Traitement de l hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH

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1 Traitement de l hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH Treatment of chronic hepatitis B in HIV co-infected patients doi: /hpg Yves Benhamou Service d Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 27, boulevard de l Hôpital, Paris <ybenhamou@teaser.fr> Résumé. Du fait d interactions complexes entre le VIH et le VHB, le système immunitaire et les traitements antirétroviraux, la prise en charge thérapeutique de l infection par le VHB chez les patients infectés par le VIH devra considérer les deux infections virales. Chez les patients co-infectés qui ne nécessitent pas de traitement anti-vih, les anti-vhb qui possèdent une double activité anti-vih et anti-vhb ne sont pas recommandés (lamivudine, emtricitabine, entécavir, ténofovir disoproxil fumarate) en raison du risque de développement de résistance du VIH. Seul l adéfovir dipivoxil (ADV) et l interféron alpha peuvent être utilisés. La telbivudine pourrait avoir un rôle en association avec l ADV. En cas d indication au traitement anti-vih, l inclusion dans le traitement anti-vih du ténofovir (TDF) en association avec la lamivudine (LAM) ou l emtricitabine est recommandée. Pour ce qui concerne les patients ayant développé une résistance à la LAM (ou emtricitabine), l adjonction du TDF au traitement anti-rétroviral en maintenant la LAM ou l emtricitabine est la solution de choix. Mots clés : HIV, HBV, lamivudine, emtricitabine, entécavir, telbivudine, ténofovir disoproxil fumarate, adéfovir dipivoxil Abstract. Because of complex interactions between HIV, HBV, immune system and antiretrovirals, treatment of HBV infection in HIV population should consider both viruses. In co-infected patients with no indication of antiretrovirals, drugs with dual activity against HBV and HIV are not recommended to avoid development of HIV resistance (lamivudine, emtricitabine, entecavir, tenofovir disoproxil fumarate). Adefovir dipivoxil (ADV) or pegylated interferon may be used. Telbivudine may have a role in combination with ADV in this situation. In patients with an indication of antiretroviral therapy, regimens should include tenofovir (TDF) in association with lamivudine (LAM) or emtricitabine. In patients who had developed HBV LAM (or emtricitabine) resistance addition of TDF to antiretroviral regimen including maintenance of LAM or emtricitabine is the preferred choice. Key words : HIV, HBV, lamivudine, emtricitabine, entecavir, telbivudine, tenofovir disoproxil fumarate, adefovir dipivoxil L a séroprévalence de l antigène HBs (Ag HBs) chez les patients infectés par le VIH est d environ 9 % en Europe [1]. Celle-ci est de 6 % chez les patients homosexuels mâles et de 10 % chez les usagers de drogues intraveineuses [2, 3]. L infection par le VIH augmente le risque d évolution vers la chronicité après contamination d un facteur 10 comparativement à la population générale [4]. Par ailleurs, l infection par le VIH accélère l évolution de l hépatite chronique B vers la cirrhose et augmente la mortalité hépatique (risque relatif = 13) comparativement aux patients mono-infectés par le VHB [2, 5]. À l inverse, l infection chronique par le virus de l hépatite B ne semble pas influencer l évolution de la maladie VIH [1]. Une étude de cohorte monocentrique récente de patients porteurs chroniques de l antigène HBs a montré que les patients co-infectés par le VIH étaient plus souvent infectés par un virus sauvage (antigène HBe positif) et avaient un ADN du VHB sérique significativement plus élevé que les patients mono-infectés par le VHB [6]. L objectif principal du traitement de l hépatite B chez les patients co-infectés ne diffère pas fondamentalement de celui des patients mono- 53

2 infectés par le VHB. Il consiste à prévenir la survenue d une cirrhose et de ses complications en maintenant une suppression de la réplication du VHB, normalisation des transaminases et une régression des lésions hépatiques. Il existe des interactions complexes entre le VIH et le VHB, le système immunitaire et les traitements antirétroviraux. L amélioration de l immunité due au traitement anti-vih pourrait être à l origine d un passage d une phase d immunotolérance à une phase d immunointolérance du VHB pouvant conduire, dans de rares cas, au contrôle efficace de la réplication du VHB ou, dans la grande majorité des cas, une exacerbation de l hépatite chronique avec une progression des lésions hépatiques. L hépatotoxicité des antirétroviraux peut également contribuer à l aggravation des lésions hépatiques. Cependant, une amélioration des lésions hépatiques secondaires à un traitement actif sur le VHB et le VIH, tels que la lamivudine, le ténofovir ou l emtricitabine, a également été rapportée. Ainsi la prise en charge thérapeutique de l infection par le VHB chez les patients infectés par le VIH devra considérer les deux infections virales. Interféron alpha Les études menées avec l interféron alpha sont assez anciennes. Elles ont été réalisées avant l ère de l utilisation des multithérapies anti-vih, ont inclus un petit nombre de malades et, pour la plupart, n étaient pas randomisées [7-11]. Globalement, la réponse virologique apparaît moins bonne chez les patients co-infectés comparativement aux patients mono-infectés par le VHB. Cependant, il est difficile d apprécier l efficacité de ce traitement du fait des réserves émises ci-dessus. Des études, incluant un plus grand nombre de patients et utilisant de l interféron pégylé chez des patients sous antirétroviraux, sont nécessaires avant de pouvoir positionner l interféron alpha dans la stratégie thérapeutique. Lamivudine La lamivudine (LAM) est utilisée depuis 1996 à la dose de 300 mg/jour pour le traitement de l infection VIH. Utilisée en monothérapie, la LAM a démontré son efficacité sur la réplication du VHB chez les patients co-infectés par le VIH avec une réduction d environ 3 logs de l ADN du VHB sérique et une normalisation des transaminases dans près de 40 % des cas après un an de traitement [12, 13]. Ce traitement, bien qu efficace et bien toléré, présente une limitation majeure qui est le développement des résistances avec une incidence d environ 20 % chaque année [14]. La très grande majorité des patients co-infectés VIH et VHB ont reçu depuis 1996 un traitement par LAM en monothérapie et une majorité d entre eux a développé des résistances à ce traitement. Le développement de résistances s accompagne d une réversion du bénéfice histologique et d une nouvelle progression des lésions hépatiques. Ainsi, les études thérapeutiques menées depuis 2000 chez les patients co-infectés ont inclus des patients ayant développé une résistance du VHB à la LAM. Trois molécules ont été étudiées : l adéfovir dipivoxil (ADV), le ténofovir fumarate disoproxil (TDF) et l entécavir (ETV). L emtricitabine est un analogue nucléosidique très proche de la LAM aussi bien pour son activité anti-vih ou anti-vhb que pour sa tolérance. Adéfovir dipivoxil L efficacité et la tolérance de l ADV à la dose de 10 mg une fois par jour pour le traitement de l hépatite chronique B due à un virus résistant à la LAM ont été évaluées dans une petite étude pilote de 35 patients co-infectés qui recevaient de la LAM à la dose de 300 mg/jour dans le cadre de leur traitement anti-vih [15, 16]. La réduction de l ADN du VHB sérique après 1, 2 et 3 ans de traitement par ADV était respectivement de 4,7, 5,5 et 5,9 logs copies/ml. Dans cette étude, trois patients ont négativé l antigène HBe et parmi eux, deux patients ont fait une séroconversion anti-hbe. La tolérance de l ADV était bonne [17]. Aucune mutation de résistance à l adéfovir n était détectée après 5 ans de traitement. Il en était de même pour ce qui concerne les mutations sur la reverse transcriptase du VIH [15, 16]. Par ailleurs, chez les patients (n = 15) qui ont eu une biopsie hépatique à l initiation du traitement, un an et trois ans après le début du traitement, il existait une amélioration significative des lésions histologiques hépatiques [16]. Ténofovir disoproxil fumarate Le ténofovir disoproxil fumarate (TDF), nucléotide acyclique inhibiteur de la reverse transcriptase, a montré son efficacité contre le VIH sauvage et la plupart des souches VIH résistantes aux nucléosides [17]. De plus, le TDF est efficace contre le VHB sauvage et résistant à la LAM [18, 19]. Cette double activité du TDF en fait un médicament extrêmement attractif pour le traitement des patients co-infectés par le VIH et le VHB. Une diminution moyenne de l ADN du VHB sérique de 4,9 logs copies/ml a été observée après 24 semaines de traitement par TDFchez 10 patients co-infectés. La diminution de l ADN du VHB sous TDF était compara- 54

3 ble chez les patients infectés par un virus sauvage (5,3 logs copies/ml) et les patients infectés par un virus résistant à la LAM (4,6 logs). Aucune mutation de résistance au TDF n a été observée. D autres petites études ouvertes, menées chez des patients co-infectés avec un virus B résistant à la LAM, ont montré une bonne activité du TDF contre le VHB résistant à la LAM [19, 20]. L étude TECOVIR est une étude rétrospective ayant inclus un très grand nombre de patients en France (n = 118) [21]. L objectif de cette étude était d évaluer l activité du TDF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB. Près de 80 % des patients avaient un ADN du VHB détectable à l initiation du TDF et 75 % avaient une infection documentée par un virus résistant à la LAM. Après une durée médiane de 9 mois de traitement, la réduction médiane de l ADN du VHB était de 3,95 logs copies/ml. La figure 1 montre la réduction de l ADN du VHB au cours du traitement par TDF dans le sous-groupe de patients co-infectés porteurs de l antigène HBe. À la fin de l étude, près de 24 % des patients Ag HBe avaient un ADN du VHB inférieur à 2,6 logs copies/ml et 2,8 % des patients Ag HBe positifs ont fait une séroconversion anti-hbe. Parmi les patients Ag HBe négatifs, 62 % avaient un ADN du ADN sérique du VHB (log copies/ml) Mois de traitement par TDF Figure 1. ADN du VHB sérique chez les patients Ag HBe+ (n = 54) au cours des 15 premiers mois de traitement par TDF (médians, Q1-Q3 [21]). Niveau d'adn-vhb en PCR (log 10 copie/ml) Phase en double aveugle Semaines 9,19 5,55 Tous patients sous ETV 1 mg Entécavir (1mg/j) Placebo 5,63 4,79 Figure 2. Diminution moyenne de l ADN-VHB sur 48 semaines sous entécavir (1 mg/jour). 55

4 VHB indétectable à la fin du suivi. Ainsi ces différentes études démontrent que le TDF a une excellente activité anti-vhb aussi bien sur le virus B sauvage que sur le virus mutant précore ou le virus B ayant développé une résistance à la LAM. Entécavir L ETV est un analogue nucléosidique, sans activité anti-vih mais actif sur le virus B sauvage, sur le virus B antigène HBe positif, antigène HBe négatif et à forte dose sur le VHB mutant résistant à la LAM. Une étude récente a randomisé l ETV (1 mg/jour) versus placebo, chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ayant développé une résistance du VHB à la LAM [22, 23]. A la 48 e semaine, 37 % des patients sous ETV avaient normalisé le taux d ALAT. L évolution de la baisse moyenne de l ADN du VHB au cours de l étude est résumée dans la figure 2. Une autre étude récente a rapporté l émergence de mutations sur la reverse transcriptase du VIH chez 3 patients recevant de l ETV en monothérapie attestant d une activité (modeste) de l ETV sur la réplication du VIH [24]. La Conférence de consensus européenne sur le traitement de l hépatite chronique B et C chez les patients co-infectés par le VIH, qui s est tenue au mois de mars 2005 à Paris, a proposé une stratégie thérapeutique pour la prise en charge des patients co-infectés [25]. Il existe deux situations distinctes (figure 3) : les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui ne nécessitent pas de traitement anti-vih : les anti-vhb qui possèdent une double activité anti-vih et anti-vhb ne peuvent pas être utilisés en raison du risque de développement de résistance du VIH. Seul l ADV et l interféron peuvent être utilisés. La telbivudine qui sera très prochainement disponible pourrait être également utilisée en association avec l ADV ; les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui nécessitent un traitement anti-vih. Dans cette situation, l inclusion dans le traitement anti- VIH du TDF en association avec la LAM ou l emtricitabine est recommandée. En ce qui concerne les patients ayant développé une résistance à la LAM, l adjonction du TDF au traitement antirétroviral incluant la LAM ou l emtricitabine est la solution de choix. Ainsi, la bithérapie par un nucléotide et un nucléoside en cas de développement de résistance aux nucléosides a été préférée aux monothérapies successives. Il est à noter que la quasi-totalité des études thérapeutiques menées chez les patients co-infectés a inclus des patients résistant à la LAM et que la LAM a été maintenue en association avec le TDF, l ADV ou le TDF. Dans aucune de ces études, des mutations de résistance du VHB ne sont apparues. A B C ADN du VHB < 2000 IU/mL Pas de traitement Surveillance tous les 6 12 mois ADN du VHB < 2000 UI/mL Utilisation de drogues actives sur le VIH et le VHB possible Surveillance tous les 6 12 mois Indication au traitement anti-vih TDF + LAM/emtricitabine TDF + telbivudine Conclusion ALAT Normales Surveillance des ALAT tous les 3-12 mois Envisager une transplantation hépatique en cas de cirrhose décompensée ALAT élevées PEG IFN : si Ag HBe + ADV + LdT TDF + LAM/emtricitabine TDF TDF + telbivudine Pas d indication au traitement anti-vih ADV + telbivudine Figure 3. Algorithme du traitement de l infection par le VHB chez les patients co-infectés par le VIH. A) Patients ne nécessitant pas de traitement anti-vih ; B) patients nécessitant un traitement anti-vih ; C) cas particulier des patients cirrhotiques. L hépatite chronique B est fréquente au cours de l infection par le VIH. Elle progresse plus rapidement vers la cirrhose et ses complications chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB comparativement aux patients mono-infectés par le VHB. Du fait de l activité anti-vih et anti-vhb du TDF, de la LAM et de l emtrici- 56

5 tabine, le traitement de l infection du VHB chez les patients co-infectés par le VIH doit prendre en considération les 2 virus. Les combinaisons thérapeutiques doivent être privilégiées d emblée chez ces patients. Références 1. Konopnicki D, Mocroft A, de Wit S, Antunes F, Ledergerber B, Katlama C, et al. Hepatitis B and HIV : prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS 2005 ; 19 : Thio C, Seaberg E, Skolasky R, Phair J, Visscher B, Munoz A, et al. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Lancet 2002 ; 360 : Levine OS, Vlahov D, Koehler J, Cohn S, Spronk AM, Nelson KE, et al. Seroepidemiology of hepatitis B virus in a population of injecting drug users-association with drug injection patterns. Am J Epidemiol 1995 ; 142 : Benhamou Y. Antiretroviral therapy and HIV/Hepatitis B co-infection. Clin Infect Dis 2004 ; 38 : S98-S Colin JF, Cazals-Hatem D, Loriot MA, Martinot-Peignoux M, Pham BN, Auperin A, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999 ; 29 : Benhamou Y, Quioc J, Thabut D, Thibault V, Poynard T. Factors associated with Liver decompensation in patients with chronic hepatitis B. Abstract. J Hepatol 2005 ; 42(suppl 2) : Marcellin P, Boyer N, Colin JF, Martinot-Peignoux M, Lefort V, Matheron S, et al. Recombinant alpha interferon for chronic hepatitis B in anti-hiv positive patients receiving zidovudine. Gut 1993 ; 34 : S MacDonald JA, Caruso L, Karayannis P, Scully J, Harris JRW, Forster GE, et al. Diminished responsiveness of male homosexual chronic hepatitis B virus carriers with HTLV III antibodies to recombinant alpha interferon. Hepatology 1987; 7: Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC. Which patients with chronic hepatitis B virus infection will respond to alpha-interferon therapy? A statistical analysis of predictive factors. Hepatology 1989 ; 10 : Zylberberg H, Jiang J, Pialoux G, Driss F, Carnot F, Dubois F, et al. Alpha-interferon for chronic active hepatitis B in human immunodeficiency virus-infected patients. Gastroenterol Clin Biol 1996 ; 20 : Wong DK, Yim C, Naylor CD, Chen E, Sherman M, Vas S, et al. Interferon alfa treatment of chronic hepatitis B : Randomized trial in a predominantly homosexual male population. Gastroenterology 1995 ; 108 : Benhamou Y, Katlama C, Lunel F, Coutellier A, Dohin E, Hamm N, et al. The effects of lamivudine on replication of hepatitis B virus in HIV-infected men. Ann Intern Med 1996 ; 125 : Dore J, Cooper D, Barret C, Goh LE, Thakrar B, Atkins M, et al. Dual efficacy of lamivudine treatment of human immunodeficiency virus hepatitis B co-infected persons in a randomized, controlled study (CAE- SAR). J Infect Dis 1999 ; 180 : Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, Di Martino V, Caunes E, Bricaire F, et al. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in HIV-infected patients. Hepatology 1999 ; 30 : Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, Calvez V, Fievet MH, Vig P, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and lamivudine-resistant hepatitis B virus : an open-label pilot study. Lancet 2001 ; 358 : Benhamou Y, Thibault V, Vig P, Calvez V, Marcelin AG, Fievet MH, et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients infected with amivudine-resistant hepatitis B and HIV-1. J. Hepatol. (in press). 17. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, DeJesus E, Suleiman JM, Miller MD, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs. stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patents : A randomized trial. JAMA 2004 ; 292 : Dore G, Cooper D, Pozniak AL, Barrett C, Goh LE, Atkins M, et al. Anti-hepatitis B virus activity in HBV/HIV coinfected patients treated with tenofovir DF and lamivudine versus lamivudine alone ; 144 week followup. Abstracts of the XV International AIDS Conference Bangkok, Thailand 2004 Abstract Cooper D, Cheng A, Coakley D, Sayre J, Zhong L, Chen S, et al. Anti-HBV activity of tenofovir disoproxil fumarate in HIV/HBV Co-infected Patients. 9 th Conference on Retorviruses and Opportunistic Infections, Seattle, Washington : 124 (abstract). 20. Benhamou Y, Tubiana R, Thibault V. Tenofovir disoproxil fumarate suppresses lamivudine resistant HBV replication in patients co-infected with HIV and HBV. N Engl J Med 2003 ; 348 : Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P, Pellegrin I, Urbinelli R, Katlama C, et al. Anti-hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients. Hepatology 2006 ; 43 : Pessoa W, Gazzard B, Huang A, Brandao-Mello C, Cassetti L, Correa M, et al. Entecavir in HIV/HBV-co-infected patients : Safety and Efficacy in a Phase II Study (ETV-038). CROI, Benhamou Y, Pol S, Ledesma E, Wilber R. Entécavir chez les patients co-infectés VIH-VHB : efficacité et tolérance dans une étude de phase II (AI ). AFEF, McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP, Shen L, Zhou Y, Wind- Rotolo M, et al. The HBV drug entecavir - effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med 2007 ; 356 : Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Reiss P, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005 ; 42 :