la ferroportine, d une stimulation de l activite d export de la ferroportine aboutissant a une augmentation «correctrice» de la sideremie. HEPATO- HEPATO 415

4 HEPATO Dossier thematique Au cours des genetiques Deux mecanismes opposes sont en cause, rendant compte de l expression phenotypique bien differente des deux grands types de respectivement concernes (figure 2) [15]. Surcharges par augmentation de l activite d export cellulaire du fer de la ferroportine Elles correspondent, en fait, au cadre des genetiques par hepcidinodeficience. Ainsi, que l on soit dans l hemochromatose de types 1, 2 ou 3, les mutations en cause (respectivement, C282Y, hemojuveline, hepcidine, RTF2), conduisent, par une cascade moleculaire de mieux en mieux comprise, a une baisse de synthese de l hepcidine par le foie. C est cette baisse d origine genetique de l hepcidinemie qui est a l origine du developpement de l exces dans ces Déficience en Hepcidine r plasmatique (r Non Lié à la Transferrine) diverses affections. En effet, l hypohepcidinemie est a l origine d une hypersideremie elle-m^eme responsable, par l intermediaire d une elevation du taux de saturation de la transferrine, de l apparition dans le plasma d une forme speciale de fer dite fer non lie a la transferrine (FNLT). Or, le FNLT est tres avidement capte par les cellules parenchymateuses, en particulier les hepatocytes, les cellules pancreatiques et les cellules cardiaques. C est ainsi que s explique la distribution preferentielle du fer, dans ces hemochromatoses 1, 2 et 3, au niveau du foie, du pancreas et du cœur (figure 3). Une situation particuliere est representee par la forme B de la maladie de la ferroportine (= hemochromatose de type 4). En effet, bien que la production d hepcidine hepatique demeure quantitativement adaptee, le type de mutation de la ferroportine en cause dans cette forme B affecte sa fonction de cible potentielle de l hepcidine (et non pas celle d export du fer). Il en resulte une Hémochromatoses Types 1, 2, 3 Hémochromatose Type 4 Acéruloplasminémie Stimulation rroportine Déficience en rroportine r plasmatique Cellule parenchymateuse (hépatocyte) Cellule macrophagique (cellule splénique ; Kupffer) Figure 2. Physiopathologie de la surcharge au cours des principales genetiques. La partie gauche illustre la situation des hemochromatoses par hepcidinodeficience (surcharge parenchymateuse consecutive a une augmentation du taux de fer plasmatique), la partie droite, celle des genetiques par deficience de l activite exportatrice du fer de la ferroportine (surcharge macrophagique par defaut de sortie du fer intracellulaire). 416 HEPATO-

5 Dossier thematique Mise-au-point «resistance» a l hepcidine [16] qui, bien qu en concentration normale dans le sang, n est plus capable d interagir avec son recepteur ferroportine et donc de conduire a la degradation intracellulaire de la ferroportine. La consequence est une stimulation de l activite d export de la ferroportine et donc le developpement d une surcharge de m^emes caracteristiques phenotypiques qu en cas d hypohepcidinemie constitutionnelle (c est-a-dire, schematiquement, une surcharge parenchymateuse avec [et par] hypersideremie et elevation de la saturation de la transferrine). Le deficit en hepcidine explique la surcharge avec hypersideremie observee dans les hemochromatoses de types 1, 2et3 Surcharges par diminution de l activite d export cellulaire du fer de la ferroportine La situation type est representee par la maladie de la ferroportine dans sa forme habituelle (forme A). En effet, les mutations en cause agissent par alteration de la fonction d export de la ferroportine. La surcharge se developpe donc, non par hyper-entree de fer dans les cellules comme en cas d hepcidinodeficience, mais par defaut de sortie cellulaire du fer, ce qui explique que ce type de surcharge en fer ne se marque pas par une hypersideremie, mais par un taux de fer plasmatique, soit normal, soit abaisse. De plus, l activite ferroportine etant particulierement exprimee au niveau du systeme reticulo-endothelial, c est une surcharge a dominante macrophagique (rate, cellules de Kupffer) qui se constitue (figure 4). L aceruloplasminemie agit par un mecanisme tres proche. En effet, l activite ferroxydasique de la ceruloplasmine est indispensable a la sortie cellulaire du fer. En l absence d activite ferroxydase, il se produit une alteration de la ferroportine membranaire qui perturbe la sortie cellulaire du fer, d ou ici encore une forme d exces cellulaire qui s associe a une hyposideremie. Le deficit roportine explique la surcharge avec fer serique, normal ou bas, observee dans l hemochromatose de type 4 Au cours des acquises Hematologiques Le mecanisme principal est l apport de fer transfusionnel, chaque culot globulaire correspondant a l entree dans l organisme (sans possibilite significative d elimination) d environ 250 mg de fer. Ce fer se depose dans les cellules macrophagiques (essentiellement au niveau de la rate) et est secondairement libere dans le courant sanguin pour ^etre capte par la transferrine et se diriger vers sa cible, a savoir la moelle osseuse, afin de contribuer a la fabrication des globules rouges. S y associe un second mecanisme qui doit, cependant, ^etre pris en compte et explique que la surcharge puisse se constituer avant m^eme toute transfusion. Il s agit de la dyserythropoïese qui diminue la production d hepcidine et peut donc creer un exces du type de celui observe en situation d hepcidinodeficience genetique. HEPATO Figure 3. Surcharge hepatocytaire au cours d une hemochromatose de type 1 (biopsie hepatique ; coloration de Perls). Les fleches pointent les dep^ots de fer intrahepatocytaires. Figure 4. Surcharge cellulaire hepatique a dominante macrophagique au cours d une maladie de la ferroportine de forme A (la fleche pointe un amas de fer intrakupfferien) (biopsie hepatique ; coloration de Perls). HEPATO- 417

6 HEPATO Dossier thematique Autres acquises Au cours des hepatopathies, une hypohepcidinemie pourrait ^etre en cause par deux mecanismes : d une part, l insuffisance hepatocellulaire, d autre part, la cause de l hepatopathie tel que l alcool ou le virus C dont il a ete demontre qu ils pouvaient ^etre source d une baisse de production d hepcidine par le foie. Au cours du syndrome polymetabolique, le mecanisme de l exces modere (notamment au regard de la nettete de l hyperferritinemie) reste a elucider. Un certain degre d hyperhepcidinemie a ete rapporte. Il est, toutefois, difficile de savoir si elle est cause d un trouble de distribution du fer (avec relative retention intramacrophagique consecutive a une baisse de l activite ferroportine) ou si elle est la consequence physiologique attendue d une reelle surcharge d un mecanisme restant apreciser. Au cours de la porphyrie cutanee tardive, le r^ole de l hypohepcidinemie a ete aussi rapporte. Dyserythropoïese, alcool, virus C et porphyrie cutanee tardive peuvent ^etre a l origine d une hypohepcidinemie acquise Mecanisme expliquant la toxicite du fer Lorsque le taux de saturation de la transferrine depasse 75 %, apparaît une composante speciale du FNLT, appelee fer plasmatique reactif [17-19]. Ce fer plasmatique reactif est de grande importance, car il represente la forme potentiellement toxique du fer circulant. Il correspond, en effet, a une forme de fer qui genere des especes radicalaires oxygenees potentiellement cytotoxiques. Ce mecanisme explique sans doute pourquoi le dommage visceral est globalement plus marque dans les hemochromatoses 1, 2, 3 (formes a fer plasmatique eleve) que dans la forme A de l hemochromatose 4 (forme de maladie de la ferroportine a fer plasmatique normal ou bas). Le fer non lie a la transferrine favorise la surcharge parenchymateuse et constitue la forme potentiellement toxique du fer circulant Le diagnostic des Evoquer la surcharge, l affirmer, preciser son origine acquise ou genetique, en evaluer l intensite puis le retentissement, telles sont les cinq grandes etapes de la demarche diagnostique. Evoquer la surcharge Est facile dans certaines situations caricaturales C est le cas si un patient est, ou a ete, multitransfuse, s il presente un tableau typique d hemochromatose de type 1 evoluee (cirrhose avec melanodermie, diabete, arthropathie des deuxieme et troisieme metacarpophalangiennes..., ce d autant qu on disposerait de la notion des cas familiaux d hemochromatose) ou si, a l occasion d un bilan biologique «systematique», une franche hyperferritinemie a ete trouvee. Est souvent plus difficile Ainsi, la symptomatologie clinique, outre qu elle peut ^etre totalement absente, peut affecter, lorsqu elle est presente, de maniere isolee ou plus ou moins associee, de nombreux secteurs : l etat general (asthenie) ; la peau et les phaneres (melanodermie, leuconychie, ongles plats voire creux, ichtyose) ; les glandes endocrines (dysfonction erectile, insuffisance hypophysaire) ; l appareil osteoarticulaire (mono- ou poly-arthropathie, osteoporose) ; le foie (hepatomegalie, cytolyse moderee) ; le pancreas (diabete insulino- ou non insulinodependant) ; le cœur (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Quant aux donnees biologiques, elles sont encore parfois imparfaitement interpretees. C est le cas, notamment : de l hypersideremie, qui n attire pas l attention du medecin car l examen a bien souvent ete demande dans l optique d un possible deficit ; de la normosideremie, voire de l hyposideremie qui ne permettent nullement d exclure une surcharge. Un taux normal ou bas de fer serique n exclut pas une surcharge Affirmer la surcharge Une hyperferritinemie (> 300 mg/l chez l homme et > 200 mg/l chez la femme) permet d affirmer un exces a condition d exclure les situations «confondantes». Celles-ci sont : soit acquises et relativement frequentes : l inflammation (au maximum syndrome d activation macrophagique), l alcool (qui peut induire une hyperferritinemie hors de l exces de fer liee a un deficit en hepcidine «alcoolodependant»), 418 HEPATO-

7 Dossier thematique Mise-au-point le polymetabolisme (qui peut generer une hyperferritinemie hors d une surcharge, en particulier en cas de diabete) ; soit genetiques et rares : mutations du gene de la L-ferritine pouvant entraîner une hyperferritinemie nette (souvent > 1000mg/L), a fer et saturation normaux, sans surcharge et correspondre, soit a un syndrome ferritine-cataracte, soit a unetat clinique totalement asymptomatique. Donnee d importance, la transmission est dominante en sorte que des cas d hyperferritinemie sont habituellement retrouves dans la famille. sont presents pour l interpretation de la ferritinemie ou si l IRM ne peut ^etre realisee pour des raisons, soit de nonaccessibilite, soit d impossibilite technique (claustrophobie, corps etrangers metalliques...). La methode retrospective des saignees reste sans doute la façon la plus precise pour affirmer, a posteriori, un exces. En divisant par deux le nombre de litres de sang soustraits pour ramener la ferritinemie vers 50 a 100 mg/l (a condition que les saignees aient ete regulierement effectuees sur la base d au moins deux soustractions mensuelles), la surcharge est affirmee si le taux obtenu est superieur a 2 g. HEPATO L hyperferritinemie n est pas synonyme de surcharge L IRM, realisee dans des conditions specifiques rigoureuses, est devenue un examen de choix pour affirmer la surcharge. Celle-ci entraîne, en effet, un hyposignal qui assombrit le foie en T2 (jusqu a le faire devenir noir en cas d exces massif) (figure 5). Il importe d examiner non seulement le foie mais aussi le pancreas et la rate. Quant au cœur, il est plus delicat a explorer en raison de sa dynamique et requiert une technique, de diffusion encore limitee, dite T2 etoile (T2*). L imagerie par resonance magnetique «fer» est utile non seulement pour quantifier la charge viscerale, mais aussi pour orienter la cause de la surcharge La ponction-biopsie hepatique ne conserve plus qu une place tres limitee dans l affirmation de la surcharge. Elle reste, cependant, un recours si des facteurs confondants Preciser l origine acquise ou genetique Origine acquise Le diagnostic repose sur la prise en compte des diverses situations deja mentionnees, en rappelant que les deux secteurs a explorer en priorite sont hematologique (avec comme entree «obligatoire» pour le diagnostic l existence d une anemie chronique franche) et hepatologique (surtout dans un contexte nutritionnel). Origine genetique Outre l absence de reperage d une cause acquise, deux types d arguments vont permettre d etablir la nature genetique de la surcharge. Les donnees familiales Elles concernent, en premier lieu, la fratrie car la tres grande majorite des genetiques sont de transmission recessive. La maladie de la ferroportine (hemochromatose de type 4) est l exception : sa transmission dominante permet ainsi de retrouver plusieurs cas dans la famille. 4 Figure 5. Apport de l IRM pour quantifier la charge hepatique. Le signal hepatique (fleche 1) est identique a celui du muscle paravertebral (fleche 4) en cas de charge normale ; il est moderement diminue (fleche 2) en cas de surcharge de degre moyen ; il est effondre (aspect de «foie noir») (fleche 3) en cas de surcharge massive. Source : D apres document du Pr. Y. Gandon. HEPATO- 419

8 HEPATO Dossier thematique Les donnees personnelles Certaines donnees de terrain et de clinique peuvent orienter : l exclusion d une hemochromatose de type 1 chez un sujet non caucasien, la possibilite d une hemochromatose juvenilechezunpatientdemoins de30 ans, la possibilite d une aceruloplasminemie en cas d anemie et/ou de signes neurologiques... Le pivot de la demarche diagnostique reste le taux de fer ou de saturation de la transferrine plasmatique (eventuellement complete de l analyse de la distribution viscerale de la surcharge en IRM) : si le taux de saturation est eleve (souvent plus de 60 %, voire plus de 80 %) et que l IRM montre une surcharge hepatique (voire pancreatique) sans surcharge splenique, le diagnostic d hemochromatose par deficit en hepcidine (et donc par activite anormalement elevee de la ferroportine au regard du stock ) est tres probable. En pratique, il convient, chez un sujet de race blanche, de commencer par la recherche (sur un prelevement sanguin ou salivaire) de la mutation C282Y qui reviendra positive al etat homozygote en cas d hemochromatose de type 1 (figure 6). Si cette recherche est negative (ou n a pas ete faite car le patient n etait pas caucasien), il convient de demander : chez un sujet adulte de plus de 30 ans, la recherche de mutations du gene de RTF2 ainsi que du gene Suspicion Clinique Elévation Saturation Transferrine (60 %-100 %) Quel que soit le grade (1-4) Enquête familiale (C282Y + Sat. Tf + rritine) C282Y/C282Y rritine (+ IRM si facteurs «confondants» d hyperferritinémie) Bilan polyviscéral et classification en 5 grades Grade 2 Saignées Figure 6. Prise en charge diagnostique et therapeutique d une hemochromatose de type 1 ; Sat. Tf : saturation de la transferrine. de la ferroportine (en pensant a la forme B de l affection), chez un sujet de moins de 30 ans, une eventuelle mutation des genes de l hemojuveline, de l hepcidine voire de TFR2 ; si le taux de saturation n est pas eleve, voire bas (< 45 %) et que l IRM montre une surcharge a dominante splenique, il convient de chercher une maladie de la ferroportine (forme A). Avant de demander une etude genetique de mutation de la ferroportine, il est de bonne pratique clinique de s assurer de l absence d aceruloplasminemie, surtout s il existe une anemie, cette recherche ne requerant que le simple dosage biochimique de la ceruloplasmine serique. Ces etudes genetiques, hors celles concernant le gene HFE, sont tres specialisees et requierent des structures d^ument labellisees, telles celles en lien avec le centre de reference des rares d origine genetique (CHU Pontchaillou, Rennes) (centre-reference-fer@churennes.fr ; La recherche d une mutation genetique rare peut au mieux faire appel au centre de reference des rares d origine genetique Evaluer l intensite de la surcharge Cette evaluation se fonde sur les m^emes methodes que celles ayant permis d affirmer la surcharge. Le taux de ferritinemie Une valeur superieure a 1000 mg/l correspond dans les hemochromatoses de types 1, 2 et 3 (sous reserve de l absence de facteurs d elevation non lies a l exces ) a une surcharge importante avec risque de dommage visceral, notamment hepatique (fibrose). En revanche, la correlation avec la surcharge viscerale en fer est moindre en cas de maladie de la ferroportine et surtout de syndrome polymetabolique. L IRM Elle permet de fournir une concentration hepatique ainsi qu une estimation de la charge splenique. La concentration hepatique normale est inferieur a 40 mmol/g. La surcharge peut ^etre consideree comme moderee en dessous de 120 mmol/g, importante de 120 a 250 et majeure au-dela. Rappelons que la prise en compte de la repartition hepatosplenique de la surcharge peut aider a son diagnostic etiologique (surcharge splenique signifiant surcharge macrophagique et orientant donc 420 HEPATO-

9 Dossier thematique Mise-au-point vers une surcharge par defaut d activite exportatrice du fer de la ferroportine). La ponction-biopsie hepatique Elle permet une estimation semi-quantitative de la surcharge (qui prend aussi en compte la repartition cellulaire parenchymateuse versus macrophagique de cette surcharge, fournissant une information complementaire d ordre etiologique) ainsi que le dosage de la concentration hepatique (le plus souvent a partir d un fragment deparaffine). La methode des saignees Elle est probablement le moyen le plus precis pour quantifier la surcharge qui existait avant le debut du traitement depletif. L exces peut ^etre considere comme mineur en dessous de 3 g de fer soustraits, moderee de 3 a 6 g, nette de 6 a 10 g, importante de 10 a 15 g, et majeure au-dela. Evaluer le retentissement visceral de la surcharge Ce bilan permet, dans l hemochromatose de type 1 (et par extension dans les hemochromatoses par deficit en hepcidine), de classer la maladie en cinq stades de gravite croissante (figure 4) [20, 21] : Le stade 0 correspond a l absence de toute expression clinicobiologique, le stade 1 a une simple augmentation du taux de saturation de la transferrine (> 45 %, en fait souvent > 60 % chez l homme et a 50 % chez la femme), le stade 2 a l augmentation conjointe des taux de saturation de la transferrine et de ferritinemie (> 300 mg/l chez l homme et > 200 mg/l chez la femme) sans toutefois de signes cliniques. Les stades 3 et 4 correspondent a l apparition de signes cliniques, lesquels pour le stade 3 ne font qu affecter la qualite de vie (asthenie chronique, impuissance, arthropathies) alors que pour le stade 4, ils peuvent mettre en jeu le pronostic vital (cirrhose avec risque de carcinome hepatocellulaire, diabete insulinodependant, cardiomyopathie). Cette classification permet d adapter les modalites de prise en charge (nature des examens a surveiller, frequence de ces contr^oles). Le traitement des Surcharges acquises Surcharges hematologiques Longtemps traitees par la desferrioxamine (Desferal 1 ) en infusion sous-cutanee prolongee, elles beneficient desormais de chelateurs oraux qui permettent un gain majeur de confort de vie. Le premier (chronologiquement) medicament chelateur oral a ete la deferiprone (rriprox 1 ), medicament efficace mais qui requiert plusieurs prises quotidiennes et surtout expose au risque, exceptionnel mais imprevisible, d agranulocytose. Le second chelateur oral apparu sur le marche est le deferasirox (Exjade 1 ) [22]. Une seule prise quotidienne est necessaire. Il s agit d un medicament efficace dont les effets secondaires se sont, a ce jour, reveles relativement moderes. Ils consistent en troubles abdominodigestifs transitoires (15 %), en la possibilite de rash cutane (11 %), de rare reaction cytolytique hepatique. Mais c est surtout la fonction renale qui doit ^etre surveillee, une elevation de la creatininemie etant observee dans 38 % des cas, reversible, soit spontanement, soit apres retrait (le plus souvent temporaire) du medicament. La chelation orale a transforme la qualite de vie des malades ayant une surcharge hematologique Surcharges hepatologiques Le plus souvent moderees, leur traitement symptomatique demeure discute. Les saignees peuvent ^etre risquees en cas d hypertension portale averee et sont source d hypoprotidemie en cas d insuffisance hepatocellulaire marquee. Quant aux chelateurs oraux, ils ne sont pas indiques quand le degre de surcharge n est pas important. En effet, leurs effets secondaires sont d autant plus nets que l exces est modeste. Syndrome polymetabolique [23] Le recours aux saignees ne se pose en pratique que lorsque l hyperferritinemie est superieure a 500 mg/l et s accompagne d un exces a l IRM. Des soustractions sont habituellement realisees, a raison de 250 a 300 ml toutes les deux a trois semaines (en fonction des elements du terrain et du degre de surcharge). L objectif est le retour de la ferritinemie dans la zone de normalite (vers 100 a 200 mg/l) sous reserve que le niveau d hemoglobine ne chute pas de plus de deux points par rapport au taux de depart. Ensuite, un seul contr^ole annuel de la ferritinemie est propose. On ne dispose pas, a ce jour, de preuve scientifique de l efficacite d un tel traitement. Neanmoins, plusieurs elements plaident en faveur de son inter^et : l elimination d un exces hepatique, si modeste soit-il, enleve un cofacteur d hepatotoxicite ; la phase de la prise en charge des saignees est une periode privilegiee pour s assurer de la lutte symptomatique contre les composantes du syndrome HEPATO HEPATO- 421

10 HEPATO Dossier thematique dysmetabolique (exces de poids, HTA, diabete non insulinodependant, hyperlipidemie...); le retour a la normale de la ferritine est souvent bien vecue par le malade...m^eme s il convient de lui indiquer des le depart que la preoccupation n est pas tant le niveau de ferritine que sa signification d un desordre metabolique global dont le risque premier est d ordre cardiovasculaire. Le syndrome polymetabolique represente la cause la plus frequente d hyperferritinemie a fer serique normal Surcharges genetiques de type 1 Les saignees demeurent le traitement de reference [21, 24]. Elles sont efficaces sur la survie des patients et sur la regression de nombre de complications associees a la surcharge martiale. Cette efficacite est d autant plus nette que le traitement est debute t^ot. Indication des saignees Les saignees sont indiquees a partir du stade 2, correspondant, chez un homozygote pour C282Y, a une augmentation du taux de ferritinemie (> 300 mg/l chez l homme et > 200 mg/l chez la femme), sans ou avec signes cliniques (= stades 2, 3 ou 4). Avant de les commencer, il convient de s assurer de l absence de contre-indications, d ordre local (reseau veineux inaccessible), cardiovasculaire (hypotension, atherosclerose severe) ou general (anemie, intolerance psychologique aux saignees...). C est dans ces situations de contre-indications aux saignees que peut desormais ^etre envisage le recours a la chelation orale (deferasirox [Exjade 1 ]). Modalites pratiques de realisation et de suivi Volume des saignees Le volume de sang maximal recommande aprelever varie avec le poids (7 ml/kg) sans depasser 550 ml par saignee. Frequence et duree des saignees En phase d induction (correspondant a l elimination de l exces ), la frequence est en regle hebdomadaire mais doit ^etre adaptee a l importance de la surcharge en fer et a la tolerance du traitement, la frequence pouvant ainsi aller de deux a quatre saignees par mois. La duree est celle necessaire a l obtention d un taux de ferritinemie de l ordre de 50 mg/l. En phase d entretien (destinee a eviter la reconstitution de la surcharge), il est recommande d effectuer une saignee regulierement tous les deux, trois ou quatre mois (a adapter en fonction des patients), afin de maintenir la ferritinemie stable vers 50 mg/l. La duree est theoriquement illimitee, le traitement depletif n ayant bien s^ur aucun impact sur la predisposition genetique ala surcharge. Lieu des saignees Les saignees peuvent ^etre realisees en centre hospitalier, dans un Etablissement français du sang, en cabinet medical ou hospitalier ou a domicile. Cette prise en charge a domicile : est contre-indiquee en cas d insuffisance cardiaque ou de cardiopathie decompensee, de mauvais etat general, d antecedents de malaises severes a l occasion de prelevements sanguins ; concerne essentiellement la phase d entretien ; peut ^etre acceptee en phase d induction mais uniquement apres que les cinq premieres saignees ont ete effectuees dans une des structures de soins precedentes (les eventuels problemes de tolerance se situant habituellement au debut de la mise en route du traitement depletif) ; implique une surveillance constante par une infirmiere et la possibilite d intervention rapide d un medecin ; doit s accompagner d un projet therapeutique ecrit (facilite par le carnet de suivi, elabore par la CNAM-TS) entre les partenaires medicaux et paramedicaux assurant la prise en charge du patient. Suivi des saignees Au plan de l efficacite En phase d induction, il est recommande que le contr^ole de la ferritinemie soit mensuel (toutes les quatre saignees) jusqu a l atteinte de la limite superieure de la normalite (soit 300 mg/l chez l homme et 200 mg/l chez la femme). Au-dessous de ces valeurs, les contr^oles sont rapproches (toutes les deux saignees). En phase d entretien, la ferritinemie est a contr^oler toutes les deux saignees quel que soit l espacement de celles-ci. Au plan de la tolerance Cliniquement, une evaluation est conseillee comportant au minimum la verification de la bonne tolerance de la saignee precedente, de l absence de contre-indications pour une nouvelle saignee et un contr^oledelapression arterielle. Biologiquement, une hemoglobinemie inferieure a 11 g/dl doit conduire a la suspension transitoire 422 HEPATO-

11 Dossier thematique Mise-au-point des saignees (en fait, plut^ot qu un chiffre absolu, il paraît logique de prendre en compte le degre de baisse de l Hb par rapport au taux de depart et se donner comme limite une chute n excedant pas deux points). En phase de traitement d induction, le recours au deferasirox peut ^etreenvisage en cas de contre-indication aux saignees Conseil genetique N etant en aucun cas autorise a contacter lui-m^eme les apparentes du probant, le medecin doit informer personnellement celui-ci sur la maladie, lui preciser les avantages et les inconvenients d une demarche de depistage familial et la probabilite pour chacun des membres de la famille d ^etre homozygote, heterozygote ou denue de mutation. Il revient ensuite au probant d informer les membres de sa famille de l inter^et de realiser non seulement un contr^ole des marqueurs du fer mais surtout un test HFE (limite a la seule mutation C282Y). Dans la mesure ou aucun traitement n est a envisager chez le sujet mineur (car la maladie, si elle doit s exprimer cliniquement, le fait plus tard), il n est pas justifie de realiser chez lui un bilan genetique. Tout au plus peut-on prevoir vers l ^age de 15 ans un contr^ole du taux de saturation la transferrine et de la ferritine. En cas de demande pressante des parents de connaître le statut genetique de leur(s) enfant(s) mineur(s), il peut ^etre propose de genotyper le conjoint du probant (en gardant a l esprit la notion de paternite biologique). C est le probant, et non le medecin, qui doit contacter la famille en cas d enqu^ete d hemochromatose Autres hemochromatoses s de types 2 et 3 Les saignees restent la therapeutique de reference, le recyclage du fer a partir des zones de stockage se faisant aisement (puisque la proteine d export, la ferroportine, fonctionne normalement). En cas de surcharge massive, comme il est observe dans les hemochromatoses juveniles, l adjonction d un nouveau chelateur oral du fer (deferasirox), pourrait desormais ^etre consideree afin de raccourcir la phase d induction. de type 4 (maladie de la ferroportine) Le traitement par saignees pose parfois probleme en raison de l alteration de la fonction d export de la ferroportine qui est a l origine d un recyclage mediocre du fer a partir des sites de stockage, exposant ainsi les sujets saignes au risque d anemie. Au cas ou un simple espacement des saignees ne serait pas la solution, la mise sous deferasirox pourrait se discuter. Le m^eme probleme se trouve pose, mais avec plus d acuite, dans l aceruloplasminemie ou l existence d une anemie contre-indique ce traitement, encore que des donnees recentes suggerent que ce medicament pourrait ne pas avoir d efficacite sur la surcharge cerebrale, a la difference de la surcharge hepatique. Ainsi, les, qu elles soient acquises ou genetiques, ont fait l objet de progres majeurs dans leur comprehension physiopathologique et dans le caractere non invasif de leur approche diagnostique. La mise sur le marche de medicaments chelateurs du fer efficaces par voie orale a tres sensiblement ameliore la qualite de vie des patients presentant une surcharge d origine hematologique. Les nombreuses situations, genetiques mais aussi acquises, conduisant a un exces par le biais d une hepcidinodeficience devraient pouvoir, a T ake home messages & Les transfusions au cours du syndrome myelodysplasique sont la source principale des acquises et majeures. & La deficience en hepcidine explique la surcharge au cours des hemochromatoses de types 1 (HFE), 2 (juvenile) ou 3. & La deficience roportine explique la surcharge au cours de la forme habituelle de l hemochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine). & Hyperferritinemie ne signifie pas obligatoirement surcharge et normoferritinemie n ecarte pas une surcharge. & L IRM «fer» occupe une place de choix pour quantifier la charge mais aussi pour orienter son etiologie. & La chelation orale du fer est une avancee majeure pour le traitement des hematologiques et pourrait avoir une place (limitee) en cas de surcharge genetique. HEPATO HEPATO- 423

12 HEPATO terme, beneficier d une approche therapeutique innovante, a savoir le retablissement d une regulation normale du fer gr^ace a une supplementation, directe ou indirecte, en hepcidine [25]. Conflits d inter^ets : P. Brissot est consultant scientifique et orateur occasionnel pour les laboratoires Novartis. O. Loreal a reçu des fonds de recherche des laboratoires Novartis. & References Dossier thematique Les references importantes apparaissent en gras. 1. Beutler E, litti VJ, Koziol JA, et al. Penetrance of 845G > A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002 ; 359 : Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med 2008 ; 358 : Gurrin LC, Bertalli NA, Dalton GW, et al. HFE C282Y/H63D compound heterozygotes are at low risk of hemochromatosis-related morbidity. Hepatology 2009 ; 50 : Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, et al. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2004 ; 36 : Roetto A, Papanikolaou G, Politou M, et al. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2003 ; 33 : Camaschella C, Roetto A, Cali A, et al. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat Genet 2000 ; 25 : Montosi G, Donovan A, Totaro A, et al. Autosomal-dominant hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene. J Clin Invest 2001 ; 108 : Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, et al. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Nat Genet 2001 ; 28 : Le Lan C, Mosser A, Ropert M, et al. Sex and acquired cofactors determine phenotypes of ferroportin disease. Gastroenterology 2011 ; 140 : Miyajima H, Takahashi Y, Kono S. Aceruloplasminemia, an inherited disorder of iron metabolism. Biometals 2003 ; 16 : Nemeth E, Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematol 2009 ; 122 : Nicolas G, Viatte L, Bennoun M, et al. Hepcidin, a new iron regulatory peptide. Blood Cells Mol Dis 2002 ; 29 : Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001 ; 276 : De Domenico I, Nemeth E, Nelson JM, et al. The hepcidin-binding site on ferroportin is evolutionarily conserved. Cell Metab 2008 ; 8 : Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008 ; 22 : Drakesmith H, Schimanski LM, Ormerod E, et al. Resistance to hepcidin is conferred by hemochromatosis-associated mutations of ferroportin. Blood 2005 ; 106 : Esposito BP, Breuer W, Sirankapracha P, et al. Labile plasma iron in iron overload: redox activity and susceptibility to chelation. Blood 2003 ; 102 : Le Lan C, Loreal O, Cohen T, et al. Redox active plasma iron in C282Y/C282Y hemochromatosis. Blood 2005 ; 105 : Cabantchik ZI, Breuer W, Zanninelli G, et al. LPI-labile plasma iron in iron overload. Best Pract Res Clin Haematol 2005 ; 18 : Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008 ; 22 : HAS. French recommendations for management of HFE hemochromatosis. Haute Autorite de sante, Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood 2006 ; 107 : Laine F, Deugnier Y. Dysmetabolic iron overload syndrome. Gastroenterol Clin Biol 2008 ; 32 : Brissot P, Ball S, Rofail D, et al. Hereditary hemochromatosis: patient experiences of the disease and phlebotomy treatment. Transfusion 2011 ; 51 : Pietrangelo A. Hepcidin in human iron disorders: therapeutic implications. J Hepatol 2011 ; 54 : HEPATO-