Unité d'enseignement de biostatistiques

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1 Unité d'enseignement de biostatistiques Examen du 5 janvier 01 Les questions sont indépendantes et peuvent être traitées dans le désordre. L'hypothyroïdie est un dysfonctionnement de la glande thyroïde qui survient le plus souvent à l'âge adulte et touche plus fréquemment les femmes. Elle peut aussi survenir à la naissance, on parle alors d'hypothyroïdie congénitale (notée HC dans le reste du texte); non traitée, elle est à l'origine de retard de développement sur le plan physique et mental. En France, le dépistage à la naissance est systématique depuis 1975, et les enfants diagnostiqués reçoivent un traitement approprié. Un enquête a été réalisée dans un grand nombre de maternités françaises sur les 106 enfants diagnostiqués avec une HC entre 1975 et 1985, dont les caractéristiques à la naissance ont été relevées. Parmi les dosages sanguins pratiqués, on s'intéressera ici à la thyroxine libre (FT4) mesurée en ng/l et la thyréostimuline (TSH) mesurée en mu/l (milli unité internationale par litre). Une partie des résultats de cette enquête figure dans les tableaux 1 à 4 à la fin de l'énoncé. 1. a. Parmi les enfants ayant une HC, quel est le pourcentage de garçons et son intervalle de confiance? b. Le sexe ratio 1 des HC est-il différent du sexe ratio de la population générale (105 garçons pour 100 filles)?. L'étiologie de l'hc a été classée en trois catégories : athyréose (absence de la glande thyroïde), ectopie (localisation du tissu thyroïdien en dehors de la loge thyroïdienne), et "autres" (troubles de la production de la glande thyroïde sans les anomalies précédentes). a. La répartition selon la catégorie étiologique est-elle la même chez les garçons et chez les filles? b. Y a-t-il un lien entre l'étiologie de l'hc et le dosage de FT4 au diagnostic? 3. Quelle est, sur l'ensemble de l'échantillon, la valeur moyenne du dosage de FT4 et son intervalle de confiance? 4. La qualité de la prise en charge immédiate de l'hc a été évaluée par l'âge du nouveau-né au début du traitement (plus ou moins de 5 jours). On s'est particulièrement intéressé à sa relation avec la corpulence de l'enfant mesurée par le BMI et au rôle que pouvait avoir le niveau de diplôme des parents (supérieur ou inférieur au baccalauréat). 1 Le sexe ratio est le rapport du nombre de garçons sur le nombre de filles. Body Mass Index égal au rapport du poids sur la taille au carré. Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01

2 a. Le BMI moyen au moment de la prise en charge est-il le même selon la rapidité de la prise en charge? b. Peut-on dire que le retard de prise en charge est cause d'une augmentation du BMI? c. Le BMI de l'enfant au moment de la prise en charge est-il lié au niveau de diplôme des parents? d. On sait que, lorsque le diplôme des parents est supérieur au bac, 60,3% des enfants sont pris en charge avant 5 jours et que, lorsque le diplôme des parents est inférieur au bac, 69,4% des enfants sont pris en charge avant 5 jours. Cela peut-il expliquer le résultat de la question 4.a? 5. Dans un petit nombre de maternités, les enfants ont été suivis pendant les premières semaines du traitement pour connaître l'évolution des dosages de FT4 et de TSH. Ce suivi a concerné 17 enfants, et les résultats figurent dans le tableau 4. a. Après 15 jours de traitement, y a-t-il un lien entre les dosages de FT4 et de TSH? b. Après 15 jours de traitement, quelle est la proportion de la variance du dosage de FT4 expliquée par la valeur de TSH? Quelles sont les conditions de validité de ce résultat? Sont-elles satisfaites? c. Quelle sont les variations moyennes (et leur intervalle de confiance) du dosage de FT4 entre le diagnostic et 15 jours de traitement séparément chez les garçons et chez les filles? d. Ces variations moyennes sont-elles différentes? 6. On souhaite suivre les enfants jusqu'à l'âge adulte pour savoir si la prise en charge "tardive" (après 5 jours) est liée au développement psychomoteur. On utilisera pour cela un score de développement dont la moyenne et la variance en population générale sont 15,6 et 5,8. On voudrait pouvoir mettre en évidence une différence pour ce score de 1,5 avec une puissance de 90%. Combien faut-il suivre d'enfants? Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01

3 Tableau 1 : Caractéristiques des enfants avec HC selon le sexe Garçons Filles n FT4 au diagnostic m4,60 ; s 3,70 m4,68 ; s 4,19 Etiologie athyréose ectopie autre Tableau : Caractéristiques des enfants selon l'étiologie de l'hc athyréose ectopie autre Effectif Garçons 4,% 3,1% 45,7% FT4 au diagnostic m1,9 ; s 18, m6,3 ; s 1,37 m4,8 ; s 1,5 Diplôme des parents supérieur au baccalauréat 43,% 5,6% 44,3% Tableau 3 : BMI au moment de la prise en charge selon le délai pour le début du traitement et le diplôme des parents Début du traitement BMI avant 5 jours n667 ; m3,04 ; s 19,35 après 5 jours n359 ; m3,99 ; s 18,67 Diplôme des parents inférieur au baccalauréat n57 ; m3,76 ; s,50 supérieur au baccalauréat n499 ; m,97 ; s 15,63 Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01

4 Tableau 4 : Dosages de FT4 et de TSH pour les 17 enfants suivis après le début du traitement Garçons Filles Total n FT4 (en ng/l) au diagnostic : X après 15 jours de traitement : Y variation entre le diagnostic et 15 jours de traitement : TSH (en mu/l) après 15 jours de traitement : Z m4,8 s 17,14 m33,1 s 40,75 m8,31 s 80,85 m51,69 s 700,8 m4,58 s 4,4 m33,99 s 55,56 m9,4 s 494,64 m63,8 s 477,0 m4,6 s,93 m33,85 s 476,9 m9,3 s 456,95 m61,8 s 4388,4 xy 310, ,33 504,8 xz 517, ,46 653,90 yz 4960,4 1684, ,9 Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01

5 Unité d'enseignement de biostatistiques Examen du 5 janvier 01 - Corrigé 1. a. Le pourcentage de garçons parmi les enfants ayant une HC est p ,65. L'intervalle de confiance est obtenu par la formule ce qui donne : 0,65 ± 1,96 0,65 0, ,38 ; 0,9. Les conditions d application (np i, np s, nq i, nq s 5) sont satisfaites. En effet, la plus petite de ces 4 valeurs est np i 106 0,38 44,. b. Le sexe ratio des HC est ,36, celui de la population générale est 1,05. Le sexe ratio n'est pas un pourcentage (on voit d'ailleurs que celui de la population générale est supérieur à 1, ce qui n'est pas possible pour un pourcentage). On ne peut donc pas comparer le sexe ratio observé à la valeur théorique 1,05 directement avec les méthodes vues dans le cours. Il faut se ramener aux pourcentages de garçons (ou de filles). Les hypothèses testées (comparaison d'un pourcentage à une valeur théorique) s'écrivent : H 0 : P Π et H 1 : P Π où P est le pourcentage vrai de garçons parmi les HC et Π ,51. Le tableau de χ est le suivant : Garçon Fille Observé Calculé 53,3 50,7 106 Les conditions d application du test de χ supérieurs à 5. On obtient : sont satisfaites car les effectifs calculés sont tous χ o (7 53,3) 53,3 + (754 50,7) 50,7 46,3 La valeur de χ o étant supérieure à la valeur seuil de la loi de χ à 1 ddl (3,84), on rejette H 0. On conclut que le sexe ratio des HC est différent de celui de la population générale et on observe qu'il est plus petit. Le degré de signification est p < 1. Remarques : en se reportant à la table de Z et en prenant χ 0 15,7, on peut préciser p < 10-6 Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01 - Corrigé

6 on peut aussi répondre à la question en notant que l'intervalle de confiance de P calculé à la question 1.a ne contient pas la valeur Π 0,51, ce qui équivaut au fait que p 0 est significativement différent de Π. Cette méthode ne permet cependant pas de déterminer le degré de signification. En revanche, il est faux d'utiliser un test de comparaison de deux pourcentages observés, comme si la population générale était un échantillon (on ne sait d'ailleurs pas quel effectif il faudrait attribuer à cet échantillon).. a. Les hypothèses à tester sont : H 0 : P 11 P 1 ; P 1 P ; P 13 P 3 ; et H 1 : il y a au moins une différence où P i1 est le pourcentage vrai de diagnostics de la catégorie i chez les garçons et P i chez les filles. Le tableau de χ correspondant est le suivant : Garçons 75 (8,) Filles 35 (7,8) athyréose ectopie autre 133 (15,7) 443 (43,3) 64 (37,1) 76 (10,9) Les conditions d application du test de χ (entre parenthèses) sont supérieurs à 5. On obtient : (75 χ 8,) (76 10,9) ,8 8, 10,9 La valeur de sont satisfaites puisque tous les effectifs théoriques étant supérieure à la valeur seuil de la loi de χ à ddl (5,99), on rejette H 0. On conclut que la répartition selon la catégorie étiologique n'est pas la même chez les garçons et chez les filles. Le degré de signification est p < 0,001. Remarques : Les hypothèses testées peuvent aussi s'écrire : H 0 : P' 11 P' 1 P' 13, P' 1 P' P' 33 et H 1 : il y a au moins une différence où P 1j est le pourcentage vrai de garçons et P j est le pourcentage vrai de filles dans la catégorie j de diagnostic. En revanche l'hypothèse nulle ne doit pas s'écrire : H 0 : P 11 P 1 P 31, P 1 P P 3 où P i1 est le pourcentage vrai de diagnostics de la catégorie i chez les garçons et P i chez les filles. Cela reviendrait en effet à dire que les pourcentages de chacune des 3 catégories de diagnostics sont égaux dans chacun des deux sexes. b. Les hypothèses testées sont : H 0 : µ 1 µ µ 3 et H 1 : il y a au moins une différence, où les µ i sont les moyennes vraies du dosage de FT4 dans les 3 classes d'étiologie. Il faut recourir à l analyse de la variance dont les conditions d application sont : distributions de FT4 dans les 3 classes d'étiologie normales et de même variance. La normalité ne peut pas être vérifiée avec les données de l'énoncé, mais on peut constater que les variances qui figurent dans le tableau sont homogènes (ce qu'un test non au programme confirmerait). Les éléments de calcul nécessaires pour établir le tableau d analyse de la variance sont les suivants : Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01 - Corrigé

7 n m i m i 310 1, , ,8 4,66 n 106 n j m j 310 1, , ,8 6063,59 (n i 1)s i , , ,5 0871,48 On en déduit le tableau d analyse de la variance : Source de variation Somme des carrés des écarts ddl Variance F Entre catégorie étiologique SCE A 6063, , ,05 Résiduelle SCE R 0871, Totale SCE T SCE A +SCE R 4635, s A 3764,6 188,13 s R 0871, ,40 F 0 188,13 0,40 9,3 F 0 doit être comparé à la valeur seuil lue pour 5% dans la table F 103. Cette valeur seuil est comprise entre celles de F 500 (3,01) et de F (3,00). On rejette donc H 0. On met en évidence une différence des moyennes du dosage de FT4 des 3 classes d'étiologie. Le degré de signification est p < La moyenne de FT4 a été calculée à la question précédente : m 4,66. L'intervalle de confiance est donné par m ± z α / s n, sans conditions d'application particulière car n 30. La variance s est la variance totale de l'analyse de variance de la question précédente, c'est-àdire : s 4635,74 4, On obtient l'intervalle de confiance suivant : m ± z α / s n 4,66 ± 1,96 4, ,36 ; 4,96. Remarques : Il faut bien noter que la variance utilisée est bien la variance totale, et non pas la variance commune que l'on calculerait en faisant une moyenne pondérées de variances. 4. a. Il faut donc comparer les BMI moyens des enfants selon qu'ils ont été pris en charge avant ou après 5 jours. Les hypothèses testées sont : H 0 : µ 1 µ et H 1 : µ 1 µ, où µ 1 et µ sont les moyennes vraies du BMI chez les enfants pris en charge avant et après 5 jours. Les effectifs sont supérieurs à 30 dans chacun des deux groupes comparés, on utilise donc l approximation par la loi normale qui ne nécessite aucune condition d application. Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01 - Corrigé

8 On obtient : z 0 3,04 3,99 19, , ,34. La valeur de z 0 étant supérieure à 1,96, on rejette l hypothèse H 0. On conclut que le BMI moyen est différent selon la rapidité de la prise en charge. Le degré de signification est p < 1 (x ). On observe que la différence est dans le sens d'un BMI moyen plus élevé quand la prise en charge est plus tardive. b. Il s'agit d'une enquête d'observation (en particulier, le délai de prise en charge des enfants n'a pas été tiré au sort). On ne peut donc pas tirer de conclusion causale de la différence mise en évidence à la question précédente. On ne peut pas affirmer que le retard de prise en charge est la cause d'une augmentation de BMI. c. Le principe général est le même qu'à la question 4.a. Les hypothèses testées sont : H 0 : µ 1 µ et H 1 : µ 1 µ, où µ 1 et µ sont les moyennes vraies du BMI chez les enfants dont les parents ont un diplôme inférieur ou supérieur au bac. Les effectifs sont supérieurs à 30 dans chacun des deux groupes comparés, on utilise donc l approximation par la loi normale qui ne nécessite aucune condition d application. 3,76,97 On obtient : z 0, ,63,90. La valeur de z 0 étant supérieure à 1,96, on rejette 499 l hypothèse H 0. On conclut que le BMI moyen est différent selon le niveau de diplôme des parents. Le degré de signification est p < 1%. On observe que la différence est dans le sens d'un BMI moyen plus élevé quand le niveau d'études des parents est plus bas. d. Les enfants sont pris en charge plus tardivement quand les parents ont un niveau d'étude plus bas. Comme dans ce cas (niveau d'étude plus bas), le BMI est plus élevé, cela pourrait en effet induire une relation qui va dans le sens d'un BMI plus élevé quand la prise en charge est plus tardive. L'association trouvée en 4.a pourrait donc (en partie au moins) être due à ce mécanisme. Remarque : si on voulait aller plus loin, il faudrait tester la relation entre la rapidité de la prise en charge et le BMI séparément chez les enfants dont les parents ont un niveau d'études supérieur ou inférieur au bac. Si la relation persiste, c'est que le lien entre délai de prise en charge et BMI ne s'explique pas par le niveau d'études des parents (du moins pas entièrement). 5. a. Pour étudier le lien entre le dosage de FT4 (Y) et de TSH (Z) après 15 jours de traitement, il faut calculer leur coefficient de corrélation et tester s'il est différent de 0. Le coefficient de corrélation est égal à : yz nm r Y m Z 18744, ,85 61,8 0,43 (n 1) s Y s Z ,9 4388,4 Il faut alors tester les hypothèses : H 0 : ρ0 et H 1 : ρ 0 où ρ est le vrai coefficient de corrélation entre Y et Z. Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01 - Corrigé

9 Les conditions d'applications sont : régression linéaire entre Y et Z et distributions de Y à Z fixé (ou de Z à Y fixé) normales de variance constante. Le test consiste à calculer t 0 r n 0, r 1 0,43 5,3. t 0 dépasse la valeur seuil de la loi de Student à 15 degrés de liberté (intermédiaire entre le seuil lu sur la ligne ddl100 et la ligne ddl ). On rejette donc H 0 et on conclut que le coefficient de corrélation est différent de 0; le degré de signification est p < 0,001. Puisque que r est négatif la relation observée est dans le sens : plus le dosage de FT4 est élevé, plus celui de TSH est bas. b. La part de variance du dosage de FT4 expliquée par le dosage de TSH est égale à r 0,185. Ce résultat nécessite que la régression entre FT4 et TSH est linéaire et que la distribution de FT4 à TSH constant est normale et de variance constante. La condition de linéarité en particulier est essentielle à une bonne interprétation de la valeur de r. On ne peut vérifier ici aucune de ces deux conditions avec les données de l'énoncé. c. Le nombre de garçons étant inférieur à 30, l'intervalle de confiance de la moyenne de la variation du dosage de FT4 est donné par : m ± t n 1;α / s n 8,31±,086 80,85 1 0,68 ; 35,93 L'utilisation de cette formule nécessite que la distribution du dosage de FT4 est normale chez les garçons. Puisque la taille de l'échantillon de filles est supérieure à 30, l'intervalle de confiance de la moyenne du dosage de FT4 est donné, sans autre condition d'application, par : m ± z α / s n 9,4 ± 1,96 494, ,19 ; 33,65. d. Les hypothèses testées sont : H 0 : µ 1 µ et H 1 : µ 1 µ, où µ 1 et µ sont les moyennes vraies de la variation du dosage de FT4 chez les garçons et chez les filles. Le nombre de garçons étant inférieur à 30, il faut utiliser le test de Student qui nécessite que les distribution de la variation de FT4 soient normales et de même variances. On peut vérifier l'hypothèse d'égalité des variances en calculant F 0 s s 494,64 1,76 qu'il faut comparer à la 1 80,85 valeur seuil à,5% de F qui est comprise entre,13 et,17. La différence entre les variances est donc non significative. D'un point de vue pratique, on peut admettre que cette condition d'application du test de Student est satisfaite. Le test de Student s'écrit : t 0 m 1 m s ( 1 n n ). Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01 - Corrigé

10 La variance commune est : s (n 1)s + (n 1 1 1)s n 1 + n On obtient donc : t , , ,45 8,31 9,4 0,. La valeur de t 0 étant inférieure à la valeur 460, seuil de la loi de Student à 15 ddl (qui est comprise entre1,960 et 1,984), on ne rejette pas l hypothèse H 0. On ne met pas en évidence de différence entre les variations du dosage de FT4 chez les garçons et chez les filles. 6. Si on suit un même nombre d'enfants dont la prise en charge est tardive et dont la prise en charge est précoce, la formule permettant de calculer le nombre de sujets nécessaire est : n σ Δ (z α / z 1 β ) Ici, on a : 1,5 ; σ 5,8 ; α 5%, d'où z α / 1,96 et 1 β 90%, d'où z 1 β 1,8 On en déduit : n 5,8 ( 1,96 + 1,8 ) 54, 1,5 Il faut donc suivre 110 enfants : 55 dont la prise en charge est tardive et 55 dont la prise en charge est précoce. On peut aussi envisager de déséquilibrer les groupes pour tenir compte du fait qu'environ deux fois plus d'enfants sont suivis précocement (667 versus 359). La formule à utiliser pour le calcul du nombre de sujets nécessaires est alors : n 1 k + 1 σ k Δ (z z α / 1 β ) et n k n 1, avec k et les valeurs que précédemment pour σ, Δ, α et β. On obtient : n 1 3 5,8 ( 1,96 + 1,8 ) 40,6 et n 1,5 81, Il faut donc suivre 1 enfants : 41 dont la prise en charge est tardive et 8 dont la prise en charge est précoce. Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01 - Corrigé

11 Histogramme des notes nombre de copies : 96 moyenne : 10,3 notes supérieures à 10 : 5% Master de Santé Publique Unité d'enseignement de biostatistiques - Examen du 5 janvier 01 - Corrigé