Conséquences de la néoplasie maligne sur la fonction gonadique

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1 dossier s thématique t Endocrinopathies induites par les traitements anticancéreux Répercussions gonadiques de la chimiothérapie anticancéreuse Effects of anti-cancer chemotherapy on gonadal function Jean-Marc Kuhn* Points forts» La néoplasie maligne peut altérer par elle-même la fonction gonadique, soit par retentissement anatomique, soit par le relais de certaines sécrétions tumorales.» L ampleur du retentissement de la chimiothérapie sur la fonction gonadique dépend de l âge du patient, des agents chimiothérapiques utilisés, des doses administrées et de l association éventuelle chimiothérapie/radiothérapie.» Le blocage de la sécrétion gonadotrope par analogues de la GnRH ne protège pas contre les effets délétères de la chimiothérapie sur la fonction gonadique.» Les méthodes de cryoconservation de gamètes ou d organe et de greffe de tissu gonadique constituent actuellement les meilleures approches pour le rétablissement de la fertilité. Highlights The malignant tumour can directly impair the function of the gonads either by anatomic repercussion or through the way of tumoral secretions. The extent of the effects of chemotherapy on gonadal function depends on patient s age, type and dose of chemotherapeutic agents used and on the association or not with radiotherapy. The inhibition of gonadotrophin secretion with GnRH analogues does not protect the gonadal function against the deleterious effects of chemotherapy. The methods of cryoconservation of gametes or organs and of grafts of gonadal tissue are, at present, the best approaches allowing to restore fertility. Mots-clés : Chimiothérapie anticancéreuse Déficit ovarien Déficit testiculaire Stérilité. Keywords: Chemotherapy Ovarian failure Testicular failure Infertility. * Service d endocrino logie, diabète et maladies métaboliques, CHU de Rouen. Les progrès des méthodes de détection et l efficacité croissante des thérapeutiques anticancéreuses ont permis d obtenir une amélioration considérable du taux de survie après néoplasie maligne. Ce taux a été quadruplé en quelques décennies (1, 2) et concerne désormais presque 80 % des patients, en dépit d une augmentation progressive du nombre de cancers dépistés, notamment chez l enfant et l adolescent (3). La survie après cancer a néanmoins ses contreparties, au rang desquelles s inscrivent les répercussions gonadiques de la chimiothérapie, qu elle soit isolée ou associée à la radiothérapie. Conséquences de la néoplasie maligne sur la fonction gonadique Il est nécessaire de différencier ce qui est consécutif au traitement chimiothérapique de ce qui relève de l influence directe de la maladie maligne sur le fonctionnement gonadique. Certains processus malins, telles les tumeurs endocrâniennes ou certaines affections hématologiques (leucémies, lymphomes), sont susceptibles, par retentissement anatomique ou métabolique (sécrétion tumorale de cytokines), de perturber les fonctions gonadotrope et gonadique. Les tumeurs du système nerveux central de l enfant ou de l adolescent, qui se développent plus volontiers dans la région hypothalamo-hypophysaire, s associent fréquemment à des anomalies du déroulement de la puberté (puberté précoce ou, au contraire, retard pubertaire). L altération de l état général et la dénutrition représentent également des facteurs susceptibles d engendrer une paresse plus ou moins profonde de la sécrétion des gonadotrophines. À titre d exemple, le recueil spermatique effectué chez des hommes adultes pour cryoconservation avant mise en route d une chimiothérapie anticancéreuse retrouve dans deux tiers des cas des anomalies des paramètres du spermogramme, confinant à l azoospermie dans 12 % des cas (4). Les tumeurs germinales du testicule 228 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n 7 - septembre 2011

2 Répercussions gonadiques de la chimiothérapie anticancéreuse de l adolescent et du jeune adulte, dont l incidence a doublé en 15 ans dans les pays européens (5), sont susceptibles d altérer la fonction testiculaire, soit par retentissement direct de la tumeur sur le testicule sain, soit par le biais de la sécrétion tumorale (cytokines, hcg). Avant orchidectomie, la concentration spermatique d hommes adultes atteints de cancer du testicule est en moyenne d un tiers de la norme (6). Avant tout acte thérapeutique, le processus tumoral par lui-même pourra donc être responsable d une perturbation plus ou moins profonde du fonctionnement gonadique. Il pourra se manifester cliniquement par des anomalies du développement pubertaire, des stigmates d hypogonadisme, ou une altération de la maturation des gamètes, induisant des troubles du cycle et/ou d infertilité. Le profil hormonal sera le témoin du mécanisme physiopathologique sousjacent : insuffisance gonadotrope, déficit gonadique primaire ou processus composite. En toute logique, la suppression de la lésion tumorale devrait suffire à endiguer le phénomène, mais les moyens thérapeutiques utilisés, notamment chimiothérapiques, ne sont pas neutres sur ce plan, car susceptibles par eux-mêmes de retentir durablement sur la fonction gonadique endocrine et/ou exocrine. Conséquences de la chimiothérapie anticancéreuse sur la fonction ovarienne Plusieurs facteurs influencent la profondeur du retentissement de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne : l âge, le type d agent chimiothérapique utilisé, les doses administrées, l association éventuelle à une radiothérapie et le statut fonctionnel gonadique avant tout traitement. La fonction ovarienne des plus jeunes filles semble résister davantage à la chimiothérapie. Un déficit ovarien est observé chez une minorité des jeunes filles traitées pendant la période pré- ou parapubertaire (7) et dont le début de la puberté est, au maximum, discrètement retardé (8, 9). Cette résistance ovarienne aux effets délétères de la chimiothérapie chez les femmes les plus jeunes est attribuée à la présence d un stock ovocytaire supérieur à celui des femmes plus âgées, chez lesquelles une insuffisance ovarienne primaire apparaît après administration de doses plus faibles d agents chimiothérapiques (10). Les ovaires des femmes traitées par chimiothérapie contiennent un nombre peu ou pas réduit de follicules primaires, alors que le nombre de follicules plus matures est significativement abaissé (11). Ce constat histologique est cohérent avec l apparition d une aménorrhée le taux plasmatique de gonadotrophines chez une majorité de femmes en cours de chimiothérapie est élevé, mais également avec la possibilité d un retour à la normale des cycles et de la fertilité plusieurs mois ou années après la fin du traitement (figure). L interruption des cycles peut en effet être transitoire et correspondre à un déficit ovarien primaire aigu (12), réversible dans un délai variable après cessation de la chimiothérapie. Un tel tableau de déficit ovarien primaire aigu a été observé chez près de 6,5 % des sujets d une cohorte de femmes traitées pour maladie de Hodgkin (13). Une telle évolution semble rare chez les filles traitées pour cancer pendant l enfance. À l inverse, elles sont exposées à un risque très supérieur ( 9) de ménopause précoce, définie par un arrêt des cycles avant l âge de 40 ans, avec ses conséquences, notamment squelettiques et cardiovasculaires (14). Cette fréquence peut atteindre 30 %, en particulier si une radiothérapie abdomino-pelvienne a été associée à la chimiothérapie (15). L absence d association radiothérapie/chimiothérapie semble être un gage de maintien de la fertilité : Byrne et al. (16) ont retrouvé une fertilité apparemment normale dans une cohorte de femmes traitées par chimiothérapie pendant l enfance ou l adolescence et qui ont été comparées à une population équivalente de femmes sans antécédent carcinologique. À l inverse, les protocoles de transplantation de moelle osseuse, qui nécessitent de fortes posologies d agents chimiothérapiques et Probabilité d enfantement après le diagnostic 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Hommes < 30 ans Femmes < 30 ans Hommes > 30 ans Femmes > 30 ans Années écoulées depuis le diagnostic Probabilité d enfantement dans les années qui suivent le diagnostic initial, en fonction du sexe et de l âge du patient (d après 22). Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n 7 - septembre

3 dossier s thématique t Endocrinopathies induites par les traitements anticancéreux Risque d altération de la fonction ovarienne selon l agent chimiothérapique utilisé (d après 70). Risque élevé Risque modéré Risque faible Risque inconnu Cyclophosphamide Cisplatine Vincristine Anticorps monoclonaux Chlorambucil Carboplatine Méthotrexate Inhibiteurs des tyrosine kinases Busulfan Adriamycine Dactinomycine Taxanes Melphalan Bléomycine Procarbazine ABVD Vinblastine Moutardes azotées MOPP ABVD : doxorubicine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine ; MOPP : mustine, vincristine, procarbazine, prednisolone. qui sont fréquemment associés à une radiothérapie, sont connus pour altérer la maturation pubertaire chez l enfant ou l adolescent et s accompagnent quasi constamment d une infertilité à l âge adulte (17). La nature des drogues utilisées n est pas neutre. Certaines risquent d induire un hypogonadisme définitif, tandis que d autres n auront que peu de répercussion sur la fonction ovarienne. L emploi d agents alkylants (cyclophosphamide, busulfan, etc.) quadruple le risque d insuffisance ovarienne primaire (18), lequel baisse significativement avec le cisplatine (1,8), les alcaloïdes végétaux (vincristine, vinblastine : 1,2) ou les antimétabolites (méthotrexate, 5-FU : < 1). Les données sur le retentissement gonadique des agents anticancéreux plus récents tels que les anticorps monoclonaux ou les inhibiteurs de tyrosine kinases sont encore limitées (19) [tableau I]. Certaines chimiothérapies combinées de type MOPP (mustine, vincristine, procarbazine et prednisolone), antérieurement utilisées pour le traitement des lymphomes hodgkiniens, sont clairement responsables de déficit ovarien primaire ou d infertilité avec une fréquence élevée (20). Un hypogonadisme primaire définitif a été rapporté, avec une fréquence de 12 à 46 % en fonction des séries publiées. L aménorrhée apparaît d autant plus rapidement que la femme est plus âgée au moment de la mise en route de la thérapeutique (21). Les chances de grossesse sont très inférieures chez les femmes âgées de plus de 30 ans au moment du diagnostic (22), vraisemblablement parce que les femmes plus jeunes possèdent un stock ovocytaire numériquement plus important. Les protocoles de chimiothérapie plus récents semblent moins délétères sur la fonction ovarienne. Ainsi, le cocktail chimiothérapique ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) s accompagne d une faible incidence de déficit ovarien (23). Une étude réalisée au sein d un petit groupe de femmes traitées par Mega-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone) parvient à la même conclusion (24). À l inverse, les protocoles BEACOPP (bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine et prednisone) induisent un déficit ovarien primaire chez 1 femme sur 2 ; une évolution qui ne semble pas modifiée avec l association de contraceptifs oraux ou d analogues de la GnRH pour bloquer la fonction gonadotrope (23). La situation des lésions tumorales endocraniennes est particulière. La tumeur elle-même ou son traitement par radiothérapie peut être responsable de la survenue d une puberté précoce. Plus souvent, le retentissement de la tumeur exercé localement sur l hypophyse saine et les modalités du traitement susceptible de combiner chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie sont responsables d un hypogonadisme hypogonadotrope dont la profondeur des traductions clinique et biologique dépend de l âge auquel le traitement a été mis en route et de ses modalités (25, 26). Évaluation de la réserve fonctionnelle ovarienne L évaluation du retentissement gonadique de la chimiothérapie anticancéreuse repose sur le recueil des données cliniques, qui sont susceptibles d évoluer dans le temps. Il n est pas exceptionnel, en effet, d observer une récupération fonctionnelle ovarienne dans les mois ou les années qui suivent la fin de la chimiothérapie, sans que cela exclue le risque de survenue ultérieure d une faillite ovarienne précoce. Il est donc nécessaire que la jeune patiente et/ou ses parents en soient informés et que le potentiel de fonction ovarienne soit évalué avant mise en route de la chimiothérapie et qu il reste ensuite sous surveillance. La mesure combinée des taux de base de FSH et d estradiol garde sa valeur lorsque, en l absence de cycles spontanés, les 2 chiffres (hypogonadisme hypogonadotrope) sont bas ou, au contraire, lorsque le taux de FSH plasmatique est franchement élevé (déficit ovarien primaire). Cependant, le tableau n est pas toujours aussi tranché et les résultats de la mesure du taux des gonadotrophines et de l estradiol effectuée en début de cycle peuvent ne pas informer clairement sur la réserve fonctionnelle ovarienne réelle (27). Des marqueurs biologiques d évaluation plus fine ont donc été recherchés. Le taux plasmatique d inhibine B est l un des premiers à se modifier (à la baisse) chez les femmes en périménopause, alors que le taux de FSH n a pas encore significativement augmenté (28). Le taux plasmatique d hormone anti-müllérienne (AMH), qui est produite par les cellules de la granulosa des follicules antraux aux premiers stades de leur développement, évolue parallèlement au nombre de follicules (29). 230 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n 7 - septembre 2011

4 Répercussions gonadiques de la chimiothérapie anticancéreuse Les patientes traitées dans l enfance pour une maladie de Hodgkin par un protocole de type MOPP ont un taux d AMH plasmatique significativement inférieur à celui de femmes témoins. Cette baisse du taux plasmatique d AMH s accentue avec le nombre de cures de chimiothérapie, tandis que les taux de FSH et d inhibine B plasmatiques ne diffèrent pas encore significativement entre les femmes aux antécédents de chimiothérapie et les femmes témoins (30). La mesure du taux plasmatique d AMH apparaît ainsi comme le marqueur biologique le plus sensible pour détecter une réduction de la réserve ovarienne. Le comptage échographique des follicules antraux (réalisé au troisième jour du cycle menstruel) couplé à la mesure du taux plasmatique d AMH affine encore la valeur de cette évaluation (31). Le recours à des tests dynamiques, parmi lesquels la stimulation de la production d estradiol par 300 U de FSH recombinante humaine, semble plus informatif (32) mais ne se justifierait que dans un programme d assistance médicale à la procréation. Enfin, les antécédents de chimiothérapie ne semblent pas être responsables d une augmentation du risque d anomalie génétique ou de malformation fœtale, que la grossesse soit induite ou qu elle soit spontanée (22, 33, 34). Conséquences de la chimiothérapie anticancéreuse sur la fonction testiculaire Chez l homme, des facteurs similaires à ceux mentionnés pour la fonction ovarienne influencent la profondeur du retentissement de la chimiothérapie sur la fonction testiculaire. Il s agit de l âge du patient, du type d agent chimiothérapique utilisé, des doses administrées, de l association éventuelle à une radiothérapie et du statut fonctionnel gonadique avant traitement. Classiquement, l importance des lésions de l épithélium germinal est directement liée au stade de maturation testiculaire. Pour cette raison, le testicule postpubertaire mature est considéré comme plus à risque d altération après chimiothérapie que la gonade du garçon prépubère (35). En fait, la période qui précède la puberté ne correspond pas à une phase de totale quiescence du développement testiculaire, et la chimiothérapie anticancéreuse peut être responsable de lésions de la gonade mâle prépubère, comme elle l est sur le testicule mature (36). Le contingent cellulaire de l épithélium germinal est le plus vulnérable à la chimiothérapie, car c est lui qui a les index méïotiques et mitotiques les plus élevés (37, 38). La mise en route du traitement chimiothérapique entraîne une réduction de la spermatogenèse en quelques semaines, puis, dans une majorité de cas, une azoospermie dans les 2 à 3 mois (39). Cette dernière est liée à un blocage toxique de la prolifération cellulaire, et plus spécifiquement de celle des spermatogonies B. En fonction de l étendue et de la profondeur des lésions, cette azoospermie est susceptible de réversibilité si toutes les cellules germinales souches (spermatogonies de stade A) ne sont pas détruites (40). Dans ce cas, un retour à la normale est possible dans les 3 à 4 mois après la fin de la chimiothérapie, qui n induit en revanche que de subtiles modifications des cellules de Sertoli (41). Les toxicités relatives des agents chimiothérapiques sur les cellules souches germinales constituent donc un facteur clé dont dépendront la profondeur et la réversibilité du retentissement sur la fonction testiculaire exocrine. Comme cela est observé dans le sexe féminin, il existe un lien direct entre la profondeur de l atteinte testiculaire et la nature des drogues utilisées (tableau II). Certaines, comme les agents alkylants (cyclophosphamide, chlorambucil, cisplatine, busulfan) exposent, au-delà d une certaine dose, à un risque d infertilité définitive (42). Le cyclophosphamide est toxique pour la spermatogenèse dès la dose cumulée de 100 mg/kg chez l homme adulte et de 200 à 300 mg/kg chez le garçon prépubère (35, 43). Au-delà de 300 mg/kg, le cyclophosphamide seul induit des anomalies de la spermatogenèse chez 80 % des patients. Le risque d irréversibilité est majeur pour des doses cumulées supérieures à 6 g (44). Pour des doses cumulées supérieures à 400 mg/m 2, le cisplatine induit une stérilité irréversible chez 1 patient sur 2 (45). Parmi les autres agents alkylants, le chlorambucil, utilisé jusqu à la dose cumulée de 40 mg, semble avoir moins d effets délétères sur le tube séminifère (46). Les drogues chimiothérapiques qui n appartiennent pas au groupe des agents alkylants (méthotrexate, doxorubicine, 5-fluorouracile, fludarabine, taxanes) Risque d altération de la spermatogenèse selon l agent chimiothérapique utilisé (d après 62). Risque élevé Risque modéré Risque faible Risque inconnu Cyclophosphamide Ifosfamide Cisplatine Vincristine Anticorps monoclonaux Chlorméthine Carboplatine Méthotrexate Inhibiteurs des tyrosine kinases Busulfan Doxorubicine Dactinomycine Taxanes Melphalan BEP Bléomycine Procarbazine ABVD Mercaptopurine Dacarbazine Vinblastine Chlorambucil MOPP BEP : bléomycine, étoposide, cisplatine. Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n 7 - septembre

5 dossier s thématique t Endocrinopathies induites par les traitements anticancéreux ont un effet modeste et réversible sur la production de spermatozoïdes (47, 48). Les nouvelles thérapeutiques ciblées (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de tyrosine kinases) devraient induire un faible retentissement sur la spermatogenèse et la fertilité. Les protocoles de chimiothérapie combinée se répercutent très fréquemment sur l activité exocrine du testicule. Le protocole de type MOPP induit une azoospermie chez plus de 90 % des hommes traités pour maladie de Hodgkin (49, 50), vraisemblablement en raison de la présence de procarbazine, qui est l un de ses constituants. L altération de la spermatogenèse est quasiment irréversible, et ce de façon constante. Comme cela a été observé pour la fonction ovarienne, le protocole ABVD semble beaucoup moins délétère sur l activité testiculaire que le MOPP. Dans l étude de Viviani et al. (49) qui compare les 2 méthodes, respectivement 36 % et 20 % des hommes traités par ABVD pour maladie de Hodgkin deviennent azoo- ou oligospermiques, mais ces anomalies sont complètement réversibles après l arrêt du traitement. Le protocole CHOP utilisé dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens induit également une azoospermie de façon quasi constante (51). Cinq ans après la fin du traitement, le spermogramme redevient normal chez 2 patients sur 3. Les protocoles myéloablatifs utilisés en préparation d une greffe de moelle osseuse, autologue ou allogénique, entraînent invariablement une suppression de la spermatogenèse. Le risque d infertilité définitive est très élevé (52). Mais à l inverse de la stérilité induite par ce type de traitement chez la femme de plus de 25 ans, une réversibilité des altérations du spermogramme a été observée chez l homme (53). Le traitement des tumeurs germinales du testicule représente un cas particulier. Aux fréquentes altérations de la spermatogenèse préexistantes à tout geste thérapeutique vont s associer celles qui seront induites par la combinaison chimiothérapie/chirurgie et, éventuellement, radiothérapie. Parmi les hommes recevant plus de 4 cycles de chimiothérapie par cisplatine, 1 sur 2 a une azoospermie et une infertilité définitive (45). Au cours des 15 ans de suivi post-thérapeutique de 554 patients traités par cisplatine (au moins 4 cycles) pour tumeur germinale du testicule, 48 % d entre eux sont devenus pères. L âge du patient influe également sur la réversibilité des lésions de l épithélium séminifère, le pronostic étant meilleur pour les adultes les plus jeunes (54). La cellule de Leydig, site de production de la testostérone, est beaucoup plus résistante à la chimiothérapie que l épithélium germinal (55). Tout au plus observe-t - on un hypogonadisme infraclinique sur la base d une réduction modeste de la testostéronémie, associée à une élévation du taux plasmatique de LH. La substitution en testostérone, sans conséquence fâcheuse sur le plan carcinologique mais dont la prescription systématique n a pas d intérêt démontré (56), ne se justifie que dans les situations d hypogonadisme avéré, ce qui n est pas la situation la plus fréquente. Nord et al. ont comparé la fonction leydigienne de patients traités pour cancer du testicule à celle d un groupe témoin : la testostéronémie totale moyenne ne différait pas entre les 2 groupes, mais le risque d hypogonadisme dans les années qui suivent est près de 4 fois plus élevé chez les patients antérieurement traités par chimiothérapie pour tumeur gonadique (57). Chez l enfant et l adolescent, l inconstance et la modestie du retentissement leydigien de la chimiothérapie expliquent que le développement pubertaire soit le plus souvent normal (58, 59). À l inverse, comme cela est observé chez la fille, une lésion tumorale endocrânienne peut être responsable de la survenue d une puberté précoce (60). La puberté précoce peut également suivre la réalisation du traitement radiothérapique de cette lésion (61). Plus souvent, le retentissement local de la tumeur intracrânienne et/ ou son traitement induisent un déficit gonadotrope dont l intensité et l âge de survenue conditionneront la présentation clinique : impubérisme, arrêt du développement pubertaire ou hypogonadisme hypogonadotrope de l adulte. Évaluation de la réserve fonctionnelle testiculaire Elle se justifie avant la mise en route du traitement, à la fois parce qu elle servira de référence pour permettre d apprécier le retentissement gonadique, mais également parce que la qualité de la fonction du testicule est un élément clé du pronostic ultérieur de fertilité. L évaluation du retentissement testiculaire de la chimiothérapie anticancéreuse repose d abord sur le recueil des données cliniques. Compte tenu du fait que la principale répercussion de la chimiothérapie s effectue sur les tubes séminifères, qui occupent la majorité de l espace anatomique du testicule, une réduction du volume de la gonade peut être observée. Il sera aisément mesuré grâce à un orchidomètre. Une régression des caractères sexuels secondaires ou l apparition de troubles de la fonction sexuelle sont possibles, mais, compte tenu de la modestie de l atteinte leydigienne, leur fréquence reste faible. La réalisation d un spermogramme permettra d évaluer précisément l impact de la chimiothérapie sur la fertilité. Numération, mobilité et morphologie des 232 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n 7 - septembre 2011

6 Répercussions gonadiques de la chimiothérapie anticancéreuse spermatozoïdes pourront être facilement évaluées, puis comparées aux normes du laboratoire. Le taux de FSH plasmatique est un indicateur sensible de l importance des lésions induites par la chimiothérapie sur les tubes séminifères. Ce taux est le reflet indirect du déficit de la production sertolienne d inhibine B (62). Le taux de LH plasmatique, à interpréter en regard de celui de la testostérone totale (la chimiothérapie n a pas d influence sur le taux plasmatique de TeBG), permettra d évaluer la qualité de la fonction leydigienne, qui reste dans la norme chez une majorité de patients. La réalisation d une biopsie testiculaire ne se justifie que si le désir de paternité relève d une assistance médicale à la procréation. À ce jour, aucune étude n a montré d augmentation du nombre d anomalies génétiques chez les enfants nés de pères antérieurement traités par chimiothérapie anticancéreuse (63, 64). Prévention de la toxicité gonadique de la chimiothérapie La mise au repos de la fonction ovarienne par estroprogestatifs semble insuffisante pour protéger l ovaire contre les effets délétères de la chimiothérapie. L absence de freination complète de la sécrétion gonadotrope serait l une des explications possibles (65). Néanmoins, l inhibition totale de la sécrétion gonadotrope par analogues de la GnRH n a pas non plus d effet protecteur de la fertilité clairement démontré à ce jour (23, 66). La cryoconservation d embryons est la méthode la plus fiable de préservation de la fertilité féminine avant instauration de la chimiothérapie (67). La cryoconservation d ovocytes est possible, mais le résultat serait plus aléatoire que pour les spermatozoïdes en raison de la plus grande sensibilité de l ovocyte à la congélation. La cryoconservation de l ensemble du tissu ovarien est une autre approche, en cours d évaluation. Elle offrirait le triple avantage d éviter la stimulation préalable par gonadotrophines, de pouvoir être proposée aux filles prépubères et de permettre une réimplantation ovarienne ultérieure (68, 69). Au demeurant, le risque de réintroduire simultanément des cellules issues de la lésion maligne initiale et qui auraient colonisé le greffon réimplanté n est pas totalement nul (70) [tableau III]. La cryoconservation des spermatozoïdes est la seule méthode reconnue pour la préservation de la fertilité chez l homme adulte atteint de cancer avant mise en route d un traitement gonadotoxique. Comme chez la femme, les études évaluant l intérêt d une mise au repos transitoire de la fonction testiculaire par analogues de la GnRH n ont pas montré de bénéfice en termes de préservation de la spermatogenèse ou en Lésions malignes susceptibles d atteindre l ovaire et pour lesquelles une telle éventualité doit être formellement écartée avant de proposer une cryopréservation ovarienne en vue d autotransplantation ultérieure (d après 70). Cancers de l âge pédiatrique Rabdomyosarcome génital Lymphome de Burkitt Leucémie Neuroblastome termes d accélération du processus de récupération après chimiothérapie (71, 72). Chez le garçon dont la puberté n est pas achevée, la possibilité de prélèvement et de transplantation de cellules souches germinales reste actuellement une perspective, bien que des études réalisées chez le rongeur aient démontré à la fois la faisabilité de la méthode et la restauration du processus de maturation spermatique à partir des cellules souches greffées (73). Quant à l autogreffe testiculaire, nécessitant une orchidectomie préalable et la cryoconservation du testicule entier, son aspect théoriquement séduisant doit être tempéré par la possibilité de réintroduction de cellules malignes qui auraient colonisé le tissu testiculaire prélevé avant la réalisation de la chimiothérapie (74). Conclusion Les progrès thérapeutiques en cancérologie ont permis d obtenir une très importante augmentation du taux de survie après néoplasie maligne. Ce bénéfice vital n est cependant obtenu qu au prix d effets satellites non souhaités, parmi lesquels figure l inhibition du fonctionnement gonadique, dont la traduction clinique et l intensité sont fonction de plusieurs paramètres. La gonade des patients les plus jeunes résiste mieux aux effets délétères de la chimiothérapie. À l inverse, certains agents chimiothérapiques induisent constamment un déficit gonadique, et sa fréquence s élève avec l augmentation du nombre de cycles de traitement. Les combinaisons de chimiothérapies ou leur association à la radiothérapie sont susceptibles d accroître encore le risque de lésion irréversible de la gonade. L état initial de la fonction gonadique constitue également un élément crucial, qui conditionne les chances de récupération. Les méthodes de cryoconservation de gamètes ou d organe et de greffe de tissu gonadique visent à pallier l éventuel non-retour à une fonction gonadique suffisante pour permettre le rétablissement de la fertilité. Cancers de l adulte Carcinome du sein Cancer du col utérin Tumeur du tube digestif Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n 7 - septembre