MYELODYSPLASIQUES (SMD) ET LA LEUCÉMIE MYÉLOMONOCYTAIRE CHRONIQUE : DIAGNOSTIC, CLASSIFICATIONS, TRAITEMENT

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1 MYELODYSPLASIQUES (SMD) ET LA LEUCÉMIE MYÉLOMONOCYTAIRE CHRONIQUE : DIAGNOSTIC, CLASSIFICATIONS, TRAITEMENT Mise à jour 2015 Groupe de travail : P Fenaux*, L Ades M Fontenay, S Raynaud, V Eclache, C Rose, A Guerci Bresler, E Gyan, M Robin,T Prebet, R Itzykson, T Cluzeau, S Natarajan Amé, A Stamatoullas, E Wattel, S Park, O Beyne Rauzy, E Solary, D Bordessoule, F Isnard, B Quesnel, I Yakoub Agha,A Toma, S Thépot, T Braun,C Gardin, S Chèze, J Delaunay, S Dimicoli, O Kosmider, A Renneville,C Preudhomme, F Chermat, N Vey, F Dreyfus, (*coordonnateur) inconnue.

2 I. BILAN DIAGNOSTIQUE A. Aspects cliniques et des comorbi vasculaires, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire restent les symptômes les plus fréquents dans les SMD, qui gênent souvent la qualité de vie d peuvent être insuffisamment prises en compte, ou trop neutropén fonctionnel des polynucléaires neutrophiles ou des plaquettes, respectivement nucléaires françaises un terrain familial avec un ou plusieurs membres de la famille atteint(s) de SMD, LAM, aplasie médullaire voire thrombopénie inexpliquée devant faire suspecter une mutation

3 constitutionnelle sous jacente (portant sur les gènes GATA 2, RUNX 1, CEBPa, TERC, TERT), même si cela est rare inflammatoire etc.) en dehors de la splénomégalie dans la LMMC et parfois dans les ARSI) B. Examens biologiques (tableau 1) 1 petit nombre de blastes et des signes de dysplasie) et indispensables au diagnostic. français considèrent que la

4 patient. une trisomie 8 et, en cas une 2 mitoses anormales ont été observées, pour confirmer rechercher une monosomie 7 et une trisomie 8 par FISH. Examens supplémentaires :

5 Le typage Kell) est indispensable. Chez les patients régulièrement transfusés, un phénotypage étendu, comportant les déterminations dans les groupes FY1, JK1, MNS3 et MNS4, est fortement recommandé. 2 s au moins dans certaines situations a) dans les SMD de faible ris pour un traitement par ASE. b)

6 sang. c) Mutations constitutionnelles : Dans un contexte familial de SMD et/ou LAM et/ou aplasie médullaire et en l absence de maladie génétique connue (type anémie de Fanconi), la recherche de mutations germinales de GATA2, RUNX1, CEBPA, TERC, TERT, voire ANKDR26 est indispensable d) recherche de mutations somatiques somatiques dans la prise en charge des SMD, et notamment leur impact sur la décision thérapeutique, reste incertaine. Les quelques exceptions avoir dès à présent un impact sur le traitement sont toutefois : Les SMD de faible risque avec del 5q où la présence p53) semble conférer une résistance au lénalidomide et un risque, pouvant amener à renforcer rapidement le traitement. En revanche, la détection de p53 en immunocyto ou histochimie sur moelle ne peut se substituer à corrélation stricte entre expression de la protéine et mutation du gène La LMMC aggraver de façon indépendante le pronostic. X Les LMMC 2 (avec plus de 10% de blastes médullaires) avec caryotype normal, où la découverte d une mutation NPM1 ou FLT3 ITD suggère une forme frontière avec une LAM, et peut conduire à envisager un traitement par chimiothérapie intensive. Les suspicions de SMD avec myélofibrose, où la découverte de mutations de JAK2, MPL ou CALR pourrait plus orienter vers une splénomégalie myéloide.

7 La recherche de ces mutations est faite par des laboratoires spécialisés (voir plus bas). e) biologiques des patients dans le registre national des SMD ( accessible pa 3. Niveau 3 : diagnostic et la prise en charge du patient reste à ce jour en général à confirmer a)recherche de mutations somatiques (en dehors des cas définis dans le niveau 2) Des mutations somatiques sont observées dans 80% des SMD (voire proche de 90% si on utilise un panel élargi de gènes (50 gènes) et dans plus de 90% des LMMC. Les plus fréquentes touchent les gènes impliqués dans la régulation épigénétique de la transcription (TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1, IDH2, UTX), l épissage (SF3B1, mutation observée dans 80% des anémies sidéroblastiques, SRSF2, ZRSF2, U2AF1), la transcription (RUNX1, TP53, ETV6, BCOR) et plus rarement les

8 gènes des cohésines (STAG1, STAG2, RAD21, SMC1, SMC3A) A l inverse, les mutations portant sur les gènes impliqués dans la signalisation : FLT3ITD, CKIT, JAK2, CBL, KRAS, MPL, NPM1 sont rares dans les SMD, en dehors des mutations de NRAS et, dans les ARSI avec thrombocytose, la mutation de JAK2. La découverte de ces mutations doit plus orienter vers une LAM ou un syndrome myéloprolifératif. La présence des mutations FLT3ITD ou NPM1, peut annoncer la transformation en LAM. La mutation de CALR est également rare, orientant plutôt vers un syndrome myéloprolifératif Dans les LMMC, en plus des mutations épigénétiques, (principalement TET2 et ASXL1) et des mutations des gènes d épissage (surtout SRSF2), les mutations affectant la voie RAS sont fréquentes dans les formes prolifératives (NRAS, KRAS, BRAF, NF1, CBL) Les mutations de SETPB1 sont à rechercher en cas de leucémie myéloïde chronique atypique. Dans de rares cas, où la morphologie ne permet pas formellement le diagnostic de SMD, et où le caryotype est normal, la découverte d au moins 2 mutations oriente vers le diagnostic de SMD dans un contexte évocateur. En effet une mutation de TET2, DNMT3A voire ASXL1 peut être observée chez certains sujets normaux (surtout âgés) dans le cadre d une hématopoiese clonale, en dehors de toute hémopathie. Par ailleurs, la valeur prédictive de ces mutations se précise : Le nombre de gènes mutés rente a un impact pronostique péjoratif. Certaines mutations ont un impact pronostique négatif indépendant du nombre de gènes mutés et des autres facteurs pronostiques: les mutations d ASXL1 sont les plus caractéristiques. D autres mutations semblent avoir au contraire un impact favorable sur l évolution: SF3B1, CALR, TET2. La présence de mutations du gène TET2 (au moins en l absence de mutation d ASXL1) semble associée à une meilleure réponse à l azacitidine.

9 La présence de mutations n intervient pas encore de façon déterminante dans la décision thérapeutique en routine, sauf peutêtre dans les cas décrits dans le niveau 2. La situation pourrait évoluer rapidement dans les années qui viennent. Outre les situations décrites dans le niveau 2, citons tout particulièrement : les ARST, où la présence d une mutation de JAK2 ou de MPL augmenterait le risque thrombotique plus généralement chez les patients avec score IPSS classique de «faible risque», mais dont le score IPSS révisé est plus grave, la présence d une ou plusieurs mutations défavorables aggrave le pronostic et pourrait constituer un argument supplémentaire pour renforcer le traitement. Sur le plan technique : l examen est fait par des laboratoires très spécialisés. Le plus souvent, on proposera des techniques de type «next generation sequencing «(NGS) analysant un panel de 25 gènes environ, largement communs à ceux mutés dans les des LAM et SMP, comportant principalement les gènes : JAK2, KIT, CBL, FLT3, SETBP1,RIT1,MPL, IDH1,IDH2, DNMT3A, TET2, EZH2, BCOR, BCORL1, TP53, RUNX1, SF3B1 CSF3R, ASXL1, NRAS, KRAS, U2AF1, SRSF2, PTPN11, CEBPA, WT1, ZRSR2. gènes, la technique classique en Sanger, plus facilement réalisable par des laboratoires non spécialisés, reste valable même si elle est moins sensible. b) Des anomalies immunophénotypiques des cellules myéloïdes sanguines et médullaires des différentes lignées sont habituelles dans les SMD. Dans des équipes très entraînées à cette technique pour les SMD, assez peu nombreuses en France, elles contribuent au diagnostic de SMD lorsque la morphologie est incertaine et le caryotype normal. Ainsi le score + 9+ xpression du + de la granularité (SSC) avec une sensibilité de 69% et une

10 spécificité de 92%.Le «REDscore», basé sur la détection de la dysérythropoïèse par une augmentation des coefficients de variation du CD36 et du CD71 sur les érythroblastes médullaire, de diagnostic de SMD avec une sensibilité de 88%. été suggérée par plu pourrait notamment prédire la réponse à certains traitements. Ainsi la présence de marqueurs aberrants sur les blastes ASE ou agents hypométhylants, même si ceci est à confirmer de façon prospective C) cas particulier de la LMMC La leucémie myélomonocytaire chronique reste définie par les (tableau 2). Le diagnostic est évoqué sur une monocytose > 1G/L pendant plus de 3 mois, qui en principe doit dépasser 10% des leucocytes à la formule leucocytaire. Le bilan clinique et biologique est globalement similaire à celui : gène de fusion BCRABL. réarrangement de PDGFR1, PDGFRB ou FGFR1, même si ces anomalies sont très rares. Les mutations les plus fréquentes affectent les gènes TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1 et la voie RAS. Comme dit plus haut, les X aggravent le pronostic.

11 II. CLASSIFICATIONS DIAGNOSTIQUES, PRONOSTIQUES ET CRITERES DE REPONSE A) Classifications diagnostiques classification OMS (tableau 2 : OMS). transition, et sont encore incluses dans de nombreux essais les AREBT (mais également chez les patients ayant une blastose autour de 20%, soit de la blastose médullaire, dysplasie du type SMD» avec del 5q, 7, caryotype complexe), voire moléculaire (présence de mutations du type LAM comme NPM1 ou FLT3 ITD). Ces données perm pour laquelle de nombreux auteurs préconisent une chimiothérapie intensive de type LAM (même si la blasto hypométhylants. B) Classifications pronostiques (tableau 3 : IPSS).

12 cliniques. Cette classification en IPSS «classique» reste médicaments disponibles dans les SMD est généralement basée sur cette classification Récemment est en effet apparue une révision du score IPSS (tableau 4 : IPSS R) qui prend en compte les mêmes cytogénétique différente, et des valeurs seuil différentes pour les blastes médullaires et les cytopénies, et qui donne plus de syst dire intermédiaire voire élevé. Il est probable que, chez certains au moins de ces patients, la conduite thérapeutique doive être classique», ne prend pas en compte certains facteurs pronostiques notamment : >= biopsie médullaire, au moins une fois au diagnostic), précédemment, elles ne contribuent toutefois à ce jour à la décision thérapeutique que dans un nombre limité de cas. C)

13 chacun (tableau 5), AN, QLQC30...) Cette prise en compte de puisse améliorer la survie des patients obtenant une amélioration hématologique III. APPROCHES THERAPEUTIQUES A) approche générale Il existe un consensus sur le f ce jour potentiellement curative dans les SMD. Elle implique énéralement inférieur à 65 un SMD de risque suffisamment élevé pour que le bénéfice ne soit pas contrebalancé par la toxicité. Si habituellement 2 patients de risque IPSS plus faible, en particulier chez ceux de score IPSSR au moins intermédiaire, ou ayant une thrombopénie sévère, ou une anémie résistant à tous les traitements, ou à un SMD avec del 5q isolée avec mutation de p53, mais ceci devra être démontré dans des études prospectives.

14 comprennent les patients générale et peut être un peu schématique, on essaiera quand globale de la maladie tandis que, chez les patients de faible risque, le traitement visera surtout à corriger les cytopénies, toutefois, les autres reclasser certains patients de risque faible en patients de risque plus élevé, pouvant amener à proposer dans certains cas des traitements plus intensifs. Le traitement s transfusions de plaquettes en cas de thrombopénie profonde avec manifestations hémorragiques reste fondamental dans la plupart des SMD. B) approche détaillée 1. Patients à ff (tableau 6)

15 a) Quel conditionnement effectuer? Les patients les plus jeunes et sans comorbidités (index de comorbidité < 2), pourront bénéficier d un conditionnement myéloablatif. Il est cependant rarement appliqué, compte tenu de l âge de la grande majorité des SMD candidats à l allogreffe. La plupart des patients auront donc un conditionnement d intensité réduite. Des conditionnements séquentiels associant une chimiothérapie intensive suivie d un conditionnement d intensité réduite ont donné des résultats intéressants chez des patients à haut risque de rechute, y compris chez des patients relativement âgés et avec comorbidités. Le bénéfice de cette stratégie reste à tester prospectivement. b)? Lorsque le taux de blastes médullaires est faible (<510%), la g >= par chimiothérapie intensive ou agents hypométhylants est utile de caryotype anorma. (AREB 2 et AREBT/LAM selon la classification OMS) et caryotype normal. Dans ces cas, elle

16 du 7 ou caryotype complex? ). le momen une myélofibrose de grade >= 2, des mutations somatiques défavorables, des cytopénies sévères avec un échec au traitement classique de première voire de deuxième ligne. d) Quel donneur? est de 10/10. Les résultats des greffes avec donneur comportant une disparité HLA sont significativement moins publiées dans les SMD mais seulement dans les LAM, où les

17 résultats semblent proches des résultats à partir de donneur non apparenté. Les greffes à partir de donneur haploidentiques peuvent être envisagées chez les patients sans donneur HLA identique. On manque encore de données actuellement pour protocoles prospectifs. 2 ff (tableau 7) a) Il existe un consensus sur l de novo ). conventionnelles.?

18 blastose > avant allogreffe. rapidement une blastose Il faut mettre à part certains SMD de type AREB 2 où des médullaire, la présence de corps cytogénétique normale et des mutations du type LAM (NPM1, FLT3 ITD) peuvent amener à considérer plus le patient comme une LAM débutante et à débuter une chimiothérapie de type rieure. b) AraC (20 mg/m2/jour en une ou deux fois, deux semaines par mois) sont associée à une morbimortalité substantielle et nécessitent une surveillance attentive. que et ne semble plus avoir de place dans les SMD. c)azacitidine (AZA) Z Z traitement de référence de première ligne de la grande

19 classique. médullaire supérieure à 10% sans critères majeurs de myéloprolifération (en pratique, leucocytes <13G/l). Z 4 voire 6 cycles. Il est donc recommandé de ne pas conclure à un échec avant 6 cycles, sauf progression franche, à fortiori transformation en LAM. RP obtenus avec AZA même après 6 cycles sont modestes, environ 30%. La majorité des réponses correspondent à une amélioration des cytopénies («HI», avec réduction du besoin transfusionnel en GR et/ou amélioration de la thrombopénie) sans réduction nette de la blastose médullaire. Les résultats de plusieurs études suggèrent que la simple amélioration des cytopénies est associée à un bénéfice en terme de survie, justifiant la poursuite du après quelques mois de traitement supplémentaire. Seule la posologie de 75mg/m2J en SC 7 jours toutes les 4 semaines est validée dans les SMD de haut risque. Pour des week ends) de nombreux centres effectuent un schéma J J J 9 5 jours par mois, par contre, ne sont pas validés dans les SMD de haut risque. réponse chez les répondeurs, il est recommandé (libellé Z en cas de monosomie 7 isolée et à un moindre degré en cas (chez ces patients elle semble supérieure à la chimiothérapie et. Z

20 départ) est toutefois indispensable et des hospitalisations pour traitement des complications, notamment écessaire. Les patients doivent être informés de ces contraintes et de ces risques avant la mise en route du traitement. fréquentes et peuvent nécessiter des traitements locaux (émollients, dermocorticoïdes). En cas de réactions sévères, les injections peuvent être effectuées en IV. d)decitabine Europe dans le traitement des SMD, les 2 études de phase III où elle a été testée contre traitement sym pas démontré un avantage significatif en survie. Elle semble donner une myélosuppression plus importante. e) De nombreux agents sont actuellement testés dans les SMD de haut risque : Z primaire après 6 cycles, ou rechute après une réponse initiale),soit en monothérapie, Z type «add on») Z Aucun de ces traitements ne peut cependant 3. Traitements des SMD de faible grade (tableau 8)

21 asympto proposée. traitements susceptibles de la corriger et éviter les transfusions globulaires, par rapport à un traitement transfusionnel (fatigue, etc...) voire à des complications cardio vasculaires. a. Trai De nombreuses études ont montré que des taux de réponses érythroides de 50 à 60% peuvent être obtenus avec les ASE chez les patients présentant des SMD de 9 alpha de 150 μ

22 Le traitement par ASE est moins efficace chez les patients avec délétion Il est toutefois recommandé de les utiliser en première ligne chez ces patients, quitte à passer rapidement au Lénalidomide (voir plus bas). indication,si la del 5q est isolée, mm3. ligne, et à priori à utiliser essentiellement dans des essais cliniques : thalidomide (utilisation hors AMM)

23 cependant t quelques mois). obtenu dans un essai du GFM ayant inclus 93 patients de traitement immunosuppresseur :. semble plus efficace chez les sujets ayant les caractéristiques suivantes : âge inférieur à 60 ans, transfusions depuis moins de 2 ans en CGR, présence de 2 cytopénies a ciclosporine. Par ailleurs, par analogie à ce qui est observé a lenalidomide (en

24 cas de del 5q. Dans une étude randomisée du GFM chez des EPO béta a donné un taux de réponse érythroïde supérieur au lénalidomide seul. blastose. : graves chez des traitement par Lénalidomide (surtout pendant les premières semaines du traitement). dans des SMD de haut risque traités par allogreffe, chimiothérapie ou AZA. traitement, a été observée chez 15% des patients environ. Un essai de phase III comparant Romiplostim et placebo dans des SMD de faible risque avec thrombopénie avait confirmé ces

25 taux de réponse plaquettaire mais avait fait suspecter un risque accru de transformation en LAM dans le bras Romiplostin, us long. De ce ne peuvent actuellement être utilisés que dans des essais cliniques, chez des patients sans excès de blastes médullaires. et/ou sa durée et/ou de réduire le besoin transfusionnel plaquettaire après Azacitidine et Décitabine dans les SMD de haut risque, et Lénalidomide dans les SMD de faible risque avec del 5q. incertain, mais leur efficacité ne semble pas impliquer thrombopénie. Leur prescription implique également de s assurer de l absence de contreindication (tumeur androgenodependante et thrombose notamment) à un traitement hormonal avant la mise en route du traitement ê. Enfin qui peut motiver plaquettes si elle est possible ê ie des

26 . 4. Traitements symptomatiques a.. fondamental. On ral: cessa mentaires de risque cardiovasculaire, mais un seuil plus CGR 8 g/dl dans toutes les res, bronchospasme, complications pulmonaires, les mie myocardique, fibrillation C 10 g/dl. en fonction du volume sanguin CGR CGR

27 mique ler. Il est fortement recommendé pour les transfusions de tenir compte, dans les SMD étant amenés à être transfusés régulièrement, du phénotype érythrocytaire étendu prenant en è R du système Kell, des systèmes FY1, JK1, MNS3 et MNS4 patients aupas un traitement transfusionnel optimal. b. Transfusions plaquettaires long ter On peu, ral, peut être à adapter pour ce qui est des transfusions prophylactiques chez les patients recevant un traitement myélosuppresseur :

28 nalidomide, prophylactique peut toutefois être discuté par rapport aux règles habituelles de transfusion prophylactique (10 G/l facteur de risque 20 G/l en cas de : C morragique, chute brutale de la numération plaquettaire en 72 heures ; 50 G/l en cas de traitement anticoagulant ou coagulopathie CIVD ou fibrinolyse) :. En effet, la situation de loin la plus fréquente de thrombopénie liée ou aggravée par la myélosuppression dans les SMD est celle de sujets âgés traités par AZA à domicile (et non sous surveillance hospitalière) et qui peuvent avoir un déficit fonctionnel plaquettaire (thrombopathie acquise des SMD) surajouté. De ce fait, le seuil prophyla 1 G seuil de 20 G/l pourrait être considéré comme plus raisonnable, dire en pr e dans les SMD c. Prophylaxie et traitement des infections risque infectieux. prospective dans les SMD. Par analog

29 amoxicilline acide clavulanique 2 à 3g/ j + ciprofloxacine 0,75 g dans le cas des SMD Z validée. du fer Le rôle pathogène de la surcharge en fer dans les SMD multi prospectifs. fer pourrait diminuer ce risque. Le principal débat actuel est de déterminer à partir de combien de transfusions et/ou de niveau de surcharge en fer les patients sont à risque de complication, amenant à indiquer un traitement chélateur du fer. La ferri indication, Chez les patients ayant reçu plus de 60 à 70 concentrés érythocytaires, ou qui ont une ferritinémie supérieure à ng/ml, la fréquence de la surcharge cardiaque en fer

30 cardiopathie sousjacente. Le traitement chélateur par chi Chez les patients allogreffés, il a été montré par plusieurs martiale même modérée (avec une ferritinémie supérieure à 1000 ng/ml) était associée à une survie inférieure, en raison augmentation de la fréquence des rechutes). Bien que les causes précises de ce phénomène ne soient pas connues, il après réduction de cette surcharge en fer si elle existe, ou la prévenir chez les patients qui pourraient être un jour candidats de SMD âgés de moins de 65 à 70 ans, sans contre indication évidente à la greffe), il paraît important de débuter la chélation dès que la ferritinémie dépasse 1000 ng/ml, ou si le patient a reçu 20 à 30 concentrés érythrocytaires. chez les patients plus âgés (qui ne seront donc jamais candi chélateur dès que la ferritinémie dépasse 1000 ng/ml, ou dès le patient a reçu 20 à 30 concentrés érythrocytaires, fait Actuellement, le traitement parfois préférée pour obtenir une réduction rapide de la isance rénale contre indiquant le déférasirox (en pratique, clearance de la créatinine inférieure à 50ml/mn). La défériprone (Ferriprox) est un autre dans les SMD :

31 Deferasirox (Exjade) Il a un mais aussi des troubles digestifs parfois invalidants justifiant une adaptation des doses. Deferoxamine 12 h pendant la nuit. La dose quotidienne est habituellement de 40 mg/kg/jour, soit environ 3 g/jour. njection ni le volume 10 ml. complications infectieuses. oite du fait du risque de ne sont pas rares. Exceptionnellement peuvent survenir des chocs anaphylactiques. Défériprone

32 globale est moindre que celle du Des d 5) Traitement de la LMMC traitement de la LMMC ne semble pas devoir différer, le caryotype Z LMMC de type 2 (ayant plus de 10% de blastes médullaires) sans myéloprolifération majeure (en pratique, leucocytes< 13 G/l). nts, et un essai vient de débuter en France. Chez les sujets les plus jeunes chez lesquels une greffe de cellules souches allogéniques est envisageable, il devient licite de rechercher une mutatio X péjorative est maintenant bien établie

33 Tableau 1 : examens biologiques dans les SMD Analyses biologiques Diagnostic/Pronostic Indispensable / obligatoire Recommandé utile au diagnotic et/ou à la stratification thérapeutique individuelle En cours de validation Cytomorphologie Myélogramme X Biopsie ostéomédullair'e X 1 Quantification des dysplasies Classification OMS 2008 X X Caryotype médullaire X 2 FISH CEP 7 X 3 FISH 5q X 3,4 FISH CEP8 X 3,4 Index de pronostic IPSS et IPSSR X Biochimie, cytométrie, culture, biologie moléculaire Folates, vitamines B12, créatininémie X 5 Erythropoïétine sérique X 6 Ferritinémie, coef. de saturation tranferrine X 7 Typage HLA X 8 Typage HLA DR X 9 Mutations somatiques JAK2, CALR, MPL X 10 FLT3ITD, NMP1 X 11 TP53 X 12 ASXL1 X 13 Panel "myéloïde" X 14 X 16 GATA 2, RUNX1, TERC, TERT X 15 Immunophénotypage X 1 Si moelle pauvre à l'aspiration médullaire (évoquant un SMD hypocellulaire ou la présence d'une myélofibrose) ou en cas de doute diagnostique, 2 A renouveler en cas d échec. 3 en cas de (i) 2 échecs de caryotype, ou (i) pancytopénie à caryotype normal (iii) sujet jeune à caryotype normal, (iv) suspicion de syndrome myélodysoplasique avec del(5q) sur la morphologie (v) caryotype complexe. 4 Un résultat de FISH normal n exclut pas une délétion. 5 Diagnostic différentiel dans les formes sans excès de blastes. 6 si risque faible ou intermédiaire1. 7 En cas de support transfusionnel. 8 Si allogreffe envisagée. 9 Si traitement immunosuppresseur envisagé. 10 Si suspicion de SMP/SMD en cas de thrombocytose,splénomégalie, myélofibrose ou thromboses. 11 Si leucémie aiguë myéloïde (LAM) secondaire. 12 Si délétion 5q isolée. 13 Si LMMC. 14 Si sujet jeune, IPSS int 1 ou RIPSS int. 15 Si suspicion de forme familiale avec SMD, LAM ou aplasie dans. 16 Utilisation plus large.

34 Tableau 2 : classification OMS des SMD et de la LMMC Pathologie Sang Moelle Cytopénie réfractaire avec dysplasie unilignée (RCU) Anémie réfractaire Neutropénie réfractaire Thrombopénie réfractaire Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (ARS) Cytopénie isolée ou bicytopénie Absence ou rares blastes (<1%) Anémie Pas de blastes Dysplasie unilignée 10% des cellules de la lignée touchée sont dysplasiques <5% de blastes <15% des précurseurs érythroïdes sont des sidéroblastes en couronne Dysplasie érythroïde isolée 15% des précurseurs érythroïdes sont des sidéroblastes en couronne < 5% de blastes Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM) Cytopénie (s) Absence ou rares blastes (< 1%) Pas de corps d'auer < 1 x G/L monocytes Dysplasie 10% des cellules dans 2 ou plus lignées myéloïdes (granuleuse et/ou érythroïde et/ou mégakarocytaire) < 5 % blastes Pas de corps d'auer ± 15% de sidéroblastes en couronne Anémie réfractaire avec excès de blastes de type 1 (AREB 1) Cytopénie (s) < 5 % blastes Pas de coprs d'auer < 1 x G/L monocytes Dysplasie uni ou multilignée < 59 % blastes Pas de corps d'auer Anémie réfractaire avec excès de blastes de type 2 (AREB 2) Syndrome myélodysplasique inclassable (SMDI) Cytopénie (s) < 519 % blastes Corps d'auer ± < 1 x G/L monocytes Pancytopénie 1 % blastes 1 % blastes Cytopénie (s) 1 % blastes Dysplasie uni ou multilignée < 1019 % blastes Corps d'auer Dysplasie unilignée < 5 % blastes Dysplasie uni ou multilignée < 5 % blastes Pas de lignée avec dysplasie évidente (<10 % des cellules dysplasiques dans chaque lignée) < 5 % blastes Anomalie (s) cytogénétique (s) évocatrice (s) de SMD

35 Tableau 3 : IPSS «classique» 0 0,5 1 1,5 2 Pourcentage de blastes médullaires Caryotype Cytopénies* < Favorable : normal, perte isolée de l'y, délétion 5q ou 20q isolée Intermédiaire : autres anomalies 0 ou 1 2 ou 3 Défavorable : complexe (3 anomalies ou plus), anomalies du chromosome 7 *Cytopénies définies par : polynucléaires neutrophiles < 1800/mm3, plaquettes < /mm3, hémoglobine <10 g/dl.

36 Tableau 4 : IPSS révisé Tableau 4a classification cytogénétique de l IPSSR Proportion de patients (%) Caryotype Survie médiane (années) Délai jusqu'à 25% de LAM (années) Très favorable 4% Y, del(11q) 5,4 NA Favorable 72% Intermédiaire 13% Défavorable 4% Normal, del(5q), del(12p), del(20q), double avec del(5q) Del(7q), +8, +19, i(17q), autre anomalie simple ou double 7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double avec 7/del(7q) ; complexe avec 3 anomalies 4,8 9,7 2,7 2,5 1,5 1,7 Très défavorable 7% Complexe > 3 anomalies 0,7 0,7 NA : non atteint Tableau 4b : IPSS R variable pronostique Très Favorable Intermédiaire Défavorable Très défavorable Cytogénétique favorable Blastes médullaires 2% >2<5% 510% 510% >10% Hémoglobine (g/dl) 10 8<10 <8 Plaquettes (G/L) <100 <50 Neutrophiles (G/L) 0,8 <0.8 Tableau 4c : Score global IPSS R GROUPE SCORE Très faible 1.5 Faible >1.53 Intermédiaire >34.5 Elevé >4.56 Très élevé > 6

37 Tableau 5 : Critères de réponse thérapeutiques dans les SMD (IWG 2006) Tableau 1 Comparaison des systèmes d'évaluation de réponse IWG 2000 et IWG 2006 Type de réponse Evaluation IWG 2000 Evaluation IWG 2006 Rémission complète Rémission complète avec cytopénies persistantes Rémission partielle Rémission médullaire Réponse érythroïde mineure Réponse érythroïde (appelée majeure dans IWG 2000) Blastes médullaires < 5% Morphologie des blastes OK PNN > 1 G/L, Plt > 100 G/L Pas de signes de DMP Blastes médullaires >5% mais diminution > 50% PNN > 1 G/L, Plt > 20 G/L Blastes médullaires > 5% mais diminution > 50% PNN > 1 G/L, Plt >100 G/L NON APPLICABLE Augmentation Hb > 1 g/dl Diminution de 50% des besoins transfusionnels Augmentation HB>2 g/dl Indépendance transfusionnelle Blastes médullaires < 5% Morphologie des blastes OK Signes de DMP à préciser PNN > 1 G/L, PLt >100 G/L Idem Idem Blastes médullaires <5%et plus de 50% de diminution ± Réponse périphérique NON APPLICABLE Augmentation Hb >1,5 g/dl Diminution des besoins transfusionnels* d au moins 4 CGR sur 8 semaines/prétraitement Réponse granuleuse mineure PNN <0,5 G/L et taux PNN x 2/prétraitement NON APPLICABLE Réponse granuleuse (appelée majeure dans IWG 2000) Réponse plaquettaire mineure Réponse plaquettaire (appelée majeure dans IWG 2000) Maladie stable Progression PNN>0,5 G/L et taux PNN x 2/prétraitement Plt > G/L et augmentation >%/prétraitement +30 G/L de Plt Indépendance transfusionnelle Absence de réponse ou de progression sur au moins 8 semaines >50% d augmentation du taux de blastes médullaire et % de blaste >% de blastes prétraitement et/ou perte de réponse périphérique Echec du traitement Décès ou progression Idem Idem NON APPLICABLE +30 G/L de Plt si Plt prétraitement >20 G/L *Seules les transfusions pour une hémoglobine à moins de 9 g/dl sont prises en compte. PNN : polynucléaires neutrophiles ; Plt : plaquettes ; DMP : dysmyélopoïèse ; CGR de globules rouges ; Hb : hémoglobine. Plt >20 G/L et taux Plt X2/prétraitement si Plt <20 G/L Idem

38 Tableau 6 : Traitement des SMD : candidats à l allogreffe Patient ayant un donneur HLA identique IPSS IPSS<1 et IPSSR très faible ou faible Différer l allogreffe Traitement des cytopénies (cf. Tableau 8) IPSS = 1 ou <1 mais RIPSS intermédiaire ou élevé Discuter du délai de réalisation de l allogreffe en fonction des blastes médullaires (<ou>5%). Sévérité des cytopénies éventuellement profil moléculaire IPSS > 1 (int. 2 élevé) Allogreffe indiquée rapidement < 4045 ans Allogreffe conventionnelle ALLOGREFFE CONVENTIONNELLE CONTRE INDIQUEE Age >4045 ans ou plus jeune mais comorbidité) Allogreffe à conditionnement atténué Blastes médullaires >10% et caryotype non défavorable Chimiothérapie intensive préalable à l allogreffe Blastes médullaires <5% et caryotype défavorable Allogreffe d emblée Autres situations Discuter un agent déméthylant avant l allogreffe Blastes médullaires >10% Réduire la blastose par chimiothérapie intensive ou déméthylants (selon caryotype) avant l allogreffe Blastes médullaires <10% Allogreffe d emblée

39 Tableau 7 : Traitement des SMD de risque IPSS élevé et intermédiaire 2 non allogreffables SMD, IPSS élevé ou int 2 non allogreffable <5065 ans Absence de contreindication à la chimiothérapie intensive Patient en très mauvais état général >6065 ans Contreindication à la chimiothérapie intensive Traitement symptomatique Agent déméthylant Caryotype anormal Caryotype normal Agent déméthylant Chimiothérapie intensive ou agent déméthylant

40 Tableau 8 Traitement des syndromes myélodysplasiques (SMD) de faible risque (IPSS faible ou intermédiaire 1). SMD de faible risque (IPSS faible ou intermédiaire 1) Cytopénies modérées et asymptomatiques Cytopénies symptomatiques Abstention del 5q Hb <10 g/dl Pas de del 5q Thrombopénie <30 000/mm3 ohémorragies Androgènes ou protocole d investigation (analogue TPO, etc) Neutropénie <500/mm3 et épisode infectieux répétés : GCSF en cures courtes en cas d infectieux sévères? ou faible dose au long cours? protocole d investigation Epo < 500 Epo > 500 Epo en 1 ère ligne Lénalidomi de si échec Epo +/ GCSF Besoins transfusionnels <2 CG/mois Besoins transfusionnels > 2 CG/mois Epo +/ GCSF Protocole (lenalidomide, hypométhylant, etc) ou sérum antilymphocytaire