ANTIGÈNE DE SURFACE DE L HÉPATITE B - ANALYSE QUANTITATIVE (RÉFÉRENCE ) Avis d évaluation abrégé

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1 Analyse tirée de l'avis transmis au ministre le 12 septembre Pour en savoir plus sur les Processus et critères d'évaluation des analyses de biologie médicale de l INESSS cliquez ici. ANTIGÈNE DE SURFACE DE L HÉPATITE B - ANALYSE QUANTITATIVE (RÉFÉRENCE ) Avis d évaluation abrégé 1 INFORMATION GÉNÉRALE 1.1 Demandeur : CHUM - Hôpital St-Luc 1.2 Date de transmission de l avis au ministre : 12 septembre Date de publication de l avis : 10 novembre 2016 Mise en garde Le présent avis est fondé sur l information déposée par le demandeur ainsi que sur une recherche documentaire complémentaire selon les données disponibles au moment de l évaluation de l analyse par l INESSS. Conflit d intérêts Le D r Louis Gaboury n a pas participé aux délibérations et s est retiré au moment de formuler la recommandation. Lecture externe La lecture externe est un mécanisme utilisé par l INESSS pour assurer la qualité de ses travaux. Les lecteurs externes valident l exactitude du contenu en fonction de leur domaine d expertise propre. Pour le présent avis, les experts consultés sont : D r Philip Wong, interniste et gastroentérologue à l Hôpital Royal Victoria du CUSM ; D re Ève-Lyne Comeau, gastroentérologue à l Hôpital de l Enfant-Jésus du CHU de Québec ; D re Stéphanie Ferland, gastroentérologue au Centre Hospitalier de l Université Laval du CHU de Québec. 2 ANALYSE ET TECHNIQUE ÉVALUÉE 2.1 Nom de l analyse Dosage quantitatif de l antigène de surface de l hépatite B (HBsAg) 2.2 Description brève de l analyse et précisions techniques et cliniques

2 La trousse Architect MC HBsAg d Abbott Laboratories permet d effectuer un dosage immunologique microparticulaire par chimiluminescence (CMIA) pour mesurer quantitativement la concentration d HBsAg dans le sérum ou le plasma humain. L analyse est réalisée en deux étapes. Une aliquote de l échantillon à tester est incubée en présence de microparticules paramagnétiques recouvertes d anticorps dirigés contre l antigène de surface de l hépatite B (anti-hbs). L HBsAg présent dans les échantillons se lie aux microparticules recouvertes d anti-hbs. Après un lavage, un conjugué d anti-hbs marqué à l acridine est ajouté. Par un deuxième lavage, des solutions activatrices sont ajoutées au mélange. La réaction de chimiluminescence qui en résulte est mesurée en unités relatives de lumière. Une relation directe existe entre la quantité d HBsAg dans l échantillon et l intensité lumineuse détectée. La quantité d HBsAg contenue dans l échantillon est extrapolée à partir d une courbe de calibration préalablement déterminée. Les échantillons dont la concentration est supérieure à 0,05 unités internationales par millilitre (UI/ml) sont considérés positifs [Abbott, 2015]. 2.3 Modalités d administration du test Le sérum est prélevé au centre de prélèvements et envoyé au laboratoire regroupé de l Hôpital St-Luc du CHUM. L analyse sera réalisée deux fois par mois. 2.4 Société ou concepteur Abbott Ireland, Diagnostics division 2.5 Statut d homologation (Santé Canada, FDA) Santé Canada : 73506, émis le 8 mars FDA américaine : non approuvé. Europe : Dispositif médical de diagnostic in vitro (CE 0843) 2.6 Valeur pondérée : 14,57 3 CONTEXTE 3.1 Patients ciblés Patients atteints d hépatite B chronique : sous traitement au peginterféron ou aux analogues nucléos(t)idiques (AN); non traités, avec une charge virale basse. 3.2 Nombre prévu d analyses et de personnes visées Considérant uniquement la population desservie par le CHUM, le demandeur estime la volumétrie à 500 analyses par année, soit une par patient : 125 patients par an en surveillance dont l HBsAg est positif (HBsAg + ) et l antigène de l enveloppe (HBeAg) est négatif (HBeAg - ); 375 patients HBsAg + HBeAg - qui sont traités aux analogues nucléos(t)idiques; Entre 1 et 4 patients traités au peginterféron par an. 3.3 Données médico-administratives L analyse de détection qualitative de l HBsAg est inscrite au Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale, mais le dosage quantitatif de l HBsAg ne 2

3 l est pas. Selon les bases de données du MSSS, l analyse proposée n a fait l objet d aucun envoi hors Québec en et en Les principales analyses utilisées lors du suivi de patients atteints d hépatite B chronique et inscrites au Répertoire sont mentionnées au tableau 1. Tableau 1. Principales analyses reliées au suivi de l hépatite B chronique inscrites au Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale pour l année ANALYSES CODE VALEUR PONDÉRÉE (UNITÉS) VOLUME VALEUR ANNUELLE HBsAg (qualitatif) $ Charge virale de l hépatite B par TAAN (quantitatif) $ HBeAg $ 3.4 Brève description de la situation actuelle Les patients souffrant d hépatite B chronique sont actuellement traités avec des analogues nucléos(t)idiques ou du peginterféron. La prescription d un traitement au peginterféron est pour une durée de 48 semaines et les patients sont suivis une fois par mois. Les patients HBeAg - traités aux analogues nucléos(t)idiques sont suivis quatre fois par année. Ceux-ci sont traités indéfiniment ou jusqu à ce que l ADN du virus de l hépatite B (VHB) et l HBsAg soient indétectables [Coffin et al., 2012]. Les patients HbeAg - non traités sont suivis quatre fois par année afin d évaluer le niveau d activité du VHB. La décision de débuter un traitement dépend principalement de la concentration d ADN du VHB et du niveau d alanine aminotransférase (ALT) sérique [Coffin et al., 2012]. Pour les patients en suivi qui ne sont pas traités et pour ceux en traitement avec les analogues nucléos(t)idiques (HBsAg + et HBeAg - ), les tests de laboratoire utilisés pour les suivis sont : électrolytes, créatinine 1, formule sanguine complète, mesure du rapport international normalisé (RIN), ALT, aspartate aminotransférase (AST), albumine, HBsAg qualitatif, anti-hbs et ADN du VHB. Chez les patients en traitement au peginterféron (HBsAg + et HBeAg + ), les tests suivants sont aussi utilisés, en plus de ceux énumérés précédemment : HBeAg, anti-hbe, bilirubine totale et phosphatase alcaline 2. Notons que le dosage quantitatif de l HBsAg est offert par le laboratoire provincial de santé publique de l Alberta 3. Celui-ci peut être demandé par une liste restreinte de médecins spécialisés en hépatologie. Les patients doivent être déjà en traitement avec de l interféron ou des analogues nucléos(t)idiques. 3.5 Brève description des avantages allégués de l analyse proposée Selon le demandeur, les principaux avantages de l analyse sont : 1 Informations précisées par D r Philip Wong, gastroentérologue à l Hôpital Royal Victoria du CUSM, le 9 mai Renseignements fournis avec la demande par D r Jean-Pierre Villeneuve, gastroentérologue à l Hôpital St-Luc du CHUM. 3 Informations tirées du Provincial Laboratory for Public Health (ProvLab), Guide to Services, 2016, disponible à : (consulté le 22 mars 2016). 3

4 Aider à l identification précoce d un échec de traitement au peginterféron; Aider à identifier les patients HBeAg - sous traitement continu aux analogues nucléos(t)idiques qui pourraient cesser leur médication sans risque de récidive; Distinguer parmi les patients HBeAg -, les porteurs inactifs chez qui le suivi pourrait être allégé (visite annuelle plutôt que trimestrielle); Réaliser des économies en visites médicales, en analyses et en médicaments. 3.6 Assurance qualité Pour le moment, seuls les contrôles internes de la trousse ont été effectués et ont validé la performance de l analyse. Deux contrôles positifs et un contrôle négatif, tous inclus dans la trousse, sont testés à chaque jour d analyse. Le demandeur affirme que les démarches afin de participer à un programme externe de contrôle de la qualité seront entreprises dès la mise en service de l analyse. 4 DONNÉES PROBANTES 4.1 Valeur diagnostique Aucune étude n a été retenue puisque l analyse d HBsAg quantitatif n a pas pour objectif d établir ou de préciser un diagnostic. 4.2 Valeur pronostique Identification des patients HBeAg - porteurs inactifs, chez qui le suivi pourrait être allégé Une étude réalisée rétrospectivement par Brouwer et ses collaborateurs [2016] visait à vérifier la corrélation entre le niveau d HBsAg et le niveau d activité du VHB. L étude a été réalisée à partir des prélèvements sériques répétés de patients atteints d hépatite B chronique HBeAg - qui, au moment du recrutement, présentaient des taux d ADN viral d au maximum UI/ml et une ALT sérique normale. Les mesures d HBsAg ont été réalisées sur des analyseurs Architect MC d Abbott et Elecsys MC de Roche Diagnostics. Après un an de suivi, 189 (65 %) des 292 patients HBeAg - inclus ont été identifiés porteurs inactifs, alors que 85 (29 %) et 18 (6 %) étaient respectivement porteurs intermédiaires et actifs. La définition des niveaux d activité utilisée dans l étude est présentée au tableau 2. Tableau 2. Définition des niveaux d activité du VHB NIVEAU D ACTIVITÉ Actif CONCENTRATION D ADN DU VHB (UI/ml) NIVEAU D ALANINE AMINOTRANSFÉRASE (ALT) SÉRIQUE > > Supérieur à la limite normale < Supérieur la limite normale Intermédiaire > Normal Inactif Normal Abréviations : UI/ml : unités internationales par millilitre; VHB : virus de l hépatite B. 4

5 Pour les patients avec une infection inactive après une et deux années de suivi, la probabilité que l infection demeure inactive une année supplémentaire a été déterminée sans tenir compte du niveau d HBsAg, soit 86 % et 92 %, respectivement. Lorsque stratifiée en fonction du niveau d HBsAg, la probabilité que l infection demeure inactive en cours de suivi était significativement différente selon le niveau d HBsAg de l année précédente (< 100 UI/ml, 100 à UI/ml, > 1 000; p < 0,001) tant après une année qu après deux années d inactivité. Les données sont présentées au tableau 3. Tableau 3. Probabilité que l infection par le VHB demeure inactive pendant le suivi selon le niveau d HBsAg NIVEAU D HBsAg PENDANT LE SUIVI (UI/ml) PROBABILITÉ QUE L INFECTION DEMEURE INACTIVE APRÈS UNE ANNÉE D INACTIVITÉ (%) Non mesuré APRÈS DEUX ANNÉES D INACTIVITÉ (%) < > Abréviations : HBsAg : antigène de surface du virus de l hépatite B; UI/ml : unités internationales par millilitre Les performances diagnostiques combinées des niveaux d HBsAg et d ADN viral ont été établies relativement à la probabilité d atteindre l état de porteur inactif (tableau 4). Tableau 4. Performance des mesures d HBsAg et d ADN du VHB pour la prédiction d une infection inactive RÈGLES DE PRÉDICTION (UI/ml) SENSIBILITÉ (%) SPÉCIFICITÉ (%) ADN du VHB HBsAg HBsAg HBsAg et ADN du VHB HBsAg 100 et ADN du VHB Abréviations : HBsAg : antigène de surface du virus de l hépatite B; UI/ml : unités internationales par millilitre; VHB : virus de l hépatite B; VPN : valeur prédictive négative; VPP : valeur prédictive positive. L analyse de ces résultats a permis à l auteur de proposer de nouveaux critères pour déterminer l activité d une infection par le VHB (tableau 5). VPP (%) VPN (%) 5

6 Tableau 5. Nouveaux critères proposés pour déterminer l évolution naturelle de l hépatite B chronique HBeAg - PHÉNOTYPE HBsAg (UI/ml) ADN DU VHB (UI/ml) ALT SÉRIQUE Infection inactive Rémission du VHB Infection active 100 et et Normale et et Normale > ou > N est pas prise en compte Abréviations : ALT : alanine aminotransférase; HBsAg : antigène de surface du virus de l hépatite B; UI/ml : unités internationales par millilitre; VHB : virus de l hépatite B. Selon l auteur, l infection des patients HBeAg - dont le niveau d HBsAg est inférieur à 100 UI/ml et celui d ADN du VHB est inférieur à UI/ml peut être considérée inactive. Ainsi, une révision des définitions en incluant le niveau d HBsAg pourrait faciliter la gestion des patients atteints d hépatite B chronique HBeAg - [Brouwer et al., 2016]. 4.3 Valeur thérapeutique Identification précoce d un échec de traitement au peginterféron Méta-analyse concernant la valeur prédictive de réponse au peginterféron selon le niveau d HBsAg [Peng et al., 2015] La revue des écrits a permis de repérer une méta-analyse publiée en 2015 par Peng et ses collaborateurs dont l objectif était d apprécier la valeur prédictive de l échec au traitement de peginterféron par le niveau d HBsAg [Peng et al., 2015]. Un total de 13 études randomisées contrôlées ou de cohortes, dont 4 résumés de conférences, publiées entre janvier 1997 et décembre 2013 ont été retenues. Tous les patients inclus devaient répondre aux critères suivants : Âgés de plus de 18 ans; HBsAg + pendant au moins 6 mois; ALT élevée; Si HBeAg +, concentration en ADN du VHB supérieure à 1,0x10 5 copies/ml; Si HBeAg -, concentration en ADN du VHB supérieure à 1,0x10 4 copies/ml; Traitement au peginterféron seul ou combiné à un analogue nucléos(t)idique; Les paramètres d efficacité étaient l atteinte d une réponse virale soutenue après au moins 24 semaines suivant la fin du traitement. La réponse virale était définie comme : Pour les patients HBeAg + : la séroconversion HBeAg; Pour les patients HBeAg - : ADN viral indétectable ou inférieur à UI/ml; Ou HBsAg indétectable. Les études incluses totalisaient patients. La réponse des patients a été déterminée en fonction du niveau d HBsAg à la 12 e et à la 24 e semaine de traitement. Les patients qui présentaient un niveau d HBsAg en cours de traitement jugé optimal (selon les termes établis dans chaque étude) avaient une probabilité de réponse 5 fois plus élevée que les patients n ayant pas atteint ces niveaux d HBsAg (Risque relatif- RR : 5,17 [IC95 % : 3,75-7,11]; p < 0,001). De plus, aucune hétérogénéité n a été constatée entre les résultats des différentes études (p = 0,211, I 2 = 21,8 %). 6

7 Parmi les études, onze ont fourni des données concernant le taux de non-réponse à la fin du suivi en fonction du niveau d HBsAg évalué à la 12 e semaine de traitement. Parmi les patients dont le niveau d HBsAg n était pas optimal à ce moment (selon les termes établis dans chaque étude), 99 % [IC95 % : %] ne présentaient pas de réponse soutenue au traitement à la fin du suivi. Cette information valide l utilisation d une règle d arrêt précoce de la thérapie au peginterféron selon le niveau d HBsAg mesuré, et ce, malgré l absence d un seuil spécifique commun aux différentes études [Peng et al., 2015]. Appréciation de la valeur thérapeutique du dosage quantitatif d HBsAg par l étude de phase IV NEPTUNE Une étude de phase IV multicentrique randomisée réalisée à double insu par Liaw et ses collaborateurs a été retenue [Liaw et al., 2011]. L objectif primaire de l étude NEPTUNE était de comparer l efficacité et l innocuité d un traitement au peginterféron α-2a de 24 semaines et de 48 semaines à des doses de 90 µg/semaine et de 180 µg/semaine. Un objectif secondaire de l étude était d évaluer l association entre la réponse à 6 mois post-traitement et le niveau d HBsAg. Les patients étaient admissibles s ils présentaient les critères suivants : HBeAg + ; HBsAg + pour plus de 6 mois; ADN viral supérieur à UI/ml; ALT élevée; Biopsie confirmant la présence de lésions hépatiques compatibles avec une hépatite B chronique. L atteinte des paramètres d efficacité de l étude était déterminée à 6 mois post-traitement. Les paramètres d efficacité étaient les suivants : La séroconversion HBeAg (paramètre primaire); ADN du VHB inférieur à UI/ml; HBsAg indétectable. Parmi les patients admis dans l étude, majoritairement porteurs des génotypes B (34 %) et C (51 %) du VHB, 114 ont complété le traitement de peginterféron à 180 µg/semaine pendant 48 semaines. Dans ce groupe, l atteinte d une réponse soutenue a été déterminée en fonction du niveau d HBsAg mesuré à 12 et à 24 semaines de traitement. Le tableau 6 présente les données de réponse soutenue à 6 mois post-traitement selon des seuils d HBsAg de UI/ml et de UI/ml. Tableau 6. Réponse soutenue à 6 mois post-traitement au peginterféron selon le niveau d HBsAg mesuré à 12 et à 24 semaines de traitement NIVEAUX D HBsAg (UI/ml) (PATIENTS) À 12 semaines : < (31) à (62) > (21) À 24 semaines : < (46) à (52) > (16) PROPORTION DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE RÉPONSE SOUTENUE (%) SÉROCONVERSION HBeAg ADN DU VHB < UI/ml DISPARITION DE L HBsAg

8 Aucun des patients dont le niveau d HBsAg était supérieur à UI/ml après 12 semaines ou après 24 semaines de traitement au peginterféron ne présentait de réponse soutenue à 6 mois post-traitement (VPN : 100 %). Ainsi, l étude de Liaw et ses collaborateurs [2011] valide l utilisation d une règle d arrêt de traitement à 24 semaines chez les patients dont le niveau d HBsAg est supérieur à UI/ml pour cause d échec Identification des patients sous traitement continu aux analogues nucléos(t)idiques qui pourraient cesser leur médication sans risque de récidive Trois études visant à démontrer la valeur thérapeutique du dosage quantitatif d HBsAg chez les patients traités aux analogues nucléos(t)idiques ont été sélectionnées [Qiu et al., 2016; Ge et al., 2015; Chen et al., 2014]. La première étude a été réalisée de manière rétrospective par Qiu et ses collaborateurs [2016]. Celle-ci visait à analyser la corrélation entre le niveau d HBsAg et les récidives chez les patients HBeAg + suivant l arrêt de la thérapie à l entécavir (un analogue nucléos(t)idique). Au total, 112 patients répondaient aux critères d admissibilité : HBsAg + depuis plus de 6 mois; ALT élevée; ADN viral d au moins 10 5 copies/ml; Traitement à l entécavir au moins 2 ans dont au moins un an suite à la séroconversion de l HBeAg. La thérapie était arrêtée suivant l atteinte des paramètres suivants : Séroconversion de l HBeAg; Au moins un an de thérapie de consolidation; ADN viral indétectable; ALT normale persistante. Le niveau d HBsAg a été mesuré avec un analyseur Architect MC. La médiane de la durée de traitement à l entécavir a été de 30,7 mois ± 3,5 mois. Au cours du suivi de 52 semaines post-traitement, une récidive du virus, définie par une concentration d ADN viral supérieure à copies/ml, a été documentée dans 48,2 % des cas (54/112). Comparativement aux patients qui n ont pas subi de récidive virale durant la période de suivi, ceux avec récidive étaient en moyenne significativement plus âgés (46,1 ans ± 11,2 ans contre 34,6 ans ± 9,6 ans ; p < 0,001). Le taux de récidives à 52 semaines post-traitement a été déterminé en fonction des niveaux d HBsAg et d ADN du VHB mesurés à différentes étapes du traitement, dont : À la 12 e semaine de traitement; Au moment de la séroconversion de l HBeAg; À l arrêt du traitement. À la 12 e semaine de traitement, le déclin du niveau d HBsAg a permis une distinction significative des patients à risque de subir une récidive (p = 0,002) : Déclin HBsAg 1 log 10 UI/ml (déclin 90 %) : 7,7 %; 8

9 Déclin HBsAg < 1 log 10 UI/ml : 53,5 %. Au moment de la séroconversion HBeAg, le niveau d HBsAg a permis une distinction significative des patients à risque de subir une récidive (p < 0,001) : HBsAg 2,5 log 10 UI/ml (316 UI/ml) : 9,5 %; HBsAg > 2,5 log 10 UI/ml : 57,1 %. Toujours au moment de la séroconversion, la combinaison de l âge des patients et de leur niveau d HBsAg a permis de classer les patients en trois groupes relativement au risque de subir une récidive. Des différences significatives ont été constatées entre le groupe 3 et les groupes 1 et 2 (p < 0,001). De même, entre le groupe 2 et le groupe 1 (p = 0,007) : 1. < 50 ans, HBsAg 2,5 log 10 UI/ml : 6,7 %; 2. < 50 ans, HBsAg > 2,5 log 10 UI/ml : 43,7 %; 3. > 50 ans : 84,6 %. À l arrêt du traitement, le niveau d HBsAg a permis une distinction significative des patients à risque de subir une récidive (p = 0,005) : HBsAg 2,0 log 10 UI/ml (100 UI/ml) : 13,3 %; HBsAg > 2,0 log 10 UI/ml : 53,6 %. Suivant ces résultats, les auteurs concluent de ne pas cesser la thérapie chez les patients de plus de 50 ans puisque leur taux de récidive à 52 semaines post-traitement est de 84,6 %. Toutefois, chez les patients de moins de 50 ans, le traitement à l entécavir pourrait être cessé lorsque les patients répondent aux critères suivants, puisque le risque de récidive à 52 semaines post-traitement est de 6,7 % : Séroconversion HBeAg - en cours de traitement; Au moins un an de traitement de consolidation; ADN viral indétectable; ALT normale persistante; Niveau d HBsAg 2,5 log 10 UI/ml. La deuxième étude a été réalisée de manière rétrospective par Ge et ses collaborateurs [2015]. Celle-ci visait à déterminer les facteurs associés au taux de récidive à un an et à deux ans post-traitement aux analogues nucléos(t)idiques des patients atteints d hépatite B chronique. Les patients considérés dans cette étude devaient répondre aux critères suivants : HBsAg + depuis au moins 6 mois; HBeAg - ; ADN du VHB 10 4 copies/ml; ALT anormale 6 mois; Observance du traitement par les patients. Tous les patients ont été suivis à intervalles réguliers, dès le début du traitement antiviral, et 9

10 ce, jusqu à 24 mois post-traitement. L arrêt du traitement pouvait être envisagé lorsque l ADN du VHB était indétectable à trois reprises à six mois d intervalle. Les niveaux d HBsAg ont été déterminés uniquement post-traitement à l aide d un analyseur Architect MC. La récidive virologique était définie par une concentration d ADN du VHB supérieure à copies/ml. Parmi les 204 patients suivis, 162 ont présenté une récidive à 8,99 ± 9,38 mois (de 1 à 20 mois) après l arrêt du traitement. Le risque cumulatif de récidive après 1 an et 2 ans était respectivement de 34,8 % (n = 71) et 79,4 % (n = 162). Comparativement aux patients chez qui une récidive du virus a été documentée, les cas sans récidive présentaient un niveau moyen d HBsAg à l arrêt du traitement significativement plus faible (3 290 ± UI/ml contre ± UI/ml; p = 0,013). Une analyse multivariée du risque cumulatif de récidive virologique a démontré que seul le niveau d HBsAg mesuré à la fin du traitement était un facteur prédictif indépendant de récidive (RR : 1,97 [IC95 % : 1,17-3,32]; p = 0,011). En formant deux groupes selon le niveau d HBsAg post-traitement, le risque cumulatif de récidive était quatre fois plus élevé pour les patients du groupe UI/ml (rapport de risque instantané-rri : 2,07 [IC95 % : 1,42-3,016] comparativement à celui du groupe < UI/ml (RRI : 0,48 [IC95 % : 0,33-0,70]; p = 0,0013). Le calcul de l aire sous la courbe ROC a permis d établir une valeur seuil précise d HBsAg à UI/ml relativement à la prédiction d une récidive virologique post-traitement (0,603 [IC95 % : 0,508-0,699]; p = 0,033). Pour un patient dont le niveau d HBsAg était supérieur à cette valeur à la fin du traitement, on prédit une récidive de l infection à VHB avec une sensibilité de 88,3 % et une spécificité de 30,2 %. La troisième étude a été réalisée de manière rétrospective par Chen et ses collaborateurs [2014]. Celle-ci visait à établir le lien entre le niveau d HBsAg et le risque de récidive post-traitement chez des patients atteints d hépatite B chronique et traités à la lamivudine (un analogue nucléos(t)idique). Des patients n ayant jamais été traités aux analogues nucléos(t)idiques ont été traités à la lamivudine et suivis au moins 12 mois posttraitement. Tous les patients étaient positifs pour l HBsAg pendant plus de 6 mois avant d entamer la thérapie [Chen et al., 2014]. La règle d arrêt du traitement pour les patients HBeAg + était la séroconversion HBeAg et l absence d ADN viral détectable à 2 reprises à un intervalle d au moins 6 mois et à la fin du traitement. La règle d arrêt du traitement pour les patients HBeAg - était d avoir reçu le traitement pour un minimum de 18 mois, et que l ADN du VHB soit indétectable à au moins 2 reprises à un intervalle de 6 mois. La récidive virale post-traitement était définie comme une concentration d ADN du VHB supérieure à UI/ml à 2 mesures consécutives à au moins 3 mois d intervalle après la fin du traitement. Suite à cette sélection, 188 patients ont été retenus ; 83 HbeAg + et 105 HBeAg -. Les niveaux d HBsAg ont été mesurés rétrospectivement au moyen d un analyseur Elecsys MC. Suivant l arrêt des traitements, la durée médiane de la période de suivi était de 49 mois, soit de 12 à 157 mois. Au total, 117 patients ont subi une récidive posttraitement. L incidence cumulative de récidive à une, trois et six années post-traitement était respectivement de 43,9 %, 59,4 % et 65,9 %. Des analyses multivariées de Cox ont permis de déterminer qu un niveau plus élevé d HBsAg 10

11 des patients HBeAg - à la fin du traitement était un facteur prédictif indépendant de récidive post-traitement (RRI : 2,94 [IC95 % : 2,06-4,20]). Le calcul de l aire sous la courbe ROC a permis d établir une valeur seuil précise d HBsAg de 205,48 UI/ml à l arrêt du traitement relativement à la prédiction d une récidive virologique à 6 ans post-traitement (sensibilité : 97 %, spécificité : 73,7 %). La valeur seuil de 200 UI/ml à l arrêt du traitement a été utilisée comme marqueur de prédiction d une récidive virale. D après celle-ci, les patients ont présenté une réponse soutenue à la lamivudine dans les proportions suivantes : < 200 UI/ml : 93,3 % (28/30); 200 à UI/ml : 11,1 % (4/36); > UI/ml : 15,4 % (6/39). Ainsi, l étude de Chen [2014] démontre que le niveau d HBsAg sérique à la fin du traitement est un marqueur prédictif de la réponse soutenue post-traitement à la lamivudine. 4.4 Validité analytique Informations de la trousse Architect MC HBsAg Les informations de la trousse Architect MC HBsAg indiquent que le seuil de détection du dosage est de 0,05 UI/ml [Abbott, 2015]. La sensibilité du dosage a été de 100 % lorsque testée sur 403 échantillons de sérum et de plasma provenant de patients atteints de l hépatite B. Parmi ceux-ci, 343 provenaient d individus connus comme étant positifs pour l HBsAg, 10 individus présentaient une infection aigue par le VHB et 50 individus présentaient une infection chronique par le VHB. La spécificité du dosage d HBsAg a été validée avec échantillons de sérum et de plasma provenant de donneurs de sang total volontaires. Les échantillons réactifs étaient confirmés et la présence d HBsAg était validée par neutralisation spécifique. De plus, des échantillons provenant de patients hospitalisés (500), d individus présentant des symptômes autres que ceux du VHB (333) et 50 couples d échantillons sérum/plasma ont été testés. La spécificité est demeurée supérieure à 99 % dans les quatre cas. Les données sont présentées au tableau 7. Tableau 7. Réactivité du dosage Architect MC HBsAg Sérum Plasma Total CATÉGORIE ÉCHANTILLONS TESTÉS RÉACTIFS 4 (0,16 %) 4 (0,16 %) 8 (0,16 %) RÉACTIFS CONFIRMÉS NÉGATIFS (%) 3 (0,12) 4 (0,16) 7 (0,14) SPÉCIFICITÉ (%) 99,88 99,84 99,86 Patients hospitalisés (0,60 %) 0 (0) 100 Échantillons de plasma provenant de couples d échantillons 50 0 (0 %) sérum/plasma Individus avec des symptômes sans relation avec une infection par le VHB et substances potentiellement interférentes (2,10 %) 1 (0,3) 99,70 11

12 La reproductibilité du dosage d HBsAg a été déterminée à l aide de 3 lots de réactifs. Cinq (5) échantillons ont été analysés en 4 répliques avec chaque lot de réactifs une fois par jour pendant 5 jours dans 3 laboratoires différents. À chaque série quotidienne, les contrôles positifs étaient analysés en double au début et à la fin de l analyse. Les analyses réalisées totalisent 180 répliques pour chaque échantillon et contrôles positifs. Les données sont présentées au tableau 8. Tableau 8. Reproductibilité du dosage Architect MC HBsAg ÉCHANTILLONS MOYENNE TOTALE INTRA-ESSAIS INTER-ESSAIS TOTAL (UI/ML) E.T. CV (%) E.T. CV (%) E.T. CV (%) 1 0,23 0,011 4,6 0,016 6,7 0,018 7,7 2 4,68 0,191 4,1 0,290 6,2 0,339 7,2 3 23,76 1,205 5,1 2,179 9,2 2,268 9,5 4 96,61 4,617 4,8 7,587 7,9 8,913 9, ,07 9,448 5,2 14,352 7,9 21,705 11,9 Contrôle positif 1 0,23 0,018 7,8 0,020 8,8 0,022 9,7 Contrôle positif 2 177,36 11,889 6,7 12,969 7,3 16,126 9,1 Abréviations : CV : coefficient de variation; E.T. : écart-type; UI/ml : unités internationales par millilitre Études démontrant la validité du dosage d HBsAg avec un analyseur Architect MC La recherche documentaire a permis de repérer 12 études comparant la performance du dosage quantitatif d HBsAg réalisé avec l analyseur Architect MC. Trois études attestant de la validité du dosage de l HBsAg avec un analyseur Architect MC d Abbott ont été sélectionnées [Tuaillon et al., 2012; Sonneveld et al., 2011; Wursthorn et al., 2011]. La première étude comparant les plateformes Architect MC et Elecsys MC a été réalisée par Sonneveld et ses collaborateurs [2011]. Dans cette étude, échantillons provenant de patients atteints d hépatite B chronique ont été analysés. La comparaison entre les deux plateformes a présenté un coefficient de corrélation r = 0,96, p < 0,001. Les résultats de l Elecsys MC étaient en moyenne supérieurs de 0,01 log 10 UI/ml comparativement à ceux de l analyseur Architect MC. Ainsi les deux plateformes présentent une forte corrélation et peuvent être utilisées pour doser le niveau d HBsAg en pratique clinique [Sonneveld et al., 2011]. La seconde étude a été réalisée par Wursthorn et ses collaborateurs [2011] et avait pour but de comparer la performance de l essai HBsAg II de l Elecsys MC de Roche contre l essai quantitatif d HBsAg de l analyseur Architect MC d Abbott [Wursthorn et al., 2011]. Les analyses ont été réalisées sur 79 échantillons provenant de patients atteints d hépatite B chronique non traités dans différentes phases de l infection. Les méthodes ont présenté une corrélation globale significative (r = 0,97; p < 0,001). L Elecsys MC a présenté un biais de 2,5 % à 5,1 % comparativement aux résultats de l analyseur Architect MC. La corrélation était également valable entre les deux méthodes pour les échantillons dont la concentration en HBsAg était inférieure à UI/ml (R 2 = 0,64; n = 25). Dans tous ces spécimens, les résultats de l Elecsys MC étaient systématiquement plus élevés que ceux de l analyseur Architect MC (68 UI/ml à UI/ml par l analyseur Elecsys MC contre 53 UI/ml à 996 UI/ml par l analyseur Architect MC ). Les données de corrélation sont 12

13 présentées au tableau 9. Tableau 9. Corrélation des méthodes Elecsys MC et Architect MC selon la phase de l infection chez des patients non traités PATIENTS NOMBRE CORRÉLATION R BIAIS (%) DÉVIATION STANDARD DU BIAIS (%) IC 95 % Tous les patients non traités 79 0,97-3,7 5,3-14,1 à 6,6 Phase de l infection Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Faible réplication Infection réactivée HBeAg ,96 0,80 0,90 0,86-2,5-4,0-5,1-3,8 2,1 4,6 8,6 4,9-6,6 à 1,5-12,9 à 4,9-22,0 à 11,7-13,4 à 5,7 Une troisième étude réalisée par Tuaillon et ses collaborateurs [2012] a utilisé le dosage d HBsAg de l analyseur Architect MC (CMIA) pour valider le potentiel de 3 essais qualitatifs pour un usage quantitatif (avec des dilutions) [Tuaillon et al., 2012]. Deux des méthodes évaluées étaient des essais immunoenzymatiques conventionnels (Diasorin et Bio-Rad) alors que la troisième était une CMIA (Roche). L étude a été réalisée avec des échantillons provenant de 80 patients atteints d une hépatite B chronique et non traités au moment de l échantillonnage. La corrélation entre les 3 essais et le dosage d HBsAg avec un analyseur Architect MC est présentée graphiquement à la figure 1. Figure 1. Corrélation des concentrations d HBsAg (log 10 UI/ml sur les deux échelles) mesurées par les méthodes d Abbott contre Diasorin, Bio-Rad et Roche (respectivement A, B et C). Figure tirée de l étude de Tuaillon et ses collaborateurs [2012] La concentration d HBsAg médiane et l intervalle interquartile associé était de 3,68 (4,13-3,27) log 10 UI/ml pour la méthode de référence Abbott, 3,79 (4,18-3,36) log 10 UI/ml pour Diasorin, 3,75 (4,16-3,18) log 10 UI/ml pour Bio-Rad et 3,49 (3,79-3,01) log 10 UI/ml pour Roche. Les trois méthodes ont présenté une corrélation de 0,88 à 0,93 avec l analyseur Architect MC d Abbott. Les résultats sont présentés au tableau

14 Tableau 10. Corrélation entre les trois essais qualitatifs modifiés et la méthode Architect MC d Abbott MÉTHODE CONCENTRATION MOYENNE ET EIQ (LOG 10 UI/ml) COEFFICIENT DE CORRÉLATION (p) p LIMITE D ACCORD À 95 % (LOG 10 UI/ml) DIFFÉRENCE MOYENNE (LOG 10 UI/ml) Abbott 3,68 (4,13-3,27) Diasorin 3,79 (4,18-3,36) 0,88 < 0,001-0,5 à 0,69 0,09 Bio-Rad 3,75 (4,16-3,18) 0,93 < 0,001-0,57 à 0,65 0,04 Roche 3,49 (3,79-3,01) 0,88 < 0,001-0,9 à 0,45-0,23 Abréviations : EIQ : intervalle écart inter-quartile; UI/ml : unités internationales par millilitre. L étude démontre que la quantification de l HBsAg dans des échantillons cliniques par différentes méthodes analytiques apparaît exacte, présentant peu de variabilité et peu de résultats discordants. 4.5 Données fournies par le demandeur Le demandeur a fourni les résultats des contrôles internes réalisés pour le dosage d HBsAg entre le 22 février 2016 et le 28 mars Les données sont présentées au tableau 11. Aucune donnée provenant de spécimen clinique n est disponible. Tableau 11. Données des contrôles de qualité interne de l analyseur Architect MC pour le dosage d HBsAg ANALYSES Valeurs attendues (UI/ml) : Moyenne Écart-type Limites Résultats obtenus (UI/ml) : Moyenne Écart-types IC (%) NIVEAU DES CONTRÔLES CONTRÔLE NÉGATIF CONTRÔLE POSITIF 1 CONTRÔLE POSITIF 2 0, , ,00 à 0,04 0,01 0,01 0,00 0,01 0,00 0,01 0, , , , , ,16 à 0,34 0,26 0,25 0,23 0,25 0,23 0,26 0, , ,53776 Abréviations : IC : intervalle de confiance; UI/ml : unités internationales par millilitre 175, , ,75 à 236,25 170,49 172,57 171,40 163,03 161,30 161,93 166, , ,12981 Le demandeur a également réalisé une étude de corrélation entre l analyseur Architect MC d Abbott à l Hôpital Saint-Luc du CHUM et l analyseur Elecsys MC de Roche du Laboratoire national de microbiologie. Le tableau 12 présente les résultats de dosage d HBsAg obtenus pour 20 échantillons testés par les deux analyseurs. 14

15 Tableau 12. Dosage de l antigène de surface de l hépatite B réalisé par les analyseurs Architect MC et Elecsys MC CONCENTRATION D HBSAG (UI/ML) ÉCHANTILLONS ELECSYS MC ARCHITECT MC 1 252,9 345, , , , , ,9 198, , , , , , , ,8 73, ,4 213, , , , , , , , , , , ,6 360, , , , , ,2 228, ,2 526, , ,0 15

16 Les deux analyseurs ont présenté un coefficient de corrélation (r) de 0,995 avec une pente de 0,7995 (Figure 2). La courbe a été reprise en excluant le sérum 12 afin de mieux distinguer la corrélation entre les deux analyseurs. Celle-ci a présenté un coefficient de corrélation (r) de 0,957 avec une pente de 1,0096 (Figure 3) Abbott HBsAg UI/ml y = 0,7995x R² = 0, Roche HBsAg UI/ml Figure 2. Corrélation entre le dosage HBsAg de l analyseur Architect MC et celui de l analyseur Elecsys MC Abbott HBsAg UI/ml y = 1,0096x R² = 0, Roche HBsAg UI/ml Figure 3. Corrélation entre le dosage HBsAg de l analyseur Architect MC et celui de l analyseur Elecsys MC de 0 et UI/ml 16

17 5 IMPACTS BUDGÉTAIRES L analyse d impact budgétaire prend en considération les coûts directs et indirects liés à l introduction au Répertoire du dosage de l antigène de surface de l hépatite B (HBsAg) par CMIA. L évaluation des coûts directs est présentée au tableau 13 et repose principalement sur les éléments suivants : Basé sur des données de 2014, le demandeur estime que 450, 475 et 500 analyses sont prévues pour le CHUM au cours de chacune des 3 premières années suivant l introduction du test au Répertoire; Ces analyses représentent celles réalisées par le CHUM pour la population atteinte d hépatite B chronique que l établissement prend en charge. Bien qu elles représentent la majorité des analyses prévues pour le Québec, elles n en représentent pas la totalité; La valeur pondérée (VP) proposée par le demandeur est de 14,57. Tableau 13. Coûts directs liés à l introduction au Répertoire du dosage de l antigène de surface de l hépatite B (HBsAg) par CMIA COÛTS DIRECTS AN 1 AN 2 AN 3 TOTAL Nombre d analyses anticipées Coûts de l analyse $ $ $ $ En tenant compte de l ensemble de ces considérations, les coûts directement liés à l introduction de l analyse au Répertoire sont estimés à un total de $ pour les trois premières années. L évaluation des coûts indirects est basée sur les éléments suivants ainsi que sur les informations présentées à l annexe A : Parmi les patients atteints d hépatite B chronique, il est estimé que: 25 % des patients HBsAg + HBeAg - sont sous surveillance. L analyse permettrait d en identifier 30 % comme étant des porteurs inactifs. Chez ces patients, un suivi annuel plutôt qu un suivi effectué 4 fois par année est anticipé si les concentrations d HBsAg sont inférieures à UI/ml et que celles de l ADN viral sont inférieures à UI/ml. 75 % des patients HBsAg + HBeAg - sont sous traitement aux analogues nucléos(t)idiques. L analyse permettrait d en identifier 20 % chez qui le traitement pourra être cessé si les concentrations d HBsAg sont inférieures à 500 UI/ml. Un suivi annuel plutôt qu un suivi effectué 4 fois par année est aussi anticipé chez ces patients. Quelques patients HBsAg + HBeAg + sont traités à l interféron. L analyse permettrait d en identifier 25 % qui pourront cesser précocement le traitement, soit à 24 semaines pour cause d échec si les concentrations d HBsAg sont supérieures à UI/ml. Chez ces patients, des tests effectués lors de visites mensuelles seront alors évités. Un analogue nucléos(t)idique serait alors utilisé en traitement de remplacement. 17

18 Les analyses de laboratoire effectuées à chaque visite paraissent au tableau 14 de l annexe A. Les principaux analogues nucléos(t)idiques et interférons utilisés pour le traitement de l hépatite B chronique ainsi que leur coût sont présentés au tableau 15 de l annexe A. Pour les patients considérés comme porteurs inactifs et pour ceux chez qui un arrêt de traitement avec les analogues nucléos(t)idiques est envisagé (HBsAg + et HBeAg - ), les coûts liés aux tests de laboratoire suivants seraient réduits de 75 % par année puisqu un seul suivi annuel serait désormais effectué au lieu de quatre grâce au dosage quantitatif de l HBsAg : électrolytes, créatinine, formule sanguine complète, mesure du rapport international normalisé (RIN), aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), albumine, HBsAg qualitatif, anti-hbs et ADN du VHB. Chez les patients pour lesquels un arrêt de traitement avec l interféron est envisagé (HBsAg + et HBeAg + ), les tests suivants seraient aussi cessés, en plus de ceux énumérés précédemment : HBeAg, anti-hbe, bilirubine totale et phosphatase alcaline. Les coûts en visites médicales et en honoraires de professionnels n ont pas été pris en considération dans la présente analyse d impact budgétaire. En tenant compte de l ensemble de ces considérations, le dosage quantitatif de l HBsAg permettrait de générer des économies provenant essentiellement de l arrêt d un traitement avec analogues nucléos(t)idiques chez les patients HBsAg + HBeAg - et en tests de laboratoire. Ainsi, une réduction de ces coûts de plus de $ par année pour chacune des trois prochaines années suivant l introduction de l analyse au Répertoire est anticipée à près de 1 M$. 6 POSITIONS OU ORIENTATIONS DES PRINCIPALES ORGANISATIONS CONCERNANT L ANALYSE ÉVALUÉE Association canadienne pour l étude du foie Dans ses lignes directrices publiées en 2012, l Association canadienne pour l étude du foie recommande que l analyse quantitative de l HBsAg soit accessible aux cliniciens car elle peut aider à orienter un traitement et à prédire la réponse aux thérapies basées sur l interféron [Coffin et al., 2012]. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Le guide de pratique clinique pour le diagnostic et la gestion des patients atteints d hépatite B chronique publié par le NICE en 2013 recommande le dosage de l HBsAg. Ainsi, on indique de considérer l arrêt du traitement au peginterféron après 24 semaines si [NICE, 2013]: Patients HBeAg + : l ADN du VHB a diminué de moins de 2 log 10 UI/ml ou si le niveau d HBsAg est supérieur à UI/ml; Patients HBeAg - : l ADN du VHB a diminué de moins de 2 log 10 UI/ml et le niveau d HBsAg n a pas diminué. Le NICE recommande également de doser l HBsAg en cours de traitement : Au peginterféron : semaines 0, 12, 24 et 48; 18

19 Aux analogues nucléos(t)idiques : semaines 0, 12, 24 et 48 et par la suite à tous les 6 mois. European Association for the Study of the Liver Le guide de pratique clinique de l European Association for the Study of the Liver reconnaît que le niveau d HBsAg est un indicateur de la réponse thérapeutique tant pour un traitement au peginterféron qu avec des analogues nucléos(t)idiques [EASL, 2012]. Ainsi l EASL recommande de cesser la thérapie au peginterféron pour : Patients HBeAg + : si le niveau d HBsAg ne diminue pas sous UI/ml ou ne présente pas de déclin après 3 mois; Patients HBeAg - : absence de déclin d HBsAg après 3 mois et déclin de l ADN du VHB inférieur à 2 log 10. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Le guide de pratique pour le traitement de l hépatite B chronique publié en 2016 par l American Association for the Study of Liver Diseases stipule que des études additionnelles sont requises afin d identifier de potentiels marqueurs permettant de prédire l arrêt sécuritaire du traitement aux analogues nucléos(t)idiques, incluant le niveau d HBsAg [Terrault et al., 2016]. 7 SYNTHÈSE DE L ÉVALUATION Dans le but d évaluer l activité virale, le dosage quantitatif d HBsAg va complémenter les analyses de charge virale et d alanine aminotransférase pour faciliter la gestion des patients atteints d hépatite B chronique. Le dosage quantitatif de l HBsAg permet de déceler un échec de traitement au peginterféron après 24 semaines et d interrompre ce dernier. Le dosage quantitatif de l HBsAg chez les patients traités aux analogues nucléos(t)idiques permet de déterminer si l arrêt de traitement chez ceux-ci risque d engendrer une récidive de l infection à VHB ou si la réponse demeurera soutenue, ce qui permettra de déterminer si le traitement aux analogues nucléos(t)idiques peut être cessé ou doit être maintenu chez ces patients. D après le nombre d analyses annuelles anticipées pour le CHUM, l introduction de l analyse devrait engendrer des coûts directs de $/an et des économies indirectes supérieures à $/an. L Association canadienne pour l étude du foie recommande que l analyse d HBsAg quantitative soit accessible aux cliniciens. Le National Institute for Health and Care Excellence recommande que l analyse soit réalisée en cours de traitement au peginterféron et aux analogues nucléos(t)idiques. Il recommande également de cesser la thérapie au peginterféron selon le niveau d HBsAg. L European Association for Study of the Liver reconnaît que le niveau d HBsAg est un indicateur de la réponse thérapeutique tant lors d un traitement au peginterféron qu aux analogues nucléos(t)idiques. Cette association recommande de cesser le traitement au peginterféron selon le niveau d HBsAg. 19

20 20 L American Association for Study of Liver Diseases stipule que des études additionnelles sont requises pour valider le dosage d HBsAg quantitatif comme marqueur permettant de prédire l arrêt sécuritaire du traitement aux analogues nucléos(t)idiques.

21 8 RECOMMANDATION DE L INESSS Antigène de surface de l hépatite B Analyse quantitative La recommandation de l INESSS X Introduction de l analyse dans le Répertoire Refus d introduction de l analyse dans le Répertoire Maintien de l analyse dans le Répertoire Retrait de l analyse du Répertoire Précisions accompagnant la recommandation Le comité reconnaît la pertinence médicale de l analyse proposée au regard des données cliniques publiées et présentées en appui. Concernant la validité analytique, les données fournies par le demandeur ont été jugées suffisantes. 21

22 RÉFÉRENCES Abbott. Architect HBsAg. Abbott Park, Il : Abbott Laboratories; Brouwer WP, Lik-Yuen Chan H, Brunetto MR, Martinot-Peignoux M, Arends P, Cornberg M, et al. Repeated measurements of hepatitis B surface antigen identify carriers of inactive HBV during long-term follow-up. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14(10): e5. Chen CH, Lu SN, Hung CH, Wang JH, Hu TH, Changchien CS, Lee CM. The role of hepatitis B surface antigen quantification in predicting HBsAg loss and HBV relapse after discontinuation of lamivudine treatment. J Hepatol 2014;61(3): Coffin CS, Fung SK, Ma MM. Management of chronic hepatitis B: Canadian Association for the Study of the Liver consensus guidelines. Can J Gastroenterol 2012;26(12): European Association For The Study Of The Liver (EASL). EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57(1): Ge GH, Ye Y, Zhou XB, Chen L, He C, Wen DF, Tan YW. Hepatitis B surface antigen levels of cessation of nucleos(t)ide analogs associated with virological relapse in hepatitis B surface antigen-negative chronic hepatitis B patients. World J Gastroenterol 2015;21(28): Liaw YF, Jia JD, Chan HL, Han KH, Tanwandee T, Chuang WL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011;54(5): National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Hepatitis B (chronic): Diagnosis and management. Londres, Angleterre : NICE; Disponible à : https://www.nice.org.uk/guidance/cg165/resources/hepatitis-b-chronic-diagnosis-andmanagement Peng H, Wei F, Liu JY, Hu HD, Ren H, Hu P. Response-guided therapy of regimens based on PEGinterferon for chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen quantification: A meta-analysis. Hepatol Int 2015;9(4): Qiu YW, Huang LH, Yang WL, Wang Z, Zhang B, Li YG, et al. Hepatitis B surface antigen quantification at hepatitis B e antigen seroconversion predicts virological relapse after the cessation of entecavir treatment in hepatitis B e antigen-positive patients. Int J Infect Dis 2016;43:43-8. Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA, Zwang L, Beersma MF, Hansen BE, Janssen HL. A comparison of two assays for quantification of Hepatitis B surface Antigen in patients with chronic hepatitis B. J Clin Virol 2011;51(3): Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63(1): Tuaillon E, Mondain AM, Nagot N, Ottomani L, Kania D, Nogue E, et al. Comparison of serum HBsAg quantitation by four immunoassays, and relationships of HBsAg level with HBV replication and HBV genotypes. PLoS One 2012;7(3):e

23 Wursthorn K, Jaroszewicz J, Zacher BJ, Darnedde M, Raupach R, Mederacke I, et al. Correlation between the Elecsys HBsAg II assay and the Architect assay for the quantification of hepatitis B surface antigen (HBsAg) in the serum. J Clin Virol 2011;50(4):

24 ANNEXE A Tests de laboratoire et médicaments utilisés pour la prise en charge des patients atteints d hépatite B chronique Tableau 14 Coûts des différents tests de laboratoire effectués chez les patients atteints d hépatite B chronique TESTS DE LABORATOIRE PRIX UNITAIRE Formule sanguine complète 1,30 $ Rapport international normalisé 1,10 $ Aspartate aminotransférase 0,70 $ Alanine aminotransférase 0,70 $ Albumine 0,70 $ HBsAg qualitatif 6,00 $ Anti-HBs 3,60 $ ADN-VHB 79,00 $ HBeAg 21,00 $ Anti-HBe 12,10 $ Bilirubine totale 0,70 $ Phosphatase alcaline 0,70 $ Électrolytes (Chlorure, sodium, potassium et bicarbonate) 2,90 $ Créatinine 0,70 $ Tableau 15 Coûts de traitement de l hépatite B chronique avec les analogues nucléos(t)idiques et les interférons DÉNOMINATION COMMUNE COÛT * DE POSOLOGIE PRIX UNITAIRE NOM COMMERCIAL, FABRICANT TRAITEMENT Analogues nucléos(t)idiques Entécavir, Co., 0,5 mg Baraclude MC, BMS et autres versions 1 Co., par jour 5,50 $ $/an Lamivudine, Co., 100 mg Heptovir MC, GSK et autres versions 1 Co., par jour 3,53 $ $/an Ténofovir, Co., 300 mg Viread MC, Gilead 1 Co., par jour 17,29 $ $/an Interférons 30 x 10 6 UI à 35 x 10 6 UI par semaine Interféron alfa-2b, Pd. Inj. S.C., (administrer 5 x 10 6 UI par jour ou $ à 10 millions UI Intron A MC 10 x ,35 $ UI 3x par semaine) pendant $, Gilead 16 semaines Peginterféron alfa-2a, Sol. Inj. S.C., 180 mcg/0,5 ml Pegasys MC et Pegasys ProClick MC, Roche 180 mcg par semaine pendant 48 semaines 395,84 $ $ * Coût établi selon le prix de la Liste de médicaments de mai Ce coût n inclut pas celui des services professionnels en pharmacie. La méthode du prix le plus bas s applique. Parmi les analogues nucléos(t)idiques énumérés dans le tableau ci-haut, environ 62 % des patients sont traités avec le ténofovir, 28 % avec la lamivudine et 10 % avec l entécavir. Ces données sont basées sur les statistiques de facturation de la RAMQ en 2015 et sur l opinion d experts consultés. 24

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